CN102516159A - 一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤：1）以结构式如式Ⅰ所示的R,S-氨氯地平与拆分剂为原料，在水和有机溶剂的混合溶液中进行反应，得到中间体1；2）在水和有机溶剂的混合溶液中，中间体1与苯磺酸直接反应得到苯磺酸左旋氨氯地平，其中，所说的步骤1）中的拆分剂选自L-酒石酸或D-酒石酸。本发明的方法采用更便宜的酒石酸作拆分剂，一定比例的水和有机溶剂作为手性助剂，得到的左旋氨氯地平酒石酸盐的光学纯度可以达到99.9%，不需要水解，直接和苯磺酸反应即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，并且收率和晶体形式非常好。因此具有更好的工业应用前景。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法

技术领域

本发明涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

本发明提供拆分消旋氨氯地平得到S-(-)-amlodipine及苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法。

左旋氨氯地平（S-(-)-amlodipine）是Pfizer公司研制的第三代二氢吡啶类钙拮抗制剂，于1990年首先在英国上市，尔后相继在欧、美、日上市，我国已批准进口。其抗高血压效果甚佳，对心绞痛以及心衰等疾病也有很好的疗效。与通常的钙拮抗剂比较，具有不影响心肌收缩率，长效、副作用发生率低，不引起反射性心动过速等优点。与左旋氨氯地平相比，其右旋异构体（R-(+)-amlodipine）虽然缺乏钙通道阻断活性，但它是有效的平滑肌细胞移动抑制剂。他可用于治疗动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄和子宫内膜异位。

虽然氨氯地平两个异构体均具有良好的药理活性，但现在的化学合成法仅能够得到消旋的氨氯地平，因此对于得到的消旋氨氯地平进行拆分分别得到两个异构体 左旋氨氯地平和右旋异构体成为一个亟待解决的问题。

1984年已有文献报道其拆分方法，1994年，辉瑞研究发展公司发明了用酒石酸盐分离方式，进行拆分左旋氨氯地平（WO95/25722），产品的其光学纯度（>99%）和收率都很高。该方法局限于的关键是利用酒石酸作为手性拆分试剂，利用二甲亚砜（DMSO）作为手性助剂。2003年，张喜田发明了利用酒石酸作为拆分剂，氘代二甲亚砜（DMSO-d₆）作为手性助剂的拆分方法（CN 1100038C），可以同时得到氨氯地平的两个异构体。但该方法中氘代二甲亚砜（DMSO-d₆）价格非常高昂，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有任何的工业应用前景。

2005年，由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司王涛等人发明的专利（CN 100532358C）指出利用D-酒石酸作为拆分剂，N-甲基吡咯烷酮作为手性助剂，可以同时得到氨氯地平的两个异构体。但是这两个原料价格较贵，生产成本高昂。

2009年，由南昌弘益科技有限公司的穆正义等人发明的专利苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法（CN 100591670C）中提到了用N，N-二甲基甲酰胺（DMF）做手性助剂，L-酒石酸做拆分剂进行拆分，根据本人进行试验证明，得到的苯磺酸左旋氨氯地平光学纯度只能达到达到85%，效果很差，而且步数繁长，生产成本高。

发明内容

本发明的发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法。 

本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤： 

1）以结构式如式Ⅰ所示的R,S-氨氯地平与拆分剂为原料，在水和有机溶剂的混合溶液中进行反应，得到中间体1；

式Ⅰ

2）在水和有机溶剂的混合溶液中，中间体1与苯磺酸直接反应，得到苯磺酸左旋氨氯地平，

其中，所说的步骤1）中的拆分剂选自L-酒石酸或D-酒石酸，有机溶剂选自酰胺；所述的R,S-氨氯地平与拆分剂的摩尔比是（1-5）:1，所述的有机溶剂与水的体积比是（1-10）:1，所说的步骤2）中的有机溶剂为异丙醇。

    优选地，

所说的步骤1）中的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。所说的步骤1）中的中间体1为S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐。

    所述的步骤2）中水和异丙醇的体积比为（1-10）：1。

本发明的苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤：

1）R,S-氨氯地平与L-酒石酸分别溶解于N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液中，将L-酒石酸的混合溶液滴加入R,S-氨氯地平的混合溶液中,室温搅拌50分钟，加入晶种，继续搅拌4小时，减压过滤，得到白色固体用冷丙酮洗涤，真空干燥10小时得S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐；

2）干燥后得到的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐直接溶解于水和异丙醇混合溶液中，加入苯磺酸水溶液，搅拌析晶，减压过滤，用水洗涤后干燥，即得苯磺酸左旋氨氯地平固体。

本发明的方法采用更便宜的酒石酸作拆分剂，一定比例的水和有机溶剂作为手性助剂，得到的左旋氨氯地平酒石酸盐的光学纯度可以达到99.9%，不需要水解，直接和苯磺酸反应即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，并且收率和晶体形式非常好。因此具有更好的工业应用前景。

具体实施方式

对照例 1  由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐

称取100g外消旋氨氯地平和8.4gL-酒石酸溶解于800ml的N，N-二甲基甲酰胺中，过滤除去不溶物杂质，滤液加入到干净的2L的三口瓶中室温下搅拌30分钟。加入微量的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐晶种，继续搅拌24小时析晶。减压过滤，得到白色固体用150ml N，N-二甲基甲酰胺洗涤，加压真空干燥得55.5g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐，光学纯度82.3%。

本实例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80)。

本实例可以看出用纯的N，N-二甲基甲酰胺做手性助剂得不到理想的产品。

实施例 1   苯磺酸左旋氨氯地平的制备

步骤1）  由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐

1050ml的N，N-二甲基甲酰胺和150ml的水，混合均匀，过滤后备用，得到1L的拆分助剂溶液 。称取100g外消旋氨氯地平溶解于900ml的上述混合溶液中，过滤除去不溶物杂质，滤液加入到干净的2L的三口瓶中室温下搅拌30分钟。称取18.4g L-酒石酸溶解于300ml 拆分溶液中，过滤后滴加到反应液中，室温下搅拌50分钟。加入微量的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐晶种，继续搅拌4小时析晶。减压过滤，得到白色固体用150ml冷丙酮洗涤，加压真空干燥10小时得50.4 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐。

Mp：135-138 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.72 (qq, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.04-7.41 (m, 4H), 8.01 (s, 1H)；本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.5%。

步骤2）苯磺酸-S-(-)-氨氯地平的制备

将50 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐直接溶解于300 ml的水和异丙醇混合溶液（水:异丙醇体积比为4:1）中，加入苯磺酸水溶液(16.5g溶于45ml纯化水)，搅拌析晶，过滤，滤饼用200ml水搅洗两次后，40℃下鼓风烘干，即得45.3 g白色或类白色的苯磺酸左旋氨氯地平固体。

Mp：60-63 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.9-8.0 (m, 9H)；¹³CNMR (100MHz): 12, 20, 36, 40, 51, 60, 67, 68, 102, 103, 124-132, 143, 145.2, 145.4, 146, 167, 168; 本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.95%。

实施例 2   苯磺酸左旋氨氯地平的制备

步骤1）  由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐

600ml的N，N-二甲基甲酰胺和600ml的水，混合均匀，过滤后备用，得到1L的拆分助剂溶液 。称取100g外消旋氨氯地平溶解于900ml的上述混合溶液中，过滤除去不溶物杂质，滤液加入到干净的2L的三口瓶中室温下搅拌30分钟。称取36.65g L-酒石酸溶解于300ml 拆分溶液中，过滤后滴加到反应液中，室温下搅拌50分钟。加入微量的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐晶种，继续搅拌4小时析晶。减压过滤，得到白色固体用150ml冷丙酮洗涤，加压真空干燥10小时得40.8 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐。

Mp：135-138 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.72 (qq, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.04-7.41 (m, 4H), 8.01 (s, 1H)；本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.3%。

步骤2）苯磺酸-S-(-)-氨氯地平的制备

将40 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐直接溶解于300 ml的水和异丙醇混合溶液（水:异丙醇体积比为1:1）中，加入苯磺酸水溶液(13.2g溶于36ml纯化水)，搅拌析晶，过滤，滤饼用200ml水搅洗两次后，40℃下鼓风烘干，即得34.6g白色或类白色的苯磺酸左旋氨氯地平固体。

Mp：60-63 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.9-8.0 (m, 9H)；¹³CNMR (100MHz): 12, 20, 36, 40, 51, 60, 67, 68, 102, 103, 124-132, 143, 145.2, 145.4, 146, 167, 168; 本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.93%。

实施例 3   苯磺酸左旋氨氯地平的制备

步骤1）  由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐

1090ml的N，N-二甲基甲酰胺和109ml的水，混合均匀，过滤后备用，得到1L的拆分助剂溶液 。称取100g外消旋氨氯地平溶解于900ml的上述混合溶液中，过滤除去不溶物杂质，滤液加入到干净的2L的三口瓶中室温下搅拌30分钟。称取7.33g L-酒石酸溶解于300ml 拆分溶液中，过滤后滴加到反应液中，室温下搅拌50分钟。加入微量的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐晶种，继续搅拌4小时析晶。减压过滤，得到白色固体用150ml冷丙酮洗涤，加压真空干燥10小时得53.6 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐。

Mp：135-138 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.15 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.72 (qq, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.04-7.41 (m, 4H), 8.01 (s, 1H)；本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.1%。

步骤2）苯磺酸-S-(-)-氨氯地平的制备

将53 g S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐直接溶解于300 ml的水和异丙醇混合溶液（水:异丙醇体积比为10:1）中，加入苯磺酸水溶液(17.5g溶于48ml纯化水)，搅拌析晶，过滤，滤饼用200ml水搅洗两次后，40℃下鼓风烘干，即得47.3 g白色或类白色的苯磺酸左旋氨氯地平固体。

Mp：60-63 ℃, MS (Cl): (M+H)/z: 409.9, ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): 1.2 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (s, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.6 (q, 2H), 5.3 (s, 1H), 6.9-8.0 (m, 9H)；¹³CNMR (100MHz): 12, 20, 36, 40, 51, 60, 67, 68, 102, 103, 124-132, 143, 145.2, 145.4, 146, 167, 168; 本实施例中，产品的光学纯度由手性HPLC测定，用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM （4.6 mm×250 mm） 5 μ，流速1.0 ml/min，检测波长360nm，流动相乙腈-0.02 mol/L磷酸氢二钾（pH=7）水溶液(20:80): 99.90%。

Claims (5)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，其特征在于，包括如下步骤： 

1）以结构式如式Ⅰ所示的R,S-氨氯地平与拆分剂为原料，在水和有机溶剂的混合溶液中进行反应，得到中间体1；

式Ⅰ

2）在水和有机溶剂的混合溶液中，中间体1与苯磺酸直接反应得到苯磺酸左旋氨氯地平，

其中，所说的步骤1）中的拆分剂选自L-酒石酸或D-酒石酸，有机溶剂选自酰胺；所述的R,S-氨氯地平与拆分剂的摩尔比是（1-5）:1，所述的有机溶剂与水的体积比是（1-10）:1；所说的步骤2）中的有机溶剂为异丙醇。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，其特征在于，所说的步骤1）中的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

3.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，其特征在于，

所说的步骤1）中的中间体1为S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐。

4.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，其特征在于，

所述的步骤2）中水和异丙醇的体积比为（1-10）：1。

5.根据权利要求1-4中任意一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）R,S-氨氯地平与L-酒石酸分别溶解于N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液中，将L-酒石酸的混合溶液滴加入R,S-氨氯地平的混合溶液中,室温搅拌50分钟，加入晶种，继续搅拌4小时，减压过滤，得到白色固体用冷丙酮洗涤，真空干燥10小时得S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐；

2）干燥后得到的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸盐直接溶解于水和异丙醇混合溶液中，加入苯磺酸水溶液，搅拌析晶，减压过滤，用水洗涤后干燥，即得苯磺酸左旋氨氯地平固体。