CN105693555A - 一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：D或L-氨基酸起始物料与氯甲酸苄酯CBz-Cl或BOC酐酸反应得化合物I-1；将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水得到化合物I-2；将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；化合物I-3用异丙醇铝催化还原即可。本发明的目的是克服现有技术所述的缺点，提供一种物料廉价易得有利于降低成、制备工艺简单，所得中间体结构稳定的医药中间体的制备方法。

Description

一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
如式1所示的光学纯的芳烃β-氨基醇和DPP-IV抑制剂奥格列汀Omarigliptin、选择性CETP抑制剂安塞曲匹Anacetrapib及药物伊培沙宗Ipenoxazone等药物的中间体，是一类重要的医药中间体，广泛用于药物的合成。
关于取代的光学纯的芳烃β-氨基醇已经报道的常用合成路线，通过henry反应，如式2所示，从苯甲醛(1)为起始物料，与硝基乙烷亲核取代反应生成β-硝基醇化合物(2)，化合物(2)还原为氨基，即得消旋的芳烃取代的β-氨基醇，要得到光学纯产物，需通过拆分得到；该方法虽然简洁，但是其应用范围有限，主要是因为用于其手性拆分的底物效果好的较少，且拆分收率很低。
如TakanoriOgawa等，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化Henry反应，以e.e>99％高选择性的得到反式产物。合成路线如下式3所示，该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在较低温度：-60℃反应，收率较低，难以实现工业化。
Sharpless不对称氨羟化反应，该可将烯烃直接转化成为手性β-氨基醇类化合物。对于有些烯烃，Sharpless不对称氨烃羟化反应具有20：1的高区域选择性和>98％e.e.的高对映选择性。
另有文献报道，通过Sharpless不对称氨羟化反应如下式5所示。烯烃经Sharpless不对称双羟后，得到手性的双羟基化合物10，环合为环氧丙烷类化合物8；然后叠氮化钠选择性开环得到化合物9，氢化还原得目标物手性β-氨基醇类化合物10。
无论通过Sharpless不对称氨羟化反应或Sharpless不对称氨羟化反应都通常使用手性配体，如式6所示，且羟基源来自K2OsO2(OH)4。由此可以看出以上两种方法不太适用于工业化生产。
如WO2006014357中所述，用于选择性CETP抑制剂安塞曲匹Anacetrapib的合成，涉及手性β-氨基醇类化合物做为中间体，以CBZ-L-丙氨酸，式7中的化合物11为起始原料，与weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺，式7中的化合物12，与3,5-双(三氟甲基)溴苯经格氏反应，得氨基酮，式7中的化合物13，再被异丙醇铝还原并环化得关键中间体14，手性β-氨基醇类化合物。反应过程如式7所示。
该合成方法虽然简单，但化合物4易消旋化，不适合长时间保存。且步骤1中，使用到大量的缩合试剂，导致生产成本大幅升高。
关于美国默克公司研发的DPP-IV抑制剂奥格列汀Omarigliptin的合成US2009/0187028，合成路线如下式8所示。与安塞曲匹Anacetrapib的合成类似，不同之处在于因难以得到光学纯氨基酸，化合物16，通过Rucl(η6-arene)((R,R)-DPEN)催化的不对称还原消旋的氨基酮，化合物19，得到其关键中间体20，手性β-氨基醇类化合物。
上述各个合成方法都存在一定缺陷，因此有必要开发一种新方法来制备如光学纯的芳烃β-氨基醇等药物中间体，从而有助于降低该类药物的生产成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种物料廉价易得有利于降低成本、制备工艺简单，所得中间体结构稳定的医药中间体式I化合物的制备方法。
其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，
如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；如、甲基、乙基、异丁基等；
其中PG为保护基团，如CBZ-、BOC-等；
为达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、D或L-氨基酸起始物料与氯甲酸苄酯CBz-Cl或BOC酐酸反应得化合物I-1；
B、将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水得到化合物I-2；
C、将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；
D、化合物I-3用异丙醇铝催化还原即可。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤A中化合物I-1的合成中在碱做缚酸剂下进行。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤B中化合物I-2的合成具体步骤：
将化合物I-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；2～6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，即得化合物I-2；其中化合物I-1与多聚甲醛的质量比为3:1-6。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的格氏试剂通过以下方法制备：
惰性气保护下，将含取代基R1的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10℃～0℃下滴加与底物摩尔比为1.5～2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5～2.0小时，即得格氏试剂。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的格氏试剂通过以下方法制备：
惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流0.5～1.0小时，即得格氏试剂。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中化合物I-3的合成具体步骤：
将步骤B所得化合物I-2溶于无水溶剂A，惰性气保护下，-20℃～-10℃下滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入1M～3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌2～4小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得I-3；其中格氏试剂与化合物(I-2)的当量比为1～2:1
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤D中化合物I-3用异丙醇铝催化还原的具体过程：
惰性气保护下，将化合物I-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3～1.0当量的异丙醇铝，在30℃～50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1～3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得化合物I，其中异丙醇与甲苯的体积比2/3，底物化合物I-3质量与混合液的体积比为1:3～6。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述无水溶剂A为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述有机溶剂B为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物。
如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述医药中间体为芳烃β-氨基醇、DPP-IV抑制剂奥格列汀中间体或和选择性CETP抑制剂安塞曲匹中间体中的一种。
一、本发明中制备式I所示芳烃β-氨基醇，按以下方法进行：
其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；如、甲基、乙基、异丁基等；
其中PG为保护基团，如CBZ-、BOC-等；
步骤如下：
以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护或BOC酐酸保护氨基得到化合物I-1；将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水，得到化合物I-2；将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；化合物I-3用异丙醇铝催化还原得到绝对构型的芳烃β-氨基醇I。
上述取代的光学纯的β-氨基醇的制备方法具体步骤如下：
步骤一
化合物I-1的合成为相应的氨基酸在碱做缚酸剂下，与CBzCl或BOC酸酐反应，简单易得；将化合物I-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；约2～6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，为化合物I-2。其中化合物I-1与多聚甲醛的质量比为3:1-6；
步骤二
格氏试剂的制备：
方法一、惰性气保护下，将含取代基R1的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10℃～0℃的低温下滴加与底物摩尔比为1.5～2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5～2.0小时，即得格氏试剂，备用；
方法二、惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶剂A溶液，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流0.5～1.0小时，即得格氏试剂，备用；
格氏反应：
然后将化合物I-2溶于无水溶剂A，惰性气保护下，低温-20℃～-10℃下滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入1M～3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌2～4小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得I-3；其中格氏试剂与化合物I-2的当量比为1～2:1。
步骤三
惰性气保护下，将化合物I-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3～1.0当量的异丙醇铝，在30℃～50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1M～3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。减压蒸除溶剂，得化合物I，即β-氨基醇。其中，异丙醇与甲苯的体积比2/3，底物化合物(I-3)与混合液的质量与体积比为1:3～6。
其中步骤二中无水溶剂A为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯等；溶剂B为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
二、本发明中制备奥格列汀关键中间体，按以下方法进行：
以市售便宜易得的L-炔丙基甘氨酸用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护或BOC酐酸保护氨基得到(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸，式21所示化合物；
1、(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制备，即式22结构
将(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸、多聚甲醛和对甲苯磺酸一水合物于甲苯中，反应液呈悬浊；加热至回流状态，用分水器分去生产的水，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。2～6小时反应结束，将反应液冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机层饱和食盐水洗涤。减压蒸除甲苯，剩余物冷却析晶，过滤。
2、(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制备，如式23的结构
格氏试剂的制备
方法一：
在惰性气保护下，将2,5-二氟溴苯溶于甲苯中，冷却-10℃～0℃，滴加1.5-2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化锂溶液。滴加完毕，保温搅拌0.5～2.0小时。
方法二、惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含2,5-二氟溴苯的甲苯溶液，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流0.5～1.0小时，即得格氏试剂，备用；
格氏反应
在惰性气保护下，将式22所示的(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮，溶于溶剂A中，冷却至-20℃～-10℃；滴加上述制备的格氏试剂，并保持反应内温度不超过-10℃。滴加完毕，保温反应，反应完毕时，滴加1-3M稀盐酸淬灭反应，并缓慢升至室温搅拌搅拌2～4小时。有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得化合物23。
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式20结构
将式23所示(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于异丙醇、甲苯的混合液中，惰性气保护下，加入0.3～1.0当量的异丙醇铝，
在30℃～50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1～3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得式20所示化合物。
三、本发明中制备安塞曲匹关键中间体，按以下方法进行：
以市售便宜易得的含L-氨基酸起始物料用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护氨基；
1、(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备，即式24中化合物
将苄氧基羰基-L-丙氨酸、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；2～6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，即得化合物24。
2、(2S)-2-N-苄氧基羰基-1-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制备，即式25所示化合物
格氏试剂的制备
方法一
惰性气保护下，将含取代基R1的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10℃～0℃下滴加与底物摩尔比为1.5～2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5～2.0小时，即得格氏试剂。
方法二
惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流0.5～1.0小时，即得格氏试剂。
格氏反应
在惰性气保护下，将(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮溶于无水溶剂A中，冷却至-20℃～-10℃；滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入1M～3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌2～4小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得化合物25。
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式26所示化合物
惰性气保护下，将(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3～1.0当量的异丙醇铝，在30℃～50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1～3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得化合物26。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
1、该方法以市售的D-氨基酸或L-氨基酸为起始物料，廉价易得，有利于降低成本；
2、该方法可应用于大多数芳基取代的光学纯的β-氨基醇的制备，适用范围广，且步骤简洁；
3、该方法步骤一中得到的噁唑烷酮类化合物结构稳定，不易消旋化，以致得到β-氨基醇类化合物(I)的光学纯度>99％；
4、该中间体广泛用于药物的合成，为药物合成缩短了生产周期。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下述实施例中，核磁共振由BrukerAMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；高效液相(HPLC)由Agilent1100检测；TLC硅胶板GF254为青岛海洋化工厂生产，采用紫外灯显色；
实施例中若未特别指出操作方法，所述减压浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁，所述真空干燥指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。
实施例1
奥格列汀关键中间体的合成
1、(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制备，即式22的化合物
将19.9g，0.1mol(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸、6.7g多聚甲醛和0.19g，1mmol的对甲苯磺酸一水合物于190ml甲苯中，反应液呈悬浊；加热至回流状态，用分水器分去生产的水，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。反应结束，将反应液冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机层饱和食盐水洗涤。减压蒸除甲苯，剩余物冷却析晶，过滤，得到化合物22，白色晶体18.8g，产率89％。
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：，5.35(br，1H)，5.18-5.30(m，1H)，5.47(s，1H)，2.25(s，1H)，1.45(S，9H)；
2、(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制备，即式23的化合物
格氏试剂的制备
在氩气保护下，将25g，0.13mol的2,5-二氟溴苯溶于50ml甲苯中，冷却-10℃，滴加1.3M的异丙基氯化镁氯化锂溶液150ml，并保持反应温度不超过-5℃。滴加完毕，保温搅拌30分钟。
格氏反应
在氩气保护下，将13.7g，65mmol的(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮溶于无水四氢呋喃100ml中，冷却至-20℃；滴加上述制备的格氏试剂，并保持反应内温度不超过-10℃。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，反应完毕时，滴加1M稀盐酸100ml淬灭反应，并缓慢升至室温搅拌30分钟。分液，水层甲苯50ml萃取1次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得化合物23，为白色半固状物
(15.1g)，收率75.2％。
ESI-MS:[M+H]+＝310.1，210.0
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：8.0(S，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.09-7.16(m，1H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22-5.27(m，1H)，2.66(dm，1H)，2.42(dm，1H)，1.82(t，J＝16Hz，1H)，1.45(S，9H)；
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式20的化合物
将9.28g，30mmol的(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于30ml异丙醇、45ml甲苯中，氩气保护，加入2.45g异丙醇铝，缓慢升温至50℃，搅拌过夜。反应完毕，冷却到室温，向反应液中加入1M的稀盐酸30ml淬灭反应。分液，有机层依次用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物重结晶，得标题化合物，为类白色固体7.5g，收率80.3％。
ESI-MS:[M+H]+＝312.1，212.0
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：7.26-7.20(m，1H)，7.03-76.91(m，2H)，5.19-5.11(m，1H)，5.00-4.87(m，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.44(brs，1H)，2.59(ddd，J＝17.1,4.9,2.7Hz，1H)，2.03(dd，J＝2.7，2.7Hz，1H)，1.40(S，9H)；
13C-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：158.9，155.8，154.6，166.2，115.6，114.9，80.1，80.1，71.1，69.5，53.8，28.0，20.2；
光学纯度：99.1％ee
HPLC分析条件：
色谱柱：
流动性相：甲醇：水＝90：10
流速：0.5ml/Min。
实施例2
奥格列汀关键中间体的合成
1、(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制备，即式22的化合物
将19.9g，0.1mol的(L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸、39.8g多聚甲醛和0.38g，2mmol的对甲苯磺酸一水合物于250ml甲苯中，反应液呈悬浊；加热至回流状态，用分水器分去生产的水，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。反应结束，将反应液冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，有机层饱和食盐水洗涤。减压蒸除甲苯，剩余物冷却析晶，过滤，得到标题化合物22，白色晶体20g，产率95％。
2、(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制备，即式23的化合物
格氏试剂的制备
在氩气保护下，将19.2g，0.10mol的2,5-二氟溴苯溶于50ml甲苯中，冷却-5℃～0℃，滴加1.3M的异丙基氯化镁氯化锂溶液192ml，并保持反应温度不超过0℃。滴加完毕，保温搅拌2小时。
格氏反应
在氩气保护下，将21.1g，100mmol的(4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮溶于无水四氢呋喃100ml中，冷却至-20℃；滴加上述制备的格氏试剂，并保持反应内温度不超过-10℃。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，反应完毕时，滴加3M稀盐酸100ml淬灭反应，并缓慢升至室温搅拌2小时。分液，水层甲苯100ml萃取1次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得标题化合物23，为白色半固状物19.1g，收率62％。
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式20的化合物
将15.4g，50mmol的(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于60ml异丙醇、90ml甲苯中，氩气保护，加入异丙醇铝10.2g，缓慢升温至50℃，搅拌过夜。反应完毕，冷却到室温，向反应液中加入1M的稀盐酸60ml淬灭反应。分液，有机层依次用水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物重结晶，得标题化合物，为类白色固体11.2g，收率72％。
实施例3
安塞曲匹关键中间体的合成
1、(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备，即式24的化合物
将22.3g，0.1mol的苄氧基羰基-L-丙氨酸、8.2g多聚甲醛和0.19g，1mmol的对甲苯磺酸一水合物于220ml甲苯中，反应液呈悬浊；加热至回流状态，用分水器分去生产的水，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。反应结束，将反应液冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液50ml洗涤，分液，有机层饱和食盐水洗涤。减压蒸除甲苯，剩余物冷却析晶，过滤，得到标题化合物22，白色晶体21.6g，产率92％。熔点：91-93℃
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：7.33-7.41(m，5H)，5.47(br，1H)，5.28-5.29(m，1H)，5.18(S，2H)，4.29-4.31(m，1H)，1.54(d，3H，J＝6.4Hz)；
2、(2S)-2-N-苄氧基羰基-1-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制备，即式25的化合物
格氏试剂的制备
在氩气保护下，将29.3g，0.1mmol的3,5-二-(三氟甲基)溴苯溶于70ml四氢呋喃中，冷却-15℃，滴加2.0M的异丙基氯化镁溶液120ml，并保持反应温度不超过-10℃。滴加完毕，保温搅拌1小时。
格氏反应
在氩气保护下，将19.5g，83mmol的(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(24)溶于无水四氢呋喃160ml中，冷却至-20℃；滴加上述制备的格氏试剂，并保持反应内温度不超过-15℃。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，反应完毕时，滴加3M稀盐酸60ml淬灭反应，并缓慢升至室温搅拌1小时。分液，水层乙酸乙酯80ml萃取1次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得标题化合物25，为白色固体粉末34.8g，收率86％。
ESI-MS:[M+H]+＝420.1
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.60(s，1H，-NH)，8.12(m，2H)，7.84(m，1H)，5.30(q，1H)，1.55(d，3H，J＝3.80Hz)，1.40(s，9H)。
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式26的化合物
将25.16g，60mmol的(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于70ml异丙醇、105ml甲苯中，氩气保护，加入异丙醇铝4.9g，缓慢升温至30℃，搅拌过夜。反应完毕，冷却到0℃～10℃，向反应液中加入5.05g，90mmol氢氧化钾，缓慢升至室温搅拌约1小时，反应完毕。用1M的稀盐酸150ml淬灭反应。过滤，分液，有机层依次用0.5M的稀盐酸100ml、水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经过重结晶，得标题化合物26，为类白色固体13.9g，收率74％。
ESI-MS:[M+H]+＝314.1
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.89(S，1H)，7.78(S，1H)，5.99(S，1H)，5.82-5.83(d，2H，J＝6.4Hz)，5.30-4.33(m，1H)，0.83-0.84(d，3H，J＝4.4Hz)；
13C-NMR(CD3Cl，400MHz)δppm：158.2，137.7，132.4，126.1，124.0，122.6，121.9，79.4，51.9，17.8；
光学纯度：99.5％ee
HPLC分析条件：
色谱柱：
流动性相：水：甲醇＝75：25
流速：0.5ml/Min。
实施例4
安塞曲匹关键中间体的合成
1、(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制备，即式24的化合物
将22.3g，0.1mol的苄氧基羰基-L-丙氨酸、22.3g多聚甲醛和0.19g，1mmol的对甲苯磺酸一水合物于350ml甲苯中，反应液呈悬浊；加热至回流状态，用分水器分去生产的水，随着反应的进行，反应液逐渐澄清。反应结束，将反应液冷却至室温，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液100ml洗涤，分液，有机层饱和食盐水100ml洗涤。减压蒸除甲苯，剩余物冷却析晶，过滤，得到标题化合物22，白色晶体20.2g，产率86％。
2、(2S)-2-N-苄氧基羰基-1-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制备，即式25的化合物
格氏试剂的制备
在氩气保护下，向无水四氢呋喃15ml中加入4.8g，20mmol金属镁屑和0.1g溴乙烷，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。在回流条件下，将29.3g，0.1mol的3,5-二-(三氟甲基)溴苯溶于50ml无水四氢呋喃溶液缓慢滴加入，滴加速度以维持溶液微沸。滴加完毕，继续保温搅拌30分钟，即得格氏试剂备用。
格氏反应
在氩气保护下，将11.7g，50mmol的(4S)-N-苄氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮溶于无水四氢呋喃40ml中，冷却至-20℃；滴加上述制备的格氏试剂，并保持反应内温度不超过-15℃。滴加完毕，保温搅拌2～3小时，反应完毕时，滴加3M稀盐酸60ml淬灭反应，并缓慢升至室温搅拌1小时。分液，水层乙酸乙酯80ml萃取1次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得标题化合物25，为白色固体粉末14.0g，收率67％。
3、(1R，2S)-N-BOC-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基-丙烷的制备，即式26的化合物
将60g，143mmol的(2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于120ml异丙醇、180ml甲苯中，氩气保护，加入异丙醇铝7.9g，缓慢升温至50℃，搅拌过夜。反应完毕，冷却到0℃，向反应液中加入13.5g，240mmol氢氧化钾，缓慢升至室温搅拌约1小时，反应完毕。用1M的稀盐酸350ml淬灭反应。过滤，分液，有机层依次用0.5M的稀盐酸200ml、水200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经过重结晶，得化合物26，为类白色固体34.9g，收率78％。
实施例5
制备式I化合物，按以下方法进行：
其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；如、甲基、乙基、异丁基等；
其中PG为保护基团，如CBZ-、BOC-等；
其包含如下步骤：
以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护或BOC酐酸保护氨基得到化合物I-1；将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水，得到化合物I-2；将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；化合物I-3用异丙醇铝催化还原得到绝对构型的芳烃β-氨基醇I。
上述取代的光学纯的β-氨基醇的制备方法具体步骤如下：
步骤一
化合物I-1的合成为相应的氨基酸在碱做缚酸剂下，与CBzCl或BOC酸酐反应，简单易得；将化合物I-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；约2小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，为化合物I-2。其中化合物I-1与多聚甲醛的质量比为3:1；
步骤二
格氏试剂的制备：
惰性气保护下，将含取代基R1的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10℃低温下滴加与底物摩尔比为1.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5小时，即得格氏试剂，备用；
格氏反应：
然后将化合物I-2溶于无水溶剂A，惰性气保护下，-20℃的低温下滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入1M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌2小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得I-3；其中格氏试剂与化合物I-2的当量比为1:1。
步骤三
惰性气保护下，将化合物I-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3当量的异丙醇铝，在30℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。减压蒸除溶剂，得化合物I，即β-氨基醇。其中，异丙醇与甲苯的体积比2/3，底物化合物I-3与混合液的质量与体积比为1:3。
实施例6
制备式I化合物，按以下方法进行：
其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；如、甲基、乙基、异丁基等；
其中PG为保护基团，如CBZ-、BOC-等；
其包含如下步骤：
以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护或BOC酐酸保护氨基得到化合物I-1；将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水，得到化合物I-2；将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；化合物I-3用异丙醇铝催化还原得到绝对构型的芳烃β-氨基醇I。
上述取代的光学纯的β-氨基醇的制备方法具体步骤如下：
步骤一
化合物I-1的合成为相应的氨基酸在碱做缚酸剂下，与CBzCl或BOC酸酐反应，简单易得；将化合物I-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，为化合物I-2。其中化合物I-1与多聚甲醛的质量比为3:6；
步骤二
格氏试剂的制备：
惰性气保护下，将在无水溶剂A中，加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶剂A溶液，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流1.0小时，即得格氏试剂，备用；
格氏反应：
然后将化合物I-2溶于无水溶剂A，惰性气保护下，-10℃的低温下滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌4小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得I-3；其中格氏试剂与化合物I-2的当量比为2:1。
步骤三
惰性气保护下，将化合物I-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入1.0当量的异丙醇铝，在50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。减压蒸除溶剂，得化合物I，即β-氨基醇。其中，异丙醇与甲苯的体积比2/3，底物化合物I-3与混合液的质量与体积比为1:6。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，所述芳烃β-氨基醇的结构如式I所示：
其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，
其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；
其中PG为保护基团；
其特征在于芳烃β-氨基醇的制备方法，包括以下步骤：
A、D或L-氨基酸起始物料与氯甲酸苄酯CBz-Cl或BOC酐酸反应得化合物I-1；
B、将化合物I-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水得到化合物I-2；
C、将化合物I-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物I-3；
D、化合物I-3用异丙醇铝催化还原即可。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤A中化合物I-1的合成中在碱做缚酸剂下进行。
3.根据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤B中化合物I-2的合成具体步骤：
将化合物I-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分水；2～6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用饱和食盐水洗涤；减压蒸除甲苯得白色结晶，即得化合物I-2。
4.根据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的格氏试剂通过以下方法制备：
惰性气保护下，将含取代基R1的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10℃～0℃下滴加与底物摩尔比为1.5～2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5～2.0小时，即得格氏试剂。
5.据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的格氏试剂通过以下方法制备：
惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁屑和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流0.5～1.0小时，即得格氏试剂。
6.据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中化合物I-3的合成具体步骤：
将步骤B所得化合物I-2溶于无水溶剂A，惰性气保护下，-20℃～-10℃下滴加上述制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应；反应完毕，加入1M～3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室温搅拌0.5～4小时；有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得化合物I-3。
7.据权利要求1所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤D中化合物I-3用异丙醇铝催化还原的具体过程：
惰性气保护下，将化合物I-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3～1.0当量的异丙醇铝，在30℃～50℃下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1～3M的稀盐酸淬灭反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得化合物I。
8.据权利要求4-6所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述无水溶剂A为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
9.据权利要求6所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述有机溶剂B为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物。
10.据权利要求1-7所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述医药中间体为芳烃β-氨基醇、DPP-IV抑制剂奥格列汀中间体或和选择性CETP抑制剂安塞曲匹中间体中的一种。
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