CN108299216A - 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，6‑二甲基‑L‑酪氨酸的制备方法，该制备方法包括下列步骤：卤化物加入有机溶剂中，在碱性条件下与L‑樟脑甘氨酸酯发生SN2亲核加成反应，生成具有手性的化合物（Ⅲ）；化合物（Ⅲ）经脱除手性辅助基得化合物（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）脱保护基团得到目标化合物2，6‑二甲基‑L‑酪氨酸。本发明所述的方法，具有原料价廉易得、反应路线短、操作简便、收率高、立体选择性高等特点，具有较好的工业应用和经济价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种药物中间体2，6－二甲基-L-酪氨酸的制备方法。
背景技术
随着生命科学的发展，人们发现越来越多肽性质的激素、酶抑制剂、抗菌剂等。在这些生物活性肽的构效关系研究中，非天然氨基酸发挥的作用显著。非天然氨基酸的引入可以探测生物活性肽的拓扑构象、提高肽的酶解稳定性和生物学活性。虽然内源性阿片肽的种类多种多样，但内源性阿片肽的首位都是酪氨酸。而2，6-二甲基-L-酪氨酸是酪氨酸的良好替代物，2，6-二甲基-L-酪氨酸取代阿片配体中的酪氨酸可大大提高母体化合物的受体亲和性和体内外生物活性，或诱发新的生物学活性。
有三篇文献报道了2，6-二甲基-L-酪氨酸的对映选择性合成。文献（Dygos, J. Het al.Synthesis 1992, 741）报道了手性催化剂[Rh（1,5-COD）（R，R-DIPAMP）] BF4催化的（Z）-2-乙酰胺基-3-（4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯基）-2-丙烯酸酯的不对称氢化制备2，6-二甲基-L-酪氨酸，该合成路线采用价格昂贵的贵金属催化剂，生产成本较高。文献（X. Tanget al.Tetrahedron: Asymmetry 2000,11,2917）采用甘氨酸和（S）-O-[N-（N-苄基脯氨酰基）氨基]苯甲酮得到的手性席夫碱的Ni（Ⅱ）配合物的不对称烷基化来制备2，6-二甲基-L-酪氨酸。该路线存在步骤多，收率低，立体选择性不高的缺点。另外一篇文献（D. Balducciet al.Tetrahedron: Asymmetry 2009,20,1398–1401）通过构建哌嗪衍生物的手性中心，做到了高选择性合成2，6-二甲基-L-酪氨酸，但是实验条件苛刻，很难实现大规模生产。因此开发一种简便、实用、有效的方法合成2，6-二甲基-L-酪氨酸很有必要。
发明内容
2，6-二甲基-L-酪氨酸作为非天然α-氨基酸，是δ-阿片样物质拮抗剂的组分。存在于许多生物活性化合物（δ拮抗剂，δ激动剂和δ拮抗剂/ μ激动剂）中的药效团。本文以廉价易得的L-天然樟脑为手性源，经与甘氨酸酯缩合、不对称烷基化、水解、脱保护制得2，6-二甲基-L-酪氨酸。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤A：将式（I）所示的卤化物加入有机溶剂中，在碱性条件下与式（Ⅱ）所示的L-樟脑甘氨酸酯发生SN2亲核加成反应，生成式（Ⅲ）所示的具有手性的化合物（Ⅲ）；
步骤B：将步骤A中得到的化合物（Ⅲ）加入反应溶剂中，在盐酸羟胺的作用下，脱除手性辅助基得到式（Ⅳ）所示的化合物（Ⅳ）；
步骤C：将步骤B中得到的化合物（Ⅳ）加热回流反应脱保护生成如式（V）所示的目标产物2，6-二甲基-L-酪氨酸，其反应方程式如下：
其中：式（I）中X选自Cl、Br或I；式（I）、式（Ⅲ）与式（Ⅳ）中R1相同，为羟基保护基团，均选自，三甲基硅醚，叔丁基二甲基硅醚或苄基；
式（Ⅲ）和（Ⅲ）中R2相同，选 自Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu或Ph。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中碱性条件下所用的碱包括有机碱和无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾之一，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双（三甲基硅基）氨基钠、六甲基二硅基胺基锂之一，优选为二异丙基氨基锂。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中的L-樟脑甘胺酸酯、卤化物、碱的物质的量摩尔比为1.0:1.0-2.0:1.0-2.0，优选1.0:1.2:2.0，反应温度为-78~30℃，反应温度优选-30~0℃。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜，其用量以L-樟脑甘胺酸酯计为5-10 mL/g。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤B中的化合物（Ⅲ）、盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.0-2.0，优选1.0:1.2，其反应温度0-50℃，优选20-25℃。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤B中的反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选甲醇。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤C中的化合物（Ⅳ）在酸性条件下脱保护。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于酸性条件所用的酸选自氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸之一，优选氢溴酸。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于酸的质量浓度为10%-80%，优选50%，化合物（Ⅳ）与酸的质量比为 1：2.0-6.0。
所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤C中的加热回流反应为2-10小时，优选5小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明总共经过三步就可以得到目标产物，其路线简单、操作方便、对设备要求低，而且据最新报道，2，6-二甲基-L-酪氨酸开始应用于药物当中，具有良好前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钠=1.0:1.0:1.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯5g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入0.9g氢氧化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚5.4g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率56％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例2：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钠=1.0:1.0:1.5进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯5g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入1.3g氢氧化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚5.4g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率59％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例3：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钠=1.0:1.0:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯5g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入1.8g氢氧化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚5.4g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率62％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例4：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯5g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入1.8g氢氧化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚6.5g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率66％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例5：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钠=1.0:2.0:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯5g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入1.8g氢氧化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚10.8g溶于10mlDMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率60％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例6：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入2.1g氢氧化钾固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率64％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例7：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢氧化钙=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯4g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入2.6g氢氧化钙固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚5.2g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率40％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例8：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：氢化钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入1.3g氢化钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率36％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例9：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：碳酸钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入7.4g碳酸钾固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率68％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例10：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：甲醇钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入2.9g甲醇钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率56％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例11：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：乙醇钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入3.6g乙醇钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率60％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例12：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：叔丁醇钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入6g叔丁醇钾固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率66％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例13：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：叔丁醇钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入5g叔丁醇钠固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率58％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例14：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：正丁基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入3g正丁基锂固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率69％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例15：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：叔丁基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯6g倒入装有20ml DMF的三口瓶中，再加入3g正丁基锂固体，氮气保护下室温搅拌溶解。然后称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚7.8g溶于10ml DMF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。滴加完毕室温搅拌一个小时，TLC检测反应结束。冰水冷却，生成的沉淀过滤，水洗，真空干燥得到固体产物。经HPLC分析含量为≥98％，收率66％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例16：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：二异丙基氨基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚1.3g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率78％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例17：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：六甲基二硅基胺基钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.5g LHMDS固体，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚1.3g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率72％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例18：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：双（三甲基硅基）氨基钠=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.6g NaHMDS固体，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚1.3g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率74％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例19：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚：六甲基二硅基胺基钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入2ml KHMDS，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚1.3g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率69％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例20：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.5g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率82％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例21：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-碘甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-碘甲基苯酚1.8g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率77％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例22：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-甲氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-甲氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.5g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率77％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例23：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-叔丁氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-叔丁氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.7g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率80％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例24：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-苄基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：六甲基二硅基胺基钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-苄基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.9g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率74％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例25：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-三甲基硅基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：六甲基二硅基胺基钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-三甲基硅基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.5g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率74％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例26：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸乙酯：O-叔丁基二甲基硅基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：六甲基二硅基胺基钾=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸乙酯1g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-三甲基硅基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.8g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率71％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例27：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸甲酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸甲酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.4ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.7g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率76％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例28：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸丙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸丙酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.5g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率71％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例29：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸异丙酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸异丙酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.5g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率66％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例30：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸正丁酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸正丁酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.4g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率77％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例31：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸叔丁酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸叔丁酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.2ml LDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.4g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率81％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例31：化合物（Ⅲ）的合成
按照摩尔比为樟脑甘氨酸苯酯：O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚：二异丙基胺基锂=1.0:1.2:2.0进行如下反应：
称取樟脑甘氨酸苯酯1.2g倒入装有5ml THF的三口瓶中，再加入1.1mlLDA溶液，氮气保护下冰机降温搅拌溶解，冷却到-78℃，搅拌30min，称取O-乙氧基-3,5-二甲基-4-溴甲基苯酚1.4g溶于5ml THF中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加到反应液中。反应6小时后TLC检测反应结束。饱和NH4Cl溶液加入到混合物中以淬灭反应。该反应升温至室温，减压蒸去溶剂，残余物用水稀释用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗产物。粗产物是通过柱色谱纯化，经HPLC分析含量为≥98％，收率69％（以樟脑甘氨酸乙酯计）。
实施例32：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.0:1.0:1.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.20g氢氧化钠，再加入0.31g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率88%。
实施例33：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.2:1.0:1.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.23g氢氧化钠，再加入0.31g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率90%。
实施例34：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:2.0:1.0:1.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.40g氢氧化钠，再加入0.31g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率92%。
实施例35：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.2:1.2:1.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.23g氢氧化钠，再加入0.35g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率88%。
实施例36：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.2:2.0:1.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.23g氢氧化钠，再加入0.62g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率87%。
实施例37：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.2:1.2:1.2进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.23g氢氧化钠，再加入0.35g乙酸和0.36g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率96%。
实施例38：化合物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸（Ⅳ）的合成
按照摩尔比为化合物（Ⅲ）：氢氧化钠：冰醋酸：盐酸羟胺=1.0:1.2:1.2:2.0进行如下反应：
向50ml冷却的甲醇溶液中加入0.23g氢氧化钠，再加入0.35g乙酸和0.72g羟胺盐酸盐，接着加入2.0g化合物（Ⅲ），室温搅拌搅拌24小时，TLC检测反应结束。旋去溶剂得到粗产物过柱纯化，用石油醚：乙酸乙酯=10:1洗脱，得到产物纯品，收率92%。
实施例39：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 10％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率85%。
实施例40：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 20％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率86%。
实施例41：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 30％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率87%。
实施例42：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 40％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率89%。
实施例43：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml50％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率91%。
实施例44：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 60％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率86%。
实施例45：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 70％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率84%。
实施例46：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 80％的氢碘酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率80%。
实施例47：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物 O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 50％的氢溴酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率90%。
实施例48：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物 O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 50％的盐酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率79%。
实施例49：化合物（S）-Dmt（V）的合成
粗产物 O－乙氧基－2，6－二甲基－L－酪氨酸6.2g溶于30 ml 50％的硫酸中，加热回流4 h。溶液蒸干，残余物溶于最少量的乙醇∶水 （1:1，V/V）的溶液中，溶液上Dowex 50×2100离子交换柱。柱子首先用去离子水洗涤，直至流出液接近中性。之后柱子用水与浓氨水的体积比为1∶4的溶液洗涤，得到含产物的溶液，蒸干得固体化合物2，6-二甲基-L-酪氨酸，收率80%。
2，6-二甲基-L-酪氨酸的分析数据如下：mp 246.5-248.1℃. [α]20 D =+39.52 （c1.018, MeOH）.[α]20 D =+60.65 （c 0.85, AcOH）. 1HNMR （CD3OD） δ 6.49 （s, 2H）, 4.04（t, 1H, J=8.0 Hz）. 3.33（dd, 1H, JBX=8Hz,JAB=14.5 Hz）,3.10（dd, JAX=8.1Hz, JAB=14.6Hz）, 2.28 （s, 6H）. 13C NMR （CD3OD） 171.9, 156.3, 139.1, 122.9,117.4, 53.4,31.2, 20.6.
需要指出的是，上述实验实例仅为说明本发明的构思及特点，其目的是让熟悉本发明的人了解本实验并据以实施，并不能限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质做出的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤A：将式（I）所示的卤化物加入有机溶剂中，在碱性条件下与式（Ⅱ）所示的L-樟脑甘氨酸酯发生SN2亲核加成反应，生成式（Ⅲ）所示的具有手性的化合物（Ⅲ）；
步骤B：将步骤A中得到的化合物（Ⅲ）加入反应溶剂中，在盐酸羟胺的作用下，脱除手性辅助基得到式（Ⅳ）所示的化合物（Ⅳ）；
步骤C：将步骤B中得到的化合物（Ⅳ）加热回流反应脱保护生成如式（V）所示的目标产物2，6-二甲基-L-酪氨酸，其反应方程式如下：
其中：式（I）中X选自Cl、Br或I；式（I）、式（Ⅲ）与式（Ⅳ）中R1相同，为羟基保护基团，均选自
，三甲基硅醚，叔丁基二甲基硅醚或苄基；
式（Ⅲ）和（Ⅲ）中R2相同，选 自Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu或Ph。
2.根据权利要求1所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中碱性条件下所用的碱包括有机碱和无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾之一，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双（三甲基硅基）氨基钠、六甲基二硅基胺基锂之一，优选为二异丙基氨基锂。
3.根据权利要求2所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中的L-樟脑甘胺酸酯、卤化物、碱的物质的量摩尔比为1.0:1.0-2.0:1.0-2.0，优选1.0:1.2:2.0，反应温度为-78~30℃，反应温度优选-30~0℃。
4.根据权利要求1所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二甲基亚砜，其用量以L-樟脑甘胺酸酯计为5-10 mL/g。
5.根据权利要求1所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤B中的化合物（Ⅲ）、盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.0-2.0，优选1.0:1.2，其反应温度0-50℃，优选20-25℃。
6.根据权利要求1所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤B中的反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，优选甲醇。
7.根据权利要求2所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤C中的化合物（Ⅳ）在酸性条件下脱保护。
8.根据权利要求7所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于酸性条件所用的酸选自氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸之一，优选氢溴酸。
9.根据权利要求8所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于酸的质量浓度为10%-80%，优选50%，化合物（Ⅳ）与酸的质量比为 1：2.0-6.0。
10.根据权利要求1所述的一种2，6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤C中的加热回流反应为2-10小时，优选5小时。
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