CN103524447B - 一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法。该合成方法为：对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与溴乙酰溴进行环合反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ加入铁粉还原得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。本方法采用原料廉价易得，成本低，合成操作简单，并避开工业硝化，大大减小环境污染，适于工业化生产。

Description

一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
利伐沙班是一种效果良好的抗凝药，主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT) 和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。
4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮是合成利伐沙班最主要的中间体，其合成的工艺精确性将直接影响到利伐沙班纯度的高低，并对利伐沙班原料成本的高低有着直接的影响。
目前，文献报道的4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法主要是由3-吗啉酮与对溴硝基苯（或者对氟硝基苯）为原料合成4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，然后通过Pd/C还原制得4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。如专利WO0147919公开了一种以吗啉-3-酮为起始原料，以钠氢为去质子强碱，与对氟硝基苯发生苯环亲和取代反应制备4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，然后在四氢呋喃的体系下，Pd/C还原制备得到4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，如下述合成路线1所示。
专利WO20066063113公开了另一种合成方法，它采用吗啉-3-酮与4-碘代苯胺为原料，在碘化铜和碳酸钾条件下偶联制得4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，如下述合成路线2所示。
上述合成方法存在产物收率较低，原料昂贵且不易购买，某些反应条件较为苛刻，对反应设备的要求很高，并且环境污染较为严重等问题，因此工业化生产难度极大。
发明内容
    本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的新合成方法。该方法是以对硝基苯胺为起始原料，通过开环后环合、还原制得4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮。本方法采用原料廉价易得，成本低，合成操作简单，并避开工业硝化，大大减小环境污染，适于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到对硝基-N-羟乙基苯胺（化合物Ⅱ），化合物Ⅱ与溴乙酰溴进行环合反应得到4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮（化合物Ⅲ），化合物Ⅲ加入铁粉还原得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（化合物Ⅳ）。具体如路线3所示。
（1）将对硝基苯胺投入乙醇/水的混合体系中，升温至30-60℃，缓慢滴加环氧乙烷的乙醇溶液，滴加结束后保温反应15-20小时，然后降温至20℃以下，加入水搅拌析晶，过滤，并用乙醇/石油醚（或正己烷）的混合体系重结晶，得到化合物Ⅱ；
（2）将化合物Ⅱ加入到异丙醇/水的混合体系中，升温至50-60℃，并缓慢同时滴加溴乙酰溴和无机碱溶液，滴加过程中维持pH值11-13，温度为55-60℃，滴加结束后保温反应1-3小时，然后经降温过滤、清洗和烘干后得到化合物Ⅲ；
（3）以水为溶剂，加入铁粉和氯化铵，升温至70-80℃，缓慢加入化合物Ⅲ，加完后保温反应3-5小时；反应结束后趁热过滤，滤液中加入工业盐硫酸铵，经氯仿萃取、干燥后减压浓缩至固体，加入异丙醇/水的混合体系结晶，得到类白色化合物Ⅳ。
所述步骤（1）中，对硝基苯胺与环氧乙烷的摩尔比为1：1.2-2；所述反应溶剂为乙醇/水的混合体系，所述乙醇与水的体积比为2：1.6-1.9；所述重结晶使用乙醇/石油醚（或者正己烷）的混合体系，所述乙醇与石油醚（或者正己烷）的体积比为2：1- 1.5。
所述步骤（2）中，反应溶剂为异丙醇/水的混合体系，异丙醇与水的体积比为1：2-3；所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙，优选为45%的氢氧化钠溶液；所述化合物Ⅱ与溴乙酰溴的摩尔比为1：2-4。
所述步骤（3）中，重结晶用溶剂为异丙醇与水的混合体系，二者的体积比为1：2-3。所述铁粉与化合物Ⅲ的摩尔比为2.5-3.5：1，氯化铵与化合物Ⅲ的质量比为0.25-0.5：1，工业硫酸铵与化合物Ⅲ的质量比为3-5：1。
本发明的有益效果是：本方法采用原料廉价易得，成本低，合成操作简单，并避开工业硝化，大大减小环境污染，总收率高（≥55%），适于工业化生产。
具体实施方式
实例1：对硝基-N-羟乙基苯胺（Ⅱ）的制备
10L反应瓶中投入乙醇3L，纯化水2.4L，对硝基苯胺1kg，升温至45-50℃，缓慢滴加70%的环氧乙烷的乙醇溶液690g，2-3小时滴加结束，滴加完毕后45-50℃保温反应15小时，降温至20℃以下，加入水1.5L，搅拌析晶过滤，所得产品加入乙醇2L，石油醚1.5L，升温回流溶解，缓慢降温析晶过滤，得到化合物（Ⅱ）1.055kg，收率81%。
实例2：4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮（Ⅲ）的制备
1000ml反应瓶中投入异丙醇100ml，纯化水200ml，加入对硝基-N-羟乙基苯胺（Ⅱ）100g，升温至50-55℃，同时缓慢滴加溴乙酰溴277g和45%的氢氧化钠溶液250g，1-1.5小时滴加结束，维持滴加过程中pH值在11-13范围内，滴加结束后50-55℃保温反应1.5小时，降温至20℃以下，过滤，滤饼用异丙醇和水分别洗一次，烘干得到化合物Ⅲ 109g，收率89.3%。
实例3：4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（化合物Ⅳ）的制备
1000ml反应瓶中投入水600ml，还原铁粉38.5g，氯化铵15.6g，升温至70-75℃，缓慢分批投入化合物Ⅲ 60g，保持体系温度不高于80℃，2-3小时投完，投完后75-80℃保温反应3小时，趁热过滤，滤饼用足量热水洗，滤液降温，加入硫酸铵180g，用氯仿600g分三次萃取，合并氯仿层，加入无水硫酸镁5g干燥，过滤，滤液减压浓缩得固体，加入200ml异丙醇和400ml水重结晶，得到类白色结晶粉末42.5g，收率81.8%，熔点为171.5-173.2℃，纯度98.8%。
实例4：对硝基-N-羟乙基苯胺（Ⅱ）的制备
    10L反应瓶中投入乙醇3L，纯化水2.7L，对硝基苯胺1kg，升温至35-40℃，缓慢滴加70%的环氧乙烷的乙醇溶液712g，2-3小时滴加结束，滴加完毕后35-40℃保温反应15小时，降温至20℃以下，加入水1.5L，搅拌析晶过滤，所得产品加入乙醇2L，石油醚1.5L，升温回流溶解，缓慢降温析晶过滤，得到化合物（Ⅱ）1.071kg，收率83%。
实例5：4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（化合物Ⅳ）的制备
1000ml反应瓶中投入水600ml，还原铁粉52g，氯化铵17.3g，升温至70-75℃，缓慢分批投入化合物Ⅲ 60g，保持体系温度不高于80℃，2-3小时投完，投完后75-80℃保温反应3小时，趁热过滤，滤饼用足量热水洗，滤液降温，加入硫酸铵200g，用氯仿600g分三次萃取，合并氯仿层，加入无水硫酸镁7g干燥，过滤，滤液减压浓缩得固体，加入200ml异丙醇和400ml水重结晶，得到类白色结晶粉末43.7g，收率84.2%，熔点为172.1-174.2℃，纯度98.6%。

Claims (5)

1.一种利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，对硝基苯胺与环氧乙烷进行反应得到对硝基-N-羟乙基苯胺，对硝基-N-羟乙基苯胺与溴乙酰溴进行环合反应得到4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮加入铁粉还原得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮；具体包括以下步骤：
（1）将对硝基苯胺投入乙醇/水的混合体系中，升温至30-60℃，缓慢滴加环氧乙烷的乙醇溶液，滴加结束后保温反应15-20小时，反应结束后降温至20℃以下，加入水搅拌析晶，过滤，并用乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合体系重结晶，得到对硝基-N-羟乙基苯胺；所述对硝基苯胺与环氧乙烷的摩尔比为1：1.2-2；
（2）将对硝基-N-羟乙基苯胺加入到异丙醇/水的混合体系中，升温至50-60℃，并缓慢同时滴加溴乙酰溴和无机碱溶液，滴加过程中维持pH值11-13，温度为55-60℃，滴加结束后保温反应1-3小时，然后经降温过滤、清洗和烘干后得到4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮；所述对硝基-N-羟乙基苯胺与溴乙酰溴的摩尔比为1：2-4；所述异丙醇/水的混合体系中异丙醇与水的体积比为1：2-3；
（3）以水为溶剂，加入铁粉和氯化铵，升温至70-80℃，缓慢加入4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮，加完后保温反应3-5小时；反应结束后趁热过滤，滤液中加入工业盐，经氯仿萃取、干燥后减压浓缩至固体，加入异丙醇/水的混合体系结晶，得到4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮；所述铁粉与4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮的摩尔比为2.5-3.5：1，氯化铵与4-（4-硝基基苯基）-3-吗啉酮的质量比为0.25-0.5：1。
2.如权利要求1所述的利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤（1）乙醇/水的混合体系中乙醇与水的体积比为2：1.6-1.9。
3.如权利要求1所述的利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤（1）中重结晶使用的乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合体系中，乙醇与石油醚或者正己烷的体积比为2：1- 1.5。
4.如权利要求1所述的利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤（2）中，所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙。
5.如权利要求1所述的利伐沙班中间体4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，其特征是，所述步骤（3）中，重结晶用溶剂为异丙醇/水的混合体系中异丙醇与水的体积比为1：2-3。
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