CN102241666A - 多巴胺d4受体激动剂a-412997盐酸盐的生产方法 - Google Patents
多巴胺d4受体激动剂a-412997盐酸盐的生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，该方法使用廉价试剂正丁基锂作为交换试剂，得到吡啶锂盐，再与N-Boc-4-哌啶酮进行反应，得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，然后进行脱水分子，再上Boc，氢化，脱Boc等步骤得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐在和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应得到目标产物多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐。本发明工艺流程简单，利于放大生产，试剂价格相对较低，产率较高，总产率达到44.5％，是一条有效的生产A-412997盐酸盐的方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法。
背景技术
多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能象多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用，A-412997便是雅培公司研制的一种多巴胺D4受体激动剂。现有多巴胺受体激动剂的制备方法的不同主要集中在做中间体4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐的方法有所不同，很多文献报道(如文献Journal of Medicinal Chemistry，2006，Vol.49，No.25)将1-N-BOC-4-哌啶酮经过suzuki偶联或者其他的偶联方法得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶，化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶再经过氢化后得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，但是这种方法使用的偶联试剂比较昂贵，而且不利于放大生产。再有如文献Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.56)(1991)报道的哌啶酮使用苄基保护，使化合物1-N-BOC-4-哌啶酮反应生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，再由化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶进一步反应生成中间体4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，但是在这种方法中得到的1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶难于纯化，产率较低。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种方法简单、成本低的生产多巴胺D4受体激动剂A-412997的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其包括如下步骤：
a)在低于-70度的环境下将2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐，再将生成的锂盐与化合物1-N-BOC-4-哌啶酮和反应生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶；
b)使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOCl2条件下脱水生成
化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐；
c)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
d)将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶用10％的Pd/C氢化得到1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶；
e)脱去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保护剂生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，并使化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应生成目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。
优选的，步骤1)中2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐的具体步骤包括：将2-溴吡啶加入溶于THF中，氮气保护下，冷却到-78度以下，将正丁基锂滴入反应体系中，-70度以下保温2小时。
优选的，在步骤2)中使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOCl2条件下脱水生成化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐的具体步骤包括：将SOCl2加入到反应瓶中，将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶分批加入到反应瓶中，常温搅拌反应过夜，浓缩，倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取3次除杂后得到化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐水溶液。
优选的，在步骤3)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶的具体步骤包括：将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐入到反应瓶中，加入THF，分批加入碳酸钠使得PH＞9，再将Boc20酸酐1.2kg慢慢加到反应瓶中，TLC检测，室温反应过夜，过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相分别使用水饱和氯化钠洗涤，分液，有机相硫酸钠干燥，浓缩至干得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
优选的，在步骤5)中脱去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保护剂生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐的具体步骤包括：将氯化氢乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，将化合物溶于乙酸乙酯中，慢慢滴加到反应瓶中，室温搅拌至1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶消失，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，干燥后得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐。
优选的，在步骤5)中化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应生成目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997的具体步骤包括：将4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和氯乙酰间甲苯胺溶于DMF中，加入KI，将无水碳酸钾加入反应瓶中反应液加热至50～55℃保温过夜，加入水，然后用EA萃取三次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到棕色油状物，将油状物溶于二氯甲烷中，液慢慢滴加至氯化氢乙酸乙酯中，在反应混合物中加入甲醇，搅拌1小时，过滤得到白色固体即为目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。
上述技术方案具有如下有益效果：本发明使用廉价试剂正丁基锂作为交换试剂，得到吡啶锂盐，在Boc保护的哌啶酮进行反应，得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，然后进行脱水上Boc，氢化等步骤得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐在和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应得到目标产物多巴胺D4受体激动剂A-412997。本发明工艺流程简单，利于放大生产，试剂价格相对较低，产率较高，是-条有效的生产A-412997的方法。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
图1为本发明实施例的化学反应方程式。
A：1-N-Boc-4-哌啶酮、B：1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶、C：4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐、D：1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶、E：1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶、F：4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐、
G：氯乙酰间甲苯胺。
具体实施方式
下面结合该发明各步骤的化学反应方程式对本发明的优选实施例进行详细的介绍。
如图1所示，首先将2-溴吡啶(950g，6.01mol)加入溶于6.6LTHF中，氮气保护下，冷却到-78度以下，将2.6L正丁基锂滴入反应体系中，-70度以下保温2小时，将化合物1-N-BOC-4-哌啶酮(945g溶于2L的THF)滴入反应瓶中，滴完后，自然升温到室温，TLC监控反应，反应完全后，加入3L水，分液，水相使用4L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥2小时，浓缩，石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)结晶得到1.4kg黄色固体化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，纯度＞90％，收率93.5％。。
然后将2.4kg氯化亚砜加入到反应瓶中，将化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶分批加入到反应瓶中，常温搅拌反应过夜，浓缩，倒入3L冰水中，水相用乙酸乙酯萃取3次得到化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐水溶液。
接着将得到的化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐加入到反应瓶中，并加入5L THF，分批加入PH＞9的碳酸钠(约3kg)，加入时有大量的气泡放出，再将Boc20酸酐1.2kg慢慢加到反应瓶中，TLC检测，室温反应过夜，过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(3L)萃取三次，合并有机相，有机相分别使用水(3L)饱和氯化钠(3L)洗涤，分液，有机相硫酸钠干燥，浓缩至干，过减压硅胶出去黑色物质，浓缩至干，得850g浅黄色油状物化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶，其纯度＞95％，浅黄色油状物化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶两步总收率为65％。
将化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶(850g)加入氢化釜中，加入甲醇(1.5L)至氢化釜中，加入Pd/C(44g)。H2交换三次，加压至5MPa，过滤，滤液浓缩至干，获得浅黄色油状物的1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶850g，纯度＞95％，收率99％。
将3L的氯化氢乙酸乙酯溶液(自制)加入到反应瓶中，将850g1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶溶于1L乙酸乙酯中，慢慢滴加到反应瓶中，室温搅拌至1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶消失(TLC检测)，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，干燥得到675g化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，纯度＞98％，收率88％。
将675g 4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和605g的氯乙酰间甲苯胺溶于3.2LDMF中，加入2g KI，将3.5kg无水碳酸钾加入反应瓶中，反应液加热至50～55℃保温过夜，加入水(1200mL)，然后用EA(4L)萃取三次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到棕色油状物。将油状物溶于二氯甲烷1000mL中，液慢慢滴加至1L氯化氢乙酸乙酯中，在反应混合物中加入200mL甲醇，搅拌1小时，过滤得到750g白色固体，纯度＞99％，收率84.5％，该白色固体即为目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。
本发明使用廉价试剂正丁基锂作为交换试剂，得到吡啶锂盐，在Boc保护的哌啶酮进行反应，得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶，然后进行脱水上Boc，氢化等步骤得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐在和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应得到目标产物多巴胺D4受体激动剂A-412997。本发明工艺流程简单，利于放大生产，试剂价格相对较低，产率较高，总产率达到44.5％，是一条有效的生产多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的方法。
以上对本发明实施例所提供的一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制，凡依本发明设计思想所做的任何改变都在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，其包括如下步骤：
a)在低于-70度的环境下将2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐，再将生成的锂盐与化合物1-Boc-4-哌啶酮反应生成化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶；
b)使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOC12条件下脱水生成化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐；
c)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
d)将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶用10％的Pd/C氢化得到1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶；
e)脱去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保护剂生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐，并使化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应生成目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。
2.根据权利要求1所述的多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，步骤1)中2-溴吡啶用丁基锂交换成锂盐的具体步骤包括：将2-溴吡啶加入溶于THF中，氮气保护下，冷却到-78度以下，将正丁基锂滴入反应体系中，-70度以下保温2小时。
3.根据权利要求1所述的多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，在步骤2)中使化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶在SOC12条件下脱水生成化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐的具体步骤包括：将SOC12加入到反应瓶中，将1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶分批加入到反应瓶中，常温搅拌反应过夜，浓缩，倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取3次除杂，得到化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐的水溶液。
4.根据权利要求1所述的多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，在步骤3)使用THF/H2O/Na2CO3体系，将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐用Boc保护得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶的具体步骤包括：将化合物4-(2-吡啶基)-4-羟基哌啶二盐酸盐入到反应瓶中，加入THF，分批加入碳酸钠使得PH＞9，再将Boc2O酸酐1.2kg慢慢加到反应瓶中，TLC检测，室温反应过夜，过滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相分别使用水饱和氯化钠洗涤，分液，有机相硫酸钠干燥，浓缩至干得到化合物1-N-Boc-4-(2-吡啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
5.根据权利要求1所述的多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，在步骤5)中脱去1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶上的保护剂生成化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐的具体步骤包括：将氯化氢乙酸乙酯溶液加入到反应瓶中，将化合物溶于乙酸乙酯中，慢慢滴加到反应瓶中，室温搅拌至1-N-Boc-4-(2-吡啶基)哌啶消失，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，干燥后得到化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的多巴胺D4受体激动剂A-412997盐酸盐的生产方法，其特征在于，在步骤5)中化合物4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和化合物氯乙酰间甲苯胺取代反应生成目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997的具体步骤包括：将4-(2-吡啶基)哌啶二盐酸盐和氯乙酰间甲苯胺溶于DMF中，加入少量的KI，将无水碳酸钾加入反应瓶中反应液加热至50～55℃保温过夜，加入水，然后用EA萃取三次，合并有机相，水洗，饱和氯化钠洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到棕色油状物，将油状物溶于二氯甲烷中，液慢慢滴加至氯化氢乙酸乙酯中，在反应混合物中加入甲醇，搅拌1小时，过滤得到白色固体即为目标产品多巴胺D4受体激动剂A-412997。
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