CN103554064B - 3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成式I所示的3-羟基氧杂环丁烷类化合物的方法，本发明的方法以取代的丙三醇I-1为原料，与醛酮类化合物缩合得到化合物I-2，I-2经R2保护得到化合物I-3，脱醛酮保护基得化合物I-4，然后分子内关环得到化合物I-5，最后脱除R2保护得到目标化合物I。该方法虽然路线较长，但反应条件温和，后处理及检测方便，适于工业化生产。

Description

3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及3-羟基氧杂环丁烷类化合物的制备方法。
背景技术
氧杂环丁烷类化合物是药物化学中非常重要的药物合成片段，它最早在130多年前由Reboul制备，但是很少运用到药物化学中。随着药物化学研究的发展，氧杂环丁烷类化合物越来越受到药物化学家的喜爱，在上市的药物、天然产物、杀虫剂中含有该分子砌块，它们在药物分子中不仅能够改善药物分子的溶解度、脂溶性、碱性，而且能够改善药物分子的代谢稳定性。因此运用氧杂环丁烷类化合物作为药物分子设计的合成砌块，
已经成为改善小分子候选药物性质的一个有效的手段。
含有氧杂环丁烷分子砌块的化合物
不仅如此，氧杂环丁烷类化合物开环聚合后，可形成主链为聚醚链接的功能预聚物，该预聚物可以广泛用于医药、涂料、润滑剂、粘合剂等许多领域。因此氧杂环丁烷类化合物的合成，就变得越来越重要。
氧杂环丁烷类化合物的合成，一般可以利用的合成方法包括：
1、1，3二醇衍生物经过分子内的Williamson反应；
该反应一般是由1，3卤代醇在碱性条件下脱除卤化氢，进行关环反应
2、环状碳酸酯的分解；
二醇的环状碳酸酯分解得到氧杂环丁烷和二氧化碳。分解通常是在160-260℃的高温下进行的
3、醛或酮与烯烃的[2+2]环加成反应，比如Paterno-Buchi反应，该类反应一般是在惰性气氛中，用高压汞灯照射烯烃和醛或者酮。
专利CN1759107中，以聚烷基醚为催化剂，在甲苯等有机溶剂中3-卤代-1丙醇类化合物，然后滴加氢氧化钠溶液，脱卤化氢进行环化得到氧杂环丁烷类化合物。专利US7354985B2中，在有机溶剂四氯化碳存在下，以四丁基溴化铵为催化剂，2，2-二溴甲基丙醇乙酸酯与氢氧化钠发生反应，关环生成3-溴甲基-3-甲氧基氧杂环丁烷。专利US6997997B1以甲苯为溶剂，四丁基溴化铵为催化剂，加入三溴新戊醇后，滴加氢氧化钠，关环得到化合物3，3-二溴甲基氧杂环丁烷；专利US5489700，以乙醇为溶剂，乙氧基钠与二溴新戊二醇室温下反应，蒸馏得到化合物3-溴甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷。
英国专利no.787406，公开了制备氧杂环丁烷的方法，该方法包括使用三醇与碳酸衍生物反应，各步骤的进行取决于所使用的碳酸衍生物。诸如光气等毒性和高危化合物的使用给该方法带来了大量不利之处。
日本专利10-7669讲述了具有羟甲基的氧杂环丁烷的合成方法，该方法包括使用三醇与烷基或亚烷基碳酸酯反应，得到环碳酸酯类化合物，随后在碱性催化剂的条件下脱羧。所公开的方法基本上收到了限制，因为碳酸酯对于正常的工业用途来说太昂贵了。
氧杂环丁烷类化合物虽然有着较好的应用前景，但其合成及工业化生产却受到了极大的限制。因此本文的目的是提供一种全新的氧杂环丁烷类化合物的合成方法，用于克服目前合成上的不足。
发明内容
本文的目的在于提供一种氧杂环丁烷类化合物的全新的合成方法，用于克服目前合成上的不足，该方法新颖、简单、成本低廉；在本发明的另一方面，本发明通过选择合适的反应条件，反应条件温和，使得每一步的反应都有效的提高了产率，后处理简单、副产物少、易于精制、对环境友好。
该类化合物的结构如下：
本发明提供了合成化合物(I)的方法，可以简要的用下述反应方程式表示：
R1选自H、甲基、乙基、异丙基和正丙基等烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基；
R2选自苄基、甲氧基苄基、叔丁氧基、甲氧基甲基等羟基保护基，优选苄基和甲氧基苄基；
R3和R4均选自H、甲基、乙基、异丙基和正丙基等烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基，优选苄基和甲氧基苄基；
以取代的丙三醇I-1为原料，与苯甲醛缩合得到化合物I-2，I-2经苄基保护得到化合物I-3，脱苯甲醛得化合物I-4，然后分子内关环得到化合物I-5，最后脱除苄基保护得到目标化合物I。
化合物I-2是由取代的丙三醇与苯甲醛在有机溶剂中经酸催化回流5-6h，反应完全后直接浓缩制得，操作简单，有机溶剂优选苯、甲苯、己烷、庚烷、环己烷、乙苯和邻二甲苯，这些溶剂可以单独使用或混合使用，该反应更优选甲苯作为反应溶剂；酸性催化剂可以使用对甲苯磺酸、分子筛和二氧化硅-氧化铝的固体组合物，本实验中优选对甲苯磺酸做为酸性催化剂。
化合物I-3的制备作为有机合成人员是非常熟悉的，在碱性条件下有机溶剂中，用苄氯或苄溴进行苄基保护制得，或经过mitsunoble反应由苄醇制得。在该反应中碱优选氢化钠、氢氧化钠。
化合物I-4的制备是在酸性条件下进行的，所用的酸性条件优选盐酸水溶液、氯化氢的各种有机溶液、对甲苯磺酸等。
化合物I-5的制备是将化合物I-4溶解在有机溶剂中，先加1.0当量的碱，然后加入对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯，完全生成单磺酰基化合物后，再加入1.0当量碱进行关环得到化合物I-5，所用的有机溶剂优选四氢呋喃，碱优选正丁基锂。
目标化合物I的制备是将化合物I-4脱除保护基团R2所得，该方法优选还原脱除苄基和甲氧基苄基，催化剂优选Pd-C。
具体实施方式：
1、3-羟基-氧杂环丁烷的制备
1-2的合成
将丙三醇(92.09g，1.0mol)、苯甲醛(116.73g，1.1eq)和催化量的对甲苯磺酸(0.1eq)加入装有分水器的反应瓶中，加入1000ml甲苯搅拌回流分水，当水量接近理论量时停止反应，加入500ml水分液，水相分别用500ml甲苯萃取2次，合并有机相，1000ml饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后，减压蒸馏的无色液体1-2166.7g，得率92.5％。MS(ESI)m／z181.0[M+H]+.
1-3的合成
将1-2(150,00g，832.4lmmol)溶于1000mlTHF中，保持体系温度0～10度，滴加2.5M正丁基锂(333.0ml，1.0eq)，滴毕搅拌30min，然后于0度滴加氯化苄(110.63g，1.05eq)，允许升至室温反应1～2h，TLC监测反应进程，反应完全后倒入水中，分别用500ml乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后得无色液体1-3218.90g，得率97.3％，直接用于下一步反应；
1-4的合成
将1-3(218.9g，809.78mmol)溶于800ml甲醇中，冰浴下滴加100ml6N盐酸，室温搅拌6h左右，TLC显示反应完全后，减压浓缩除去溶剂和苯甲醛，得1-4粗品，粗品用正庚烷搅拌析晶得白色固体127.93g，得率86.7％；MS(ESI)m／z183.1[M+H]+.
1-5的合成
将1-5(127.93g，702.06mmol)置于反应瓶中，加入700mlTHF溶解，控制温度在0度左右滴加丁基锂(280.83ml，1.0eq)，滴毕搅拌30min，然后0度滴加TsCl(133.57g，1.0eq)，滴毕反应1h，然后0度左右再滴加丁基锂(280.83ml，1.0eq)，加完后，升温至回流反应过夜。次日，TLC显示反应完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后减压蒸馏得无色液体1-598.59g，得率85.52％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(Ar-H，m，5H)，4.75-4.68(m，2H)，4.67-4.63(m，3H)，4.46(s，2H).
1的合成
将1-5(98.59克，600.41mmol)和10％钯碳(10.00g)的甲醇溶液1000ml加入氢化釜中，于反应温度40度，10atm下，反应24h，氢化完全后，过滤钯碳，溶剂浓缩后，减压蒸馏得无色液体产物142.63g，得率95.84％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.76-4.51(m，4H)，4.50-4.30(m，2H).
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (1)

1.一种合成3-羟基氧杂环丁烷的方法，其特征在于通过如下步骤合成
1-2的合成
将92.09g丙三醇、116.73g苯甲醛和0.1eq催化量的对甲苯磺酸加入装有分水器的反应瓶中，加入1000ml甲苯搅拌回流分水，当水量接近理论量时停止反应，加入500ml水分液，水相分别用500ml甲苯萃取2次，合并有机相，1000ml饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后，减压蒸馏得无色液体1-2166.7g，得率92.5％；
1-3的合成
将150.00g1-2溶于1000mlTHF中，保持体系温度0～10度，滴加333.0ml2.5M正丁基锂，滴毕搅拌30min，然后于0度滴加110.63g氯化苄，允许升至室温反应1～2h，TLC监测反应进程，反应完全后倒入水中，分别用500ml乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后得无色液体1-3218.90g，得率97.3％，直接用于下一步反应；
1-4的合成
将218.9g1-3溶于800ml甲醇中，冰浴下滴加100ml6N盐酸，室温搅拌6h，TLC显示反应完全后，减压浓缩除去溶剂和苯甲醛，得1-4粗品，粗品用正庚烷搅拌析晶得白色固体127.93g，得率86.7％；
1-5的合成
将127.93g1-4置于反应瓶中，加入700mlTHF溶解，控制温度在0度滴加1.0eq280.83ml丁基锂，滴毕搅拌30min，然后0度滴加133.57gTsCl，滴毕反应1h，然后0度再滴加1.0eq280.83ml丁基锂，加完后，升温至回流反应过夜，次日，TLC显示反应完全，倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩后减压蒸馏得无色液体1-598.59g，得率85.52％；
1的合成
将98.59克1-5和10.00g10％钯碳的甲醇溶液1000ml加入氢化釜中，于反应温度40度，10atm下，反应24h，氢化完全后，过滤钯碳，溶剂浓缩后，减压蒸馏得无色液体产物142.63g，得率95.84％。
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