CN109608352A - 一种2,6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体，尤其涉及一种2,6‑二甲基‑L‑酪氨酸的制备方法；通过O‑乙氧甲酰基‑3,5‑二甲基‑4‑氯甲基苯酚和(S)‑2‑[N‑(苄基脯氨酰基)‑氨基]‑二苯甲酮‑Ni‑甘氨酸[(S)‑BPB‑Ni‑Gly,手性Ni络合物]络合物缩合的方法立体选择性地合成2,6‑二甲基‑L‑酪氨酸；本发明提供的2,6‑二甲基‑L‑酪氨酸的制备方法具有简单、经济而且产率高的优点。

Description

一种2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，尤其涉及一种2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法。
背景技术
随着生命科学的发展，人们发现越来越多肽性质的激素、毒素、酶抑制剂、抗菌剂等。在这些生物活性肽的构效关系研究中，非天然氨基酸发挥重要作用，非天然氨基酸的引入可以探测生物活性肽的拓扑构象、提高肽的酶解稳定性和生物学活性。虽然内源性阿片肽的种类多种多样，但内源性阿片肽的首位都是酪氨酸。2,6-二甲基-L-酪氨酸(2,6-dimethyl-L-tyrosine，Dmt)是酪氨酸的优良替代物，用Dmt取代阿片配体中的酪氨酸可大大提高母体化合物的受体亲和性和体内外生物活性，或诱发新的生物学活性。Dmt不仅在阿片受体激动剂开发中发挥重要作用，它还在阿片受体拮抗剂的开发中发挥重要作用。因此需要一种使用廉价易得的原料就能通过简单、经济、有效的方法合成Dmt的技术。
发明内容
本发明目的在于解决现有口腔含片的上述缺陷，提供一种2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，具有简单、经济而且产率高的优点。
为了实现上述目的，本发明提供了一种通过O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚和(S)-2-[N-(苄基脯氨酰基)-氨基]-二苯甲酮-Ni-甘氨酸[(S)-BPB-Ni-Gly,手性Ni络合物]络合物缩合的方法立体选择性地合成2,6-二甲基-L-酪氨酸。
进一步的，所述O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚通过以下步骤进行合成：
S1、将氯甲酸乙酯加入3,5-二甲基苯酚、吡啶和苯的混合溶液中，搅拌均匀后的沉淀物用苯进行洗涤，得到的滤液进行浓缩并进行洗涤过滤、浓缩得到淡黄色液体；
S2、将步骤S1中得到的淡黄色液体、甲醛和浓盐酸混合而成的混合液中连续通入盐酸气体，冷却后，用有机溶剂进行萃取，对萃取液进行洗涤、干燥、过滤、浓缩和蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
更进一步的，所述步骤S1中的氯甲酸乙酯在30min内逐滴加入混合溶液中。
更进一步的，所述步骤S1中的搅拌时间不低于30min。
更进一步的，所述步骤S1中的浓缩滤液首先通过150ml乙酸乙酯溶解后，再依次通过水、柠檬酸溶液和饱和食盐水进行洗涤。
更进一步的，所述步骤S2中混合液在55～60℃下连续通入盐酸气体。
更进一步的，所述步骤S2中的有机溶剂为CCl4溶液。
更进一步的，所述步骤S2中对萃取液的洗涤过程是通过饱和食盐水进行洗涤。
更进一步的，所述步骤S2中的冷却过程需要冷却至室温。
更进一步的，步骤S2中的浓缩液通过减压蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
根据本发明的技术方案，本制备方法通过廉价易得原料，经过简单的步骤就能实现2,6-二甲基-L-酪氨酸的合成和制备，更具有产业上的应用价值。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例
一种2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，一种通过O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚和(S)-2-[N-(苄基脯氨酰基)-氨基]-二苯甲酮-Ni-甘氨酸[(S)-BPB-Ni-Gly,手性Ni络合物]络合物缩合的方法立体选择性地合成2,6-二甲基-L-酪氨酸。
其中，O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚是通过以下步骤进行合成的：
S1、将氯甲酸乙酯加入3,5-二甲基苯酚、吡啶和苯的混合溶液中，搅拌均匀后的沉淀物用苯进行洗涤，得到的滤液进行浓缩并进行洗涤过滤、浓缩得到淡黄色液体；
S2、将步骤S1中得到的淡黄色液体、甲醛和浓盐酸混合而成的混合液中连续通入盐酸气体，冷却后，用有机溶剂进行萃取，对萃取液进行洗涤、干燥、过滤、浓缩和蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
本实施例中，步骤S1中的氯甲酸乙酯在30min内逐滴加入混合溶液中。
本实施例中，步骤S1中的搅拌时间不低于30min。
本实施例中，步骤S1中的浓缩滤液首先通过150ml乙酸乙酯溶解后，再依次通过水、柠檬酸溶液和饱和食盐水进行洗涤。
本实施例中，步骤S2中混合液在55～60℃下连续通入盐酸气体。
本实施例中，步骤S2中的有机溶剂为CCl4溶液。
本实施例中，步骤S2中对萃取液的洗涤过程是通过饱和食盐水进行洗涤。
本实施例中，步骤S2中的冷却过程需要冷却至室温。
本实施例中，步骤S2中的浓缩液通过减压蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
本实施例中的合成反应条件，可以使得本制备方法通过廉价易得原料，经过简单的步骤就能实现2,6-二甲基-L-酪氨酸的合成和制备，产生的有益效果达到最佳，使其更具有产业上的应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：通过O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚和(S)-2-[N-(苄基脯氨酰基)-氨基]-二苯甲酮-Ni-甘氨酸[(S)-BPB-Ni-Gly,手性Ni络合物]络合物缩合的方法立体选择性地合成2,6-二甲基-L-酪氨酸。
2.根据权利要求1所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚通过以下步骤进行合成：
S1、将氯甲酸乙酯加入3,5-二甲基苯酚、吡啶和苯的混合溶液中，搅拌均匀后的沉淀物用苯进行洗涤，得到的滤液进行浓缩并进行洗涤过滤、浓缩得到淡黄色液体；
S2、将步骤S1中得到的淡黄色液体、甲醛和浓盐酸混合而成的混合液中连续通入盐酸气体，冷却后，用有机溶剂进行萃取，对萃取液进行洗涤、干燥、过滤、浓缩和蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
3.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的氯甲酸乙酯在30min内逐滴加入混合溶液中。
4.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的搅拌时间不低于30min。
5.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的浓缩滤液首先通过150ml乙酸乙酯溶解后，再依次通过水、柠檬酸溶液和饱和食盐水进行洗涤。
6.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中混合液在55～60℃下连续通入盐酸气体。
7.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的有机溶剂为CCl4溶液。
8.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中对萃取液的洗涤过程是通过饱和食盐水进行洗涤。
9.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的冷却过程需要冷却至室温。
10.根据权利要求2所述的2,6-二甲基-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于：步骤S2中的浓缩液通过减压蒸馏得到O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚。
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