CN103508987A - 一种合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法 - Google Patents

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段英
陈木旺
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Abstract

一种合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法，从简单的叶立德和取代的苯酚出发，在碱催化条件下反应可以得到各种取代的2,3-二取代苯并二氢呋喃。本发明操作简便实用，原料易得，产率高，非对映选择性好。

Description

一种合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法
技术领域
本发明涉及含有二氢苯并呋喃，具体地说是一种合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法
背景技术
含有二氢呋喃环的化合物广泛存在于自然界中，在分离鉴定的天然产物中占相当大的比率。呋喃类生物碱大多显示出重要的生物活性，例如可以作为抗癌标记酶、醌还原酶[文献1：F.Bertolini,M.Pineschi,Org.Prep.Proced.Int.2009,41,385-418.]、杀菌剂、杀虫剂[文献2：B.Vinosha,S.Perumal,S.Renuga,A.I.Almansour,Tetrahedron Lett.2012,53,962-966]，并且可以治疗多药耐药性[文献3：F.Baragona,T.Lomberget,C.Duchamp,N.Henriques,E.L.Piccolo,P.Diana,A.Montalbano,R.Barret,Tetrahedron 2010,67,8731-8739]等。因此它在农业及医药等领域中有着重要的十分广泛的用途。目前合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法很多，[文献4：A.-H.Li,L.-X.Dai,Chem.Rev.1997,97,2341-2372;文献5：H.Lebel,J.-F.Marcoux,C.Molinaro,A.B.Charette,Chem.Rev.2003,103,977-1050;文献6：E.M.McGarrigle,E.L.Myers,O.Illa,M.A.Shaw,S.L.Riches,V.K.Aggarwal,Chem.Rev.2007,107,5841-5883;文献7：X.-L.Sun,Y.Tong,Acc.Chem.Res.2008,41,937-948.]。这些一般为使用金属催化的方法，或是光照引发的自由基方法。
由于大多数合成2,3-而取代苯并二氢呋喃使用的反应条件比较苛刻，反应试剂或催化剂昂贵，并且所得的产物化学选择性和立体选择性比较差，阻止了这些方法的广泛应用。因此寻找一种高产率、高非对映选择性的方法合成2,3-二取代苯并二氢呋喃是一个研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有不同取代基的2,3-二取代苯并二氢呋喃的合成方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的是一类具有不同立体和电子效应取代基的2,3-二取代苯并二氢呋喃的合成，其合成路线如下：
Figure BDA00001816082000011
所述反应物和产物中取代基R1为C1-C4的烷基、卤素或苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；R2为氢、C1-C10的烷基、苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；R3为C1-C10的烷基、酯基、苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基。
具体反应步骤为:
将化合物1溶于有机溶剂中，化合物1于有机溶剂中的溶度为0.01~1.0mol/L，向该体系按化合物1：化合物2的摩尔比1:0.01~1:3加入化合物2，接着向该体系按化合物1：碱的摩尔比1:2~1:5加入碱；室温下搅拌4~20h后，加入水淬灭反应；静置分液，水层用二氯甲烷萃取1~5次，合并二氯甲烷层后，无水硫酸钠干燥；减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物3。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇。
方法中采用叶立德作为反应物，用量为每1毫摩尔化合物1用0.01~3毫摩尔叶立德。
方法中采用碱作为反应促进剂，用量为每1毫摩尔化合物1用2~5毫摩尔碱。
方法中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙酸钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺。
方法中所用的叶立德配阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子，即X=Cl,Br,I,OTf，BF4,PF6。
方法中方法中所用的叶立德为氮叶立德、硫叶立德,即Y=N,S。
本发明从取代的苯酚和叶立德出发，经过反应可以高产率、高非对映选择性地得到一系列的2,3-二取代苯并二氢呋喃。
本发明从各种取代的苯酚出发，与具有各种不同取代基的叶立德反应生成2,3-二取代苯并二氢呋喃，该反应采用碱作为促进剂，反应条件温和，产率高，非对映选择性好。本发明操作简便，原料廉价易得，体系简单，为后处理提供了便利，大大提高了反应效率，而且反应能容忍各种不同的取代基和官能团。
本发明具有以下优点：
1．原料简单易得。
2．反应活性高，原料转化完全，核磁氢谱检测到副产物含量较低或不存在，分离方便，能获得高纯度的产物。
3．反应的非对映选择性好，能得到单一的非对映异构体。
4．能得到各种取代类型的2,3-二取代苯并二氢呋喃。
5．反应条件温和。
具体实施方式
本发明将化合物1，在有机溶剂中和各种叶立德2反应，使用碱作为促进剂，其合成路线如下：
Figure BDA00001816082000031
其中：
取代基R1为C1-C4的烷基、卤素或苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；R2为H、C1-C10的烷基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；R3为C1-C10的烷基、酯基、芳基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基。
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：化合物3a的合成
Figure BDA00001816082000032
氮气保护的反应瓶中，加入取代苯酚1a（1.0毫摩尔），硫叶立德2a（1.2毫摩尔），碳酸铯（2.5毫摩尔）后加入干燥的二氯甲烷4毫升。室温反应12h后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分液，水层用二氯甲烷萃取三次(3×5mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物3a。
tran-Ethyl 3-phenyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylate(3a).白色固体，熔点59-60°C,产率99%，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(m,6H),7.00(dd,J=7.4,4.1Hz,2H),6.91(t,J=7.4Hz,1H),5.03(d,J=6.6Hz,1H),4.81(d,J=6.5Hz,1H),4.29(ddd,J=12.5,7.5,2.8Hz,2H),1.31(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.8,159.4,142.2,129.2,129.1,128.8,128.1,127.7,125.5,121.9,110.3,87.4,61.9,52.9,14.4;HRMSCalculated For C17H16O3Na[M+H]+291.0997,found:291.0994.
实施例2：化合物3b的合成
Figure BDA00001816082000033
氮气保护的反应瓶中，加入取代苯酚1b（1.0毫摩尔），硫叶立德2a（1.2毫摩尔），碳酸铯（2.5毫摩尔）后加入干燥的二氯甲烷4毫升。室温反应12h后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分液，水层用二氯甲烷萃取三次(3×5mL)，合并有机层后，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物3b。
tran-Ethyl 3-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylate(3j).无色液体,产率77%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(t,J=7.8Hz,2H),6.91-6.88(m,2H),4.82(d,J=5.4Hz,1H),4.33–4.18(m,2H),3.50(dd,J=12.7,5.7Hz,1H),1.81(ddd,J=21.4,10.7,6.2Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.6,159.2,129.0,128.7,124.5,121.3,110.0,84.2,61.7,48.5,28.5,14.3,11.0;HRMSCalculated For C13H16O3Na[M+H]+243.0997,found:243.0995。

Claims (8)

1.一种合成2,3-二取代苯并二氢呋喃的方法，其反应式和条件如下：
Figure FDA00001816081900011
所述反应物和产物中取代基R1为C1-C4的烷基、卤素或苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；
R2为氢、C1-C10的烷基或苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；
R3为C1-C10的烷基、酯基、苯基或取代苯基，取代苯基上的取代基为C1-C6的烷基；
叶立德为硫叶立德或氮叶立德，即Y=N或S，X=Cl、Br、I、Otf、PF6或BF4。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
具体反应步骤为:
将化合物1溶于有机溶剂中，化合物1于有机溶剂中的溶度为0.01~1.0mol/L，向该体系按化合物1：化合物2的摩尔比1:0.01~1:3加入化合物2，接着向该体系按化合物1：碱的摩尔比1:2~1:5加入碱；室温下搅拌4~20h后，加入水淬灭反应；静置分液，水层用二氯甲烷萃取1~5次，合并二氯甲烷层后，无水硫酸钠干燥；减压去除溶剂，硅胶柱层析得到产品化合物3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇中一种或二种以上混合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
采用叶立德作为反应物，用量为每1毫摩尔化合物1用0.01~3毫摩尔叶立德。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
采用碱作为反应促进剂，用量为每1毫摩尔化合物1用2~5毫摩尔碱。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
方法中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙酸钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或两种以上混合。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
方法中所用的叶立德配阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子中的一种，即X=Cl,Br,I,OTf,BF4或PF6。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
所用的叶立德为氮叶立德、硫叶立德中的一种或两种混合。
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