CN113087656B - 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 - Google Patents

一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，涉及晶型药物分子技术领域。该无定型苯磺酸左旋氨氯地平X‑射线粉末衍射图谱没有明显的特征峰，整体呈馒头峰；其DSC扫描显示在108.3～113.1℃有吸热峰，在110.9℃有最大吸热峰。该无定型苯磺酸左旋氨氯地平稳定性好，溶解度较高，易于干燥，利用其制备的剂型可增加长期储存的安全性、生物利用度，提高药效。

Description

一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量567.1，结构如下所示：
苯磺酸左旋氨氯地平为钙内流阻滞剂(亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用，其作用长效，可以真正达到一天服用一次。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平由于疗效高、副作用小，是目前治疗高血压常用药物，广泛地应用于临床。
现有的苯磺酸左旋氨氯地平热稳定性和溶解度均较差，其熔点为67～68℃，在水中的溶解度约为0.053mg/ml。现有制备工艺中，苯磺酸左旋氨氯地平干燥温度需在60℃以下，过高的干燥温度导致其变性，因此苯磺酸左旋氨氯地平中的水分较难去除，为了达到原料药检测标准，需低温长时间干燥。
近些年研究发现，药物晶型不同，其理化性质(密度、硬度、溶解度、稳定性)、溶出速率、生物效应等均能发生变化，因此研究药物晶型在医药学上具有重要实用价值。
在已报到的苯磺酸左旋氨氯地平晶型研究结果中，专利CN105111137A公开了一种含有1.5个结晶水的苯磺酸左旋氨氯地平晶型，该晶型在水中的溶解度大约为0.117mg/ml，较现有技术溶解度稍有提高；专利CN1355162A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平2水合物晶型，该苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶型的溶解度有所提高，但其热稳定性较差，67℃解离；韩国专利KR20120066691A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物晶型，其DSC图谱显示其熔点约在70.1℃，热稳定性较差；专利WO2006043148A1公开的两个苯磺酸左旋氨氯地平分子共用五个结晶水的2.5水合物的晶型化合物，其DSC显示熔点约在71.9℃，热稳定性较差；专利CN102276516A报道了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型。用于药物制剂的苯磺酸左旋氨氯地平须要满足物理和化学标准，高的溶解度满足药物生物利用度要求，高稳定性满足药物配置加工性能和长期储存安全性的要求。
现已报道的苯磺酸左旋氨氯地平晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面不能很好的满足药物制剂要求，因此需要继续研究开发新的在稳定性、溶解度等方面优良的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，应用于工业化生产，提高经济效益。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明的一方面提供了一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平及其制备方法，该无定型苯磺酸左旋氨氯地平具有较高溶解度及良好的稳定性；本发明另一方面提供一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平在制备抗高血压药物中的用途。
本发明具体技术方案如下：
一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图谱如图1所示，没有明显的特征峰，整体呈馒头峰。
一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，其DSC图谱如图2所示，在108.3～113.1℃有吸热峰，在110.9℃有最大吸热峰。
上述无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，包括如下步骤：
将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂A中，加热搅拌溶解，加入干燥剂继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液经后处理析出固体，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
优选地，所述有机溶剂A为酯类溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，特别优选乙酸乙酯。
优选地，所述苯磺酸左旋氨氯地平与有机溶剂A的质量体积比为1:5～10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述加热溶解温度为40～60℃，优选为50℃；所述保温反应温度与加热溶解温度相同。
优选地，所述干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁中的一种或两种；所述苯磺酸左旋氨氯地平与干燥剂的质量比为1:1～2。
优选地，所述保温反应时间为0.5～2小时。
在一优选方案中，所述后处理析出固体的方法为降温析出，具体步骤为：将滤液降温，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
优选地，所述降温温度为0～10℃。
在另一优选方案中，所述后处理析出固体的方法为反溶剂法，具体步骤为：向滤液中滴加有机溶剂B，搅拌，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
优选地，所述有机溶剂B为正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种，优选为石油醚；所述有机溶剂B的量为使得固体析出完全的合适用量。
本发明后处理析出固体的方法，通过降温法或反溶剂法均得到了相同的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，所得的无定型苯磺酸左旋氨氯地平均具有图1所示的X射线粉末衍射图谱，没有明显的特征峰，整体呈馒头峰；其差示扫描量热曲线(DSC)图和热重分析(TGA)图分别如图2、图3所示。
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical E；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
本发明所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平作为活性成分制备抗高血压药物的应用。
一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，并混有其它组分。
优选地，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明的有益效果：
1.本发明的无定型苯磺酸左旋氨氯地平制备方法简单，具有较好的热稳定性，应用于产业化生产，克服了现有技术制备的苯磺酸左旋氨氯地平干燥过程时间过长、容易变性、水分难去除等问题，适于大规模推广应用。
2.本发明的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度较现有技术有较大提高，利用其制备剂型可增加生物利用度，提高药效；由于本发明的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性良好，利用其制备的剂型增大了长期储存的安全性，适于大规模推广应用。
附图说明
图1：无定型苯磺酸左旋氨氯地平X射线粉末衍射图谱。
图2：无定型苯磺酸左旋氨氯地平差示扫描量热曲线(DSC)图。
图3：无定型苯磺酸左旋氨氯地平热重分析(TGA)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料：苯磺酸左旋氨氯地平可购买，也可参照现有技术制备；其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。所使用熔点仪为WRS-2A型数字熔点仪。
苯磺酸左旋氨氯地平晶型光学纯度及纯度检测，均参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)方法检测。
实施例1
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.02g)加入乙酸乙酯(70ml)中，50℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(15.13g)，继续50℃保温搅拌反应1小时，反应结束，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率98.4％，纯度99.90％，光学纯度99.88％。
实施例2
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.05g)加入乙酸丁酯(50ml)中，40℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸镁(10.08g)，继续40℃保温搅拌反应0.5小时，反应结束，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率97.5％，纯度99.87％，光学纯度99.82％。
实施例3
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.07g)加入乙酸异丙酯(100ml)中，60℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(20.04g)，继续60℃保温搅拌反应2小时，反应结束，过滤，滤液降温至0～10℃搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率97.6％，纯度99.86％，光学纯度99.85％。
实施例4
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.04g)加入乙酸乙酯(70ml)中，50℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(15.13g)，继续50℃保温搅拌反应1小时，反应结束，过滤，向滤液滴加正己烷(60ml)，搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率98.2％，纯度99.88％，光学纯度99.83％。
实施例5
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.03g)加入乙酸异丙酯(60ml)中，50℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(10.25g)，继续50℃保温搅拌反应1小时，反应结束，过滤，向滤液滴加正戊烷(50ml)，搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率97.5％，纯度99.85％，光学纯度99.78％。
实施例6
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.02g)加入乙酸丁酯(80ml)中，50℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(10.23g)，继续50℃保温搅拌反应1.5小时，反应结束，过滤，向滤液滴加石油醚(60ml)，搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率98.1％，纯度99.87％，光学纯度99.84％。
实施例7
将苯磺酸左旋氨氯地平(10.06g)加入乙酸乙酯(70ml)中，50℃加热搅拌至溶清后，加入无水硫酸钠(15.05g)，继续50℃保温搅拌反应1小时，反应结束，过滤，向滤液滴加正庚烷(55ml)，搅拌，待固体析出完全，过滤，干燥，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平，收率97.2％，纯度99.84％，光学纯度99.82％。
本发明实施例1～7的样品都具有相同的X-射线粉末衍射图谱及差示扫描量热曲线(DSC)图和热重分析(TGA)图。
参照现有报道的苯磺酸左旋氨氯地平晶型的制备方法，制备对比实施例1～5苯磺酸左旋氨氯地平晶型。
对比实施例1
将苯磺酸左旋氨氯地平(5g)加入丙酮/纯化水(V丙酮:V水＝1:1，2.5ml)混合溶液中，搅拌溶解，得反应液；反应液升温至30℃，搅拌反应10min，冷却至室温，加入纯化水(10ml)，降温至5℃，析晶24小时后，减压过滤，经滤液洗涤，冷水洗涤，室温干燥至恒重，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平1.5水合物结晶，纯度99.78％，光学纯度97.66％；熔点67.5～68.2℃。
对比实施例2
将左旋氨氯地平(5g)加入纯化水(120ml)中，取苯磺酸(1.4g)加入左旋氨氯地平水溶液，搅拌混匀；在氮气保护下混合溶液加热至60℃。待溶解后停止搅拌并冷却至室温，结晶过夜；过滤后，用纯化水(20ml)洗涤，室温干燥至恒重，得苯磺酸左旋氨氯地平2水合物结晶，纯度99.52％，光学纯度99.57％；熔点67.8～68.9℃。
对比实施例3
将(s)-氨氯地平-半-L-酒石酸-DMF溶剂化物(100g)加入纯化水(550ml)中，加入异丙醇(100ml)，搅拌10min，得混合溶液；将苯磺酸(32.7g)加入纯化水(100ml)中，得苯磺酸溶液；室温下，苯磺酸溶液加入混合溶液中，搅拌反应10～15min，得苯磺酸盐化合物；向反应液加入纯化水(500ml)，搅拌析晶，过滤，滤饼经纯化水洗涤，环己烷(100ml)洗涤后，35～40℃干燥，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶，纯度99.49％，光学纯度99.28％；熔点70.3～71.5℃。
对比实施例4
将左旋氨氯地平(12.11g)加入94％的乙醇(28ml)溶液中，搅拌混匀，得左旋氨氯地平溶液；将苯磺酸(5.15g)加入94％的乙醇(35ml)溶液中，搅拌溶解，得苯磺酸溶液；左旋氨氯地平溶液加入到苯磺酸溶液中，25℃条件下搅拌反应2小时；反应结束，控温20℃，向反应液加入纯化水(370ml)，搅拌析晶4小时；过滤，滤饼纯化水洗涤，滤饼55℃真空干燥24小时，所得干燥固体在温度25±2℃，湿度60±5％条件下放置24小时，得类白色苯磺酸左旋氨氯地平2.5水合物结晶，纯度99.62％，光学纯度99.86％；熔点71.6～72.8℃。
对比实施例5
将苯磺酸左旋氨氯地平(5g)加入二氯甲烷/乙醇(V二氯甲烷:V乙醇＝5:1，50ml)混合溶剂中，得到反应液；在超声场(0.4KW)下，向反应液滴加正庚烷至结晶析出；关闭超声场，在20℃温度下，静置4小时，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得苯磺酸左旋氨氯地平无水结晶，光学纯度99.72％，纯度99.70％；熔点66.4～67.6℃。
热稳定性试验
1.固体状态稳定性
分别取实施例1和对比实施例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平，在60℃(RH45％)于黑暗中加速测试6个月，分别于1个月、3个月、6个月取样，检测杂质含量，参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)有关物质测定法检测。结果见表1。
表1苯磺酸左旋氨氯地平固体状态下稳定性实验结果
固体稳定性试验结果表明，60℃加速测试6个月后，对比实施例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平杂质含量明显增加，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平稳定性较好。考察发现实施例1～7具有类似的稳定性试验结果。
2.液体状态稳定性测试
分别取实施例1和对比例1～5制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平溶解于水中，之后在25℃于黑暗中储藏6个月，分别于1个月、3个月、6个月取样，检测杂质含量，参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)有关物质测定法检测。结果见表2。
表2苯磺酸左旋氨氯地平液体状态下稳定性实验结果
液体稳定性试验表明，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平较对比实施例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平稳定性较好。考察发现实施例1～7具有类似的稳定性试验结果。
光稳定性试验
分别取实施例1和对比例1～5制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平，在25℃暴露于强光照射(4500Lx±500Lx)下储存1个月，检测右旋异构体及其他有关物质的含量，参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)光学纯度及有关物质测定法检测。结果见表3。
表3苯磺酸左旋氨氯地平光稳定性试验结果
光稳定性试验结果表明，在强光照射条件下，对比实施例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平其右旋异构体和有关物质均表现不同程度的增加，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平具有较好的光稳定性。考察发现实施例1～7具有类似的稳定性试验结果。
高温干燥加速试验
分别取实施例1和对比例1～5制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平，分别于70℃、80℃、90℃下干燥24小时后，取样检测杂质含量，参照国家药品标准(WS1-(X-019)-2002Z)有关物质测定法检测。结果见表5。
表5苯磺酸左旋氨氯地平高温干燥测试结果
高温干燥加速试验结果表明，本发明制备的无定型苯磺酸左旋氨氯地平相较于对比例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平，其高温干燥条件下性质稳定，不易变性。对比例1～5制备的苯磺酸左旋氨氯地平经高温干燥加速测试，其外观由类白色变为深黄色，出现融化现象，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平外观无变化。考察发现实施例1～7具有类似的高温干燥加速试验结果。
本发明的无定型苯磺酸左旋氨氯地平溶解度较好，利用其制备剂型可增加生物利用度，提高药效；其良好的热稳定性和光稳定性增加了长期储存的安全性。现已报道的苯磺酸左旋氨氯地的熔点在70℃左右，该无定型苯磺酸左旋氨氯地平熔点达到110℃左右，克服了现有技术干燥过程水分难除且容易变性的问题，其热稳定性试验结果趋势与其高熔点性质相一致。
此外，本发明制备的无定型苯磺酸左旋氨氯地平水中溶解度约为4.74±0.03mg/ml，相较于文献报道的苯磺酸左旋氨氯地平水中的溶解度0.053mg/ml，具有显著提高。

Claims (10)

1.一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平，使用Cu-Kα辐射，其X-射线衍射图如图1所示，其DSC扫描在108.3~113.1℃有吸热峰。
2.如权利要求1所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平，其DSC扫描在110.9℃有最大吸热峰。
3.一种权利要求1-2任一项所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯磺酸左旋氨氯地平加入有机溶剂A中，加热搅拌溶解，加入干燥剂继续保温搅拌反应，反应结束，过滤，滤液经后处理析出固体，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平。
4.根据权利要求3所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为酯类溶剂。
5.根据权利要求4所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或两种。
6.根据权利要求3所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸左旋氨氯地平与有机溶剂A的质量体积比为1:5~10，其中质量以g计，体积以ml计。
7.根据权利要求3所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述加热溶解温度为40~60℃。
8.根据权利要求3所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述后处理析出固体的方法为降温析出，具体步骤为：将滤液降温，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平；所述降温温度为0~10℃。
9.根据权利要求3所述的无定型苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，所述后处理析出固体的方法为反溶剂法，具体步骤为：向滤液中滴加有机溶剂B，搅拌，待固体析出完全，过滤，得无定型苯磺酸左旋氨氯地平；所述有机溶剂B为正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或两种。
10.权利要求1-2任一项所述无定型苯磺酸左旋氨氯地平作为活性成分制备抗高血压药物的应用。
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