CN102964292A - 4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶的合成 - Google Patents

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张福治
丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明针对4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶以往的合成方法反应收率低，成本高，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，经活化化上三氟甲磺酸酐，再与邻三氟甲氧基苯硼酸偶联，最后氢化还原，再脱保护得到最终产物4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，避开了用昂贵的硼酸酯偶联，使原料成本大大降低。

Description

4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶的合成
技术领域
本发明涉及4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶的合成，还涉及其中间体的合成与应用，属医药，化工技术领域。
背景技术
4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶是重要的化学化工中间体，广泛用于医药及农药领域，尤其在抗类风湿性关节炎的新药先导化合物筛选方面，目前见诸报道的类似物合成路线很少，并且大都反应条件苛刻，收率低，不易纯化，成本昂贵，很难工业化，以往大致路线如下：
Figure 574104DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
本发明针对4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶以往的合成方法反应收率低，成本高，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，经活化化上三氟甲磺酸酐，再与邻三氟甲氧基苯硼酸偶联，最后氢化还原，再脱保护得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，避开了用昂贵的硼酸酯偶联，使原料成本大大降低。
所述的4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶合成，由中间体（2）与化合物（3）反应合成（4）所用碱包含但不限于磷酸钾，碳酸钾，碳酸钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸钠等，首选磷酸钾，溶剂包含但不限于二氧六环，四氢呋喃，甲基叔丁基醚等，首选磷酸钾，反应温度不限于25度到150度，首选110度，时间不限于半小时到48小时。
所述的4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶合成，由中间体（4）到（5）的合成，所用还原试剂包含但不限于钯碳，二氧化铂，氢氧化钯碳等，首选钯碳，溶剂包含但不限于甲醇，乙醇，异丙醇等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
上述以4-叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料的化学反应路线如下：
Figure 396566DEST_PATH_IMAGE002
。
具体实施方式
制备化合物(2):
起始原料4-叔丁氧羰基哌啶酮199克（1.0摩尔）溶解在2升无水四氢呋喃中，干冰 /丙酮冷却到零下70度，滴入事先制备好的1摩尔/升LDA的四氢呋喃溶液1200毫升（1.2摩尔），滴完后控温反应2小时，滴入二（三氟甲磺酸基）苯胺393克（1.1摩尔）控温反应2小时后加入饱和碳酸氢钠溶液2升，乙酸乙酯2升，继续搅拌半小时，分层萃取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到淡黄色油状物289克（收率87%），直接用于下一步。
制备化合物(4):
化合物(2)248克（0.75摩尔）溶解在2升无水二氧六环，加入邻三氟甲氧基苯硼酸154.5克（0.75摩尔），磷酸钾212克（1.0摩尔），四三苯基膦钯43克（0.0375摩尔），反应液置换氮气3次后在氮气保护环境下加热回流4小时，冷却，旋去大部分溶剂，反应液倒入2升水中，乙酸乙酯1升*3次提取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得类白色固体188克（收率73%）。
制备化合物（5）：
新制备的化合物(4)171.5克（0. 5摩尔）溶解在1.5升甲醇中，加入10%的钯碳17克（催化量），氢气置换3次后在5个大气压的氢气环境下反应24小时，监测还原完全后过滤，旋干得到粉色油状物170克（收率98%）。
制备化合物（8）：
新制备的化合物(5)34.3克（0. 1摩尔）溶解在0.3升4摩尔/升的氯化氢/甲醇中，室温反应24小时，旋去溶剂，反应液加入0.2升水中，用5N的氢氧化钠水溶液调PH到11，乙酸乙酯0.2升*3次提取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得油状物23.3克（收率95%）。

Claims (3)

1.本发明针对4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶以往的合成方法反应收率低，成本高，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，经活化化上三氟甲磺酸酐，再与邻三氟甲氧基苯硼酸偶联，最后氢化还原，再脱保护得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，适合工业化，避开了用昂贵的硼酸酯偶联，使原料成本大大降低。
2.所述的4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶合成，由中间体（2）与化合物（3）反应合成（4）所用碱包含但不限于磷酸钾，碳酸钾，碳酸钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，磷酸钠等，首选磷酸钾，溶剂包含但不限于二氧六环，四氢呋喃，甲基叔丁基醚等，首选磷酸钾，反应温度不限于25度到150度，首选110度，时间不限于半小时到48小时。
3.所述的4-（2-（三氟甲氧基）苯基）哌啶合成，由中间体（4）到（5）的合成，所用还原试剂包含但不限于钯碳，二氧化铂，氢氧化钯碳等，首选钯碳，溶剂包含但不限于甲醇，乙醇，异丙醇等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。
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CN105461617A (zh) * 2014-08-29 2016-04-06 上海阳帆医药科技有限公司 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法
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