CN109563057A - 磺酰胺化合物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有核糖核苷酸还原酶抑制作用的新型磺酰胺化合物或其盐，以及含有该磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。一种由式(I)表示的化合物或其盐，式中，X1表示氧原子等，X2表示氧原子，X3表示‑NH‑，X4表示氢原子等，R1表示‑C(R11)(R12)‑等，相同或不同的R11和R12表示氢原子等，R2表示可以被取代的C6‑C14芳烃基等，R3表示可以被取代的C6‑C14芳烃基等，R4表示氢原子等。

Description

磺酰胺化合物或其盐
技术领域
本发明涉及一种具有核糖核苷酸还原酶抑制作用的新型磺酰胺化合物或其盐，以及含有该磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术
核糖核苷酸还原酶(以下也称作RNR)由大亚基M1和小亚基M2的异源寡聚体组成，二者的表达需要酶活性。RNR将核糖核苷5’-二磷酸(以下也称作NDP)识别为底物，催化将其还原为2’-脱氧核糖核苷5’-二磷酸(以下也称作dNDP)的反应。RNR是在dNTP从头(de novo)合成路径中的限速酶，因此RNR在DNA合成和复制中所起到的作用必不可少(非专利文献1)。
有报告称，RNR酶活性与细胞增殖密切相关，尤其在癌中RNR酶活性较高(非专利文献2)。实际上，很多文献报告了在各种类型的实体癌和血液癌中与RNR中亚基之一的M2过表达或与上述癌症预后相关(非专利文献3、4)。此外，有报告称，在来源于一些癌种的细胞株和非临床模型中，抑制RNR会引起细胞增殖抑制、体内的抗肿瘤效果(非专利文献5、6)，这强烈地提示了RNR是治疗癌症的重要靶标分子之一。
目前，作为具有RNR抑制活性的化合物，已知有羟基脲(以下也称作HU)和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(以下也称作3-AP)。这些化合物的结构与本发明的磺酰胺化合物不同。HU已经在临床上使用了30年以上，但RNR抑制活性非常弱，效果有限(非专利文献7)。此外，对使用HU的耐药性也成为了问题(非专利文献8)。而3-AP具有可与金属离子螯合的结构，主要通过与铁离子螯合来抑制RNR(非专利文献9)。但是，已知3-AP会表现出对其他各种铁离子需求性蛋白的脱靶效应，在临床上会引发低氧血症、呼吸困难、高铁血红蛋白血症等副作用(非专利文献10)。
因此，迫切需要开发一种RNR抑制剂，其具有更加优异的RNR抑制活性和不与金属离子发生螯合的结构，对RNR的相关疾病有效，例如肿瘤。
另一方面，作为具有磺酰胺结构的化合物，非专利文献11公开了下述式表示的化合物(4a-e)：
[化1]
(式中，R表示CH2Ph，R’表示Me)
但是，所述化合物(4a-e)是用于得到具有抗HIV活性的目标物5-苄基-1,3,4-噁二唑衍生物的制造用中间体，非专利文献11中并没有所述化合物(4a-e)生理活性的相关记载，此外，所述非专利文献11中也没有提示RNR抑制活性和抗肿瘤效果的记载。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Annu.Rev.Biochem.67,71-98.(1998)
非专利文献2：J.Biol.Chem.245,5228-5233.(1970)
非专利文献3：Nat.Commun.5,3128doi:10.1038/ncomms4128(2014)
非专利文献4：Clin.Sci.124,567-578.(2013)
非专利文献5：Expert.Opin.Ther.Targets 17,1423-1437(2013)
非专利文献6：Biochem.Pharmacol.59,983-991(2000)
非专利文献7：Biochem.Pharmacol.78,1178-1185(2009)
非专利文献8：Cancer Res.54,3686-3691(1994)
非专利文献9：Pharmacol.Rev.57,547-583(2005)
非专利文献10：Future Oncol.8,145-150(2012)
非专利文献11：J.Enzym.Inhib.Med.Chem.26,5,668-680(2011)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明所要解决的问题在于提供一种选择性地强力抑制RNR的新型化合物，可有效地作为抗肿瘤剂和与RNR相关的其他疾病的治疗剂。
解决问题的技术方案
本发明人为了解决上述问题而反复进行了潜心研究，结果发现具有由下述式(I)表示的磺酰胺结构的化合物组具有优异的RNR抑制活性，可有效地作为抗肿瘤剂等，从而完成了本发明。
本发明提供以下〔1〕～〔33〕项内容：
〔1〕
一种由下述式(I)表示的化合物或其盐，
[化2]
[式中，X1表示氧原子或硫原子，
X2表示氧原子或-NH-，
X3表示-NH-或氧原子，
X4表示氢原子或C1-C6烷基，
R1表示-C(R11)(R12)-或-C(＝CH2)-，
相同或不同的R11和R12表示氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，
或者可以与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环，
R2表示C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，
其中，所述R2可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们可以和各自结合的碳原子一起形成与所述环缩合的、可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R3表示C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R4表示氢原子或C1-C6烷基。
(其中，当X2为氧原子、X3为-NH-、X4为氢原子、R1为-CH2-、R2为苯基、R3为4-甲苯基、R4为氢原子时，X1为氧原子)
〔2〕
根据〔1〕所述的化合物或其盐，式(I)中，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。
〔3〕
根据〔1〕或〔2〕所述的化合物或其盐，式(I)中，X1为氧原子。
〔4〕
根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X2为氧原子。
〔5〕
根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X3为-NH-。
〔6〕
根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X4为氢原子。
〔7〕
根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子。
〔8〕
根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被Rx取代的C1-C6烷基、可以被Rx取代的C3-C6环烷基、可以被Rx取代的C2-C6炔基、可以被Ry取代的C6-C14芳烃基，或者为可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基，
Rx为卤素原子或C6-C14芳烃基，
Ry为卤素原子或C1-C6烷氧基，
Rz为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基。
〔9〕
根据〔1〕～〔8〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R31为卤素原子、氰基、硝基、羧基、硫代酰胺基、可以被Ra取代的C1-C6烷基、可以被Ra取代的氨基、可以被Rb取代的C3-C6环烷基、可以被Rb取代的C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可以被Rb取代的C1-C14酰基、可以被Rb取代的C6-C14芳烃基、可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基、可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，
Ra为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，
Rb为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，
Rc为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基，或者为C7-C13芳烷氧基，
相同或不同的Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，
Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
〔10〕
根据〔1〕～〔9〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子一起与所述环缩合，可以形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者形成可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，
R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被C6-C14芳烃基取代的C2-C6炔基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基和含氮饱和杂环羰基。
〔11〕
根据〔1〕～〔10〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基。
〔12〕
根据〔1〕～〔11〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基。
〔13〕
根据〔1〕～〔12〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基；或者形成具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，所述基团为卤素原子、氨基和C1-C6烷氧基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述基团为卤素原子、桥氧基和C1-C6烷基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，其中，相同或不同的所述Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
〔14〕
根据〔1〕～〔13〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者形成具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被卤素原子取代的C6-C10芳烃基；可以被选自由C1-C6烷基和桥氧基组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；羟基氨基羰基；(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基；环状氨基羰基；氨基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；或者哌啶基磺酰基。
〔15〕
根据〔1〕～〔14〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元或六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述C6-C10芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基。
〔16〕
根据〔1〕～〔15〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子，
R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基，
R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元至六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述C6-C10芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元至六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基，
R4为氢原子。
〔17〕
根据〔1〕～〔16〕中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为甲基，所述R12为氢原子，
R2为苯基或萘基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子或C1-C6烷基，
R3为苯基，或者为可以被-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基取代的吡啶基，其中，所述苯基可以被R31取代，此外在苯环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基和C1-C6烷基组成的组中的基团取代的具有1或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和杂环，
R31为卤素原子、氨基、C1-C6烷氧基或-CONH2基，
R4为氢原子。
〔18〕
根据〔1〕～〔17〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为以下(1)～(19)表示的化合物：
(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-5-氯苯甲酰胺；
(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺；
(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
(17)4-氨基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺；
(18)4-氨基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
(19)5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺。
〔19〕
一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，其有效成分为〔1〕～〔16〕中任一项所述的化合物或其盐。
〔20〕
一种药物，其含有〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐。
〔21〕
一种药物组合物，其含有〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
〔22〕
一种抗肿瘤剂，其有效成分为〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐。
〔23〕
一种用于口服给药的抗肿瘤剂，其有效成分为〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐。
〔24〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐用于制备核糖核苷酸还原酶抑制剂的用途。
〔25〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐用于制备药物组合物的用途。
〔26〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
〔27〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐用于制备用于口服给药的抗肿瘤剂的用途。
〔28〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，其用于抑制核糖核苷酸还原酶。
〔29〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，其用作药物。
〔30〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，其用于肿瘤的预防和/或治疗。
〔31〕
根据〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐，其经口服给药以用于预防和/或治疗肿瘤。
〔32〕
一种核糖核苷酸还原酶抑制方法，包括：向有此需要的对象给予有效剂量的〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐。
〔33〕
一种预防和/或治疗肿瘤的方法，包括：向有此需要的对象给予有效剂量的〔1〕～〔18〕中任一项所述的化合物或其盐。
发明效果
根据本发明，可以提供一种由上述式(I)表示的新型磺酰胺化合物或其盐，可有效地作为RNR抑制剂。
本发明化合物或其盐具有优异的RNR抑制活性，且表现出对癌细胞株的增殖抑制效果。因此，本发明化合物或其盐可有效地作为抗肿瘤剂和与RNR相关的其他疾病的治疗剂。
附图说明
图1是表示本发明的化合物引起的相对肿瘤体积(Relative tumor volume，以下也称作“RTV”)随天数变化的图；
图2是表示本发明的化合物引起的RTV随天数变化的图；
图3是表示本发明的化合物引起的RTV随天数变化的图；
图4是表示本发明的化合物引起的RTV随天数变化的图。
具体实施方式
本发明上述式(I)表示的化合物是具有磺酰胺结构的化合物，并且是并未被上述现有技术文献等记载的新型化合物。
在本说明书中基团的记载中，“CA-CB”表示碳原子数为A～B的基团。例如，“C1-C6烷基”表示碳原子数1～6的烷基。此外，“A元至B元”表示组成环的原子数(环元数)为A～B。例如，“五元至十元不饱和杂环基”是指环元数为5～10的不饱和杂环基。
本申请说明书中，“取代基”可举出：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、氰基、硝基、羧基、氨基羰基、硫代酰胺基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、不饱和杂环基、饱和杂环基、含氮饱和杂环、含氮饱和杂环羰基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14酰氧基、C7-C13芳烷氧基等。
本申请说明书中，“卤素原子”可举出：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本申请说明书中，“C1-C6烷基”为碳原子数1～6的直链状或支链状饱和烃基，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等。
本申请说明书中，“C2-C6炔基”为碳原子数2～6的直链状或支链状且至少具有一个三键的不饱和烃基，例如可举出：乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基；1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基；1-甲基-2-丙炔基等。
本申请说明书中，“C3-C6环烷基”为碳原子数3～6的环状饱和烃基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本申请说明书中，“C1-C6烷氧基”为结合有碳原子数1～6的直链状或支链状饱和烃基的氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。
本申请说明书中，“C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基”为C1-C6烷氧基的氢原子被C1-C6烷氧基取代而成的基团，例如可举出：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基等。
本申请说明书中，“卤代C1-C6烷基”为C1-C6烷基的1个或2个以上氢原子被卤素原子取代而成的基团，例如可举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基等。
本申请说明书中，“C6-C14芳烃基”为碳原子数6～14且具有芳香性的单环或多环烃基，例如可举出：苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。
本说明书中，“不饱和杂环基”为具有1个以上(优选1～4个，更优选1～3个)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环或多环不饱和杂环基。不饱和杂环基中，有完全不饱和的杂环基(完全不饱和杂环基)和部分、局部不饱和的杂环基(部分不饱和杂环基)。
作为完全不饱和杂环基，例如可举出：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基(furyl)、噁唑基、异噁唑基，噁二唑基、噻吩基(thienyl)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基(piridil)、嘧啶基(pyrimidine)、吡嗪基(pyrazyl)、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基(苯并吡唑基)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基(benzofuryl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
作为不饱和杂环基，例如可举出：二氢吡喃基、二氢三唑基、二氢呋喃基、二氢噁二唑基、二氢喹啉基、二氢喹唑啉基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢吡啶并噁嗪基等。
本说明书中，“饱和杂环基”为具有1个以上(优选1～4个，更优选1～3个)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环或多环完全饱和杂环基，具体可举出：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、噁唑烷基等。
本说明书中，“含氮饱和杂环基”为具有1个以上氮原子且任意具有氮原子以外的杂原子的饱和杂环基，例如可举出吗啉基。
本申请说明书中，“含氮饱和杂环羰基”为结合有含氮饱和杂环基的羰基，例如可举出吗啉羰基。
本说明书中，“C1-C14酰基”为结合有氢原子、C1-C6烷基、C6-C14芳烃基或不饱和杂环基的羰基，例如可举出：甲酰基；乙酰基、丙酰基、丁酰基等(C1-C6烷基)羰基；环丙酰基、环丁酰基等(C3-C6环烷基)羰基；苯甲酰基、萘基羰基、芴基羰基等(C6-C13)芳基羰基。
本说明书中，“C1-C14酰氨基”为1个或2个氢原子被C1-C14酰基取代而成的氨基，例如可举出：乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、环丙酰氨基等。
本说明书中，“C2-C7烷氧基羰基”为结合有C1-C6烷氧基的羰基，例如可举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
本说明书中，“C1-C14酰氧基”例如可举出：甲酰氧基；甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、异戊基羰氧基、己基羰氧基等(C1-C6烷基)羰氧基；环丙酰氧基、环丁酰氧基等(C3-C6环烷基)羰氧基；苯基羰氧基、萘基羰氧基、芴基羰氧基等(C6-C13芳基)羰氧基。
本说明书中，“C7-C13芳烷氧基”为1个氢原子被芳基取代而成的烷氧基，例如可举出：苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、芴基甲氧基等。
本说明书中，“饱和或部分不饱和烃环”为单环或多环饱和或部分不饱和的烃环，例如可举出：环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、环丁烯环、环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、环辛二烯环等。
本说明书中，“饱和或部分不饱和杂环”为具有选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的单环或多环饱和或部分不饱和的杂环，例如可举出：环氧乙烷环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、咪唑烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、二噁烷环、四氢噻吩环、二氢吡喃环、二氢呋喃环等。
本说明书中，“螺杂环基”为具有选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子和螺碳原子的饱和或不饱和螺杂环基，例如可举出：2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基等。
本说明书中，“桥连杂环基”为具有选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子和2个桥头碳的二环以上的桥连杂环基，例如可举出：3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基等。
本说明书式(I)表示的化合物中，X1为氧原子或硫原子。X1优选为氧原子。
本说明书式(I)表示的化合物中，X2为氧原子或-NH-。X2优选为氧原子。
本说明书式(I)表示的化合物中，X3为-NH-或氧原子。X3优选为-NH-。
式(I)表示的化合物中，X4为氢原子或C1-C6烷基。
X4表示的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
X4优选为氢原子或甲基，更优选为氢原子。
式(I)表示的化合物中，R1为-C(R11)(R12)-或-C(＝CH2)-。
-C(R11)(R12)-中的相同或不同的R11和R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者可以与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。
R11和R12表示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子、溴原子，更优选为氟原子。
R11和R12表示的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基，进一步优选为甲基。
R11和R12与它们结合的碳原子一起形成的“碳原子数3～8的饱和烃环”优选为碳原子数3～6的单环饱和烃环，更优选为环丙烷环。
优选地，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。更优选地，R11为C1-C6烷基，R12为氢原子；特别优选地，R11为甲基，R12为氢原子。
R1优选为-C(R11)(R12)-，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。更优选地，R1为-C(R11)(R12)-，R11为C1-C6烷基，R12为氢原子。特别优选地，R1为-CH(CH3)-。
式(I)表示的化合物中，R2为C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基。
R2表示的“C6-C14芳烃基”优选为C6-C10芳烃基，更优选为苯基或萘基，特别优选为苯基。
另外，R2表示的“九元至十元完全不饱和杂环基”优选为具有1～3个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～2个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子和硫原子；进一步优选为苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基。
式(I)表示的化合物中，R2可以无取代，也可以具有取代基。此外，R2在芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环。
当R2有取代基时，所述取代基的取代位置没有特别限制，例如当R2为苯基时，优选为第2、3、5或6位。此外，取代基的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～4个，更优选为1～4个或1～3个。当取代基的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
式(I)表示的化合物中，优选地，R2可以被上述“取代基”取代；更优选地，R2可以被R21取代。此外，优选地，R2在芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环。
可以取代R2的基团R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被Rx取代的C1-C6烷基、可以被Rx取代的C3-C6环烷基、可以被Rx取代的C2-C6炔基、可以被Ry取代的C6-C14芳烃基，或者为可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基。
R21的取代位置没有特别限制，例如当R2为苯基时，优选为第2、3、5或6位。此外，取代基R21的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～4个，更优选为1～4个或1～3个。当取代基R21的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R21表示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子或溴原子。
R21表示的“可以被Rx取代的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基。
R21表示的“可以被Rx取代的C1-C6烷基”中的取代基Rx为卤素原子或C6-C14芳烃基。所述取代基Rx优选为卤素原子，更优选为氟原子。取代C1-C6烷基的Rx的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～3个。当取代基Rx的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R21表示的“可以被Rx取代的C3-C6环烷基”中的“C3-C6环烷基”优选为环丙基。
R21表示的“可以被Rx取代的C3-C6环烷基”中的取代基Rx如前所述，为卤素原子或C6-C14芳烃基，优选为卤素原子，更优选为氟原子。此外，取代C3-C6环烷基的Rx的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个，更优选为0个。当取代基Rx的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R21表示的“可以被Rx取代的C2-C6炔基”中的“C2-C6炔基”优选为C2-C4炔基，更优选为乙炔基。
R21表示的“可以被Rx取代的C2-C6炔基”中的取代基Rx如前所述，为卤素原子或C6-C14芳烃基，优选为C6-C14芳烃基，更优选为C6-C10芳烃基，进一步优选为苯基。
另外，取代C2-C6炔基的Rx的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个，更优选为1个。当取代基Rx的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R21表示的“可以被Ry取代的C6-C14芳烃基”中的“C6-C14芳烃基”优选为C6-C10芳烃基，更优选为苯基。
R21表示的“可以被Ry取代的C6-C14芳烃基”中的取代基Ry为卤素原子或C1-C6烷氧基。
Ry表示的卤素原子优选为氟原子或氯原子。此外，Ry表示的C1-C6烷氧基优选为C1-C3烷氧基，更优选为甲氧基。R21表示的“可以被Ry取代的C6-C14芳烃基”中的取代基Ry优选为氟原子、氯原子或C1-C3烷氧基，更优选为氟原子、氯原子或甲氧基。取代C6-C14芳烃基的Ry的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个或2个。当取代基Ry的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R21表示的“可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基”中的“五元至十元不饱和杂环基”优选为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全或部分不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；进一步优选为具有1～3个氮原子或氧原子的单环五元或六元不饱和杂环基。优选为吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、二氢吡啶并噁嗪基，更优选为吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、二氢吡啶并噁嗪基，进一步优选为吡唑基。
R21表示的“可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基”中的取代基Rz为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基。
Rz表示的“卤素原子”优选为氟原子或氯原子。
Rz表示的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基。
Rz表示的“卤代C1-C6烷基”优选为卤代C1-C3烷基，更优选为二氟甲基、三氟甲基。
Rz表示的“C3-C6环烷基”优选为环丙基或环丁基。
Rz表示的“C1-C6烷氧基”优选为C1-C3烷氧基，更优选为甲氧基。
Rz表示的“C6-C14芳烃基”优选为苯基。
Rz表示的“含氮饱和杂环基”优选为吗啉基或哌啶基。
Rz表示的“含氮饱和杂环羰基”优选为吗啉羰基。
“可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基”中的取代基Rz优选为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、苯基、吗啉基、哌啶基或吗啉羰基，更优选为C1-C6烷基，进一步优选为甲基。取代五元至十元不饱和杂环基的Rz的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者优选为1个或2个。当取代基Rz的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
可以取代R2的基团R21优选为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被C6-C14芳烃基取代的C2-C6炔基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基和含氮饱和杂环羰基。
更优选为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基。
进一步优选为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基。
进一步优选为卤素原子、C1-C6烷基。
式(I)表示的化合物中，当取代R2的基团为2个以上，且在R2的芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和结合的碳原子一起形成的“可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”为与所述环，例如苯环缩合的环。“可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”中的“四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”优选为碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者为具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环；进一步优选为碳原子数4～6的单环饱和或部分不饱和烃环，或者为具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更进一步优选为碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环；进一步优选为碳原子数5的单环饱和烃环。
“可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”中的取代基Rz如前所述，为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基；优选为C1-C6烷基；更优选为C1-C3烷基；进一步优选为甲基。取代饱和或部分不饱和烃环或杂环的Rz的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个，更优选为0个即无取代。当取代基Rz的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
“可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”优选为可以被Rz取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者为具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；进一步优选为可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环；更进一步优选为可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环。
式(I)表示的化合物中，在R2的芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时形成的缩合环，例如可举出：二氢茚环、四氢萘环、二氢苯并呋喃环等。
式(I)表示的化合物中，R2优选为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者形成可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，
R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被C6-C14芳烃基取代的C2-C6炔基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基和含氮饱和杂环羰基。
式(I)表示的化合物中，R2更优选为C6-C14芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基。
另外，式(I)表示的化合物中，R2进一步优选为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基。
另外，式(I)表示的化合物中，R2特别优选为苯基或萘基(可以被选自由卤素原子和C1-C6烷基组成的组中的基团取代)、茚满基(2,3-二氢-1H-茚基)或四氢萘基。
式(I)表示的化合物中，R3为C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基。
R3表示的“C6-C14芳烃基”优选为C6-C10芳烃基，更优选为苯基或萘基，特别优选为苯基。
R3表示的“五元至十元完全不饱和杂环基”优选为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至七元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；特别优选为具有1～3个杂原子的单环五元或六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子。优选为咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、异噁唑基、喹啉基；更优选为咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基；进一步优选为吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、喹啉基；进一步优选为吡啶基。
式(I)表示的化合物中，R3可以无取代，也可以具有取代基。此外，R3在芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环。
当R3有取代基时，所述取代基的取代位置没有特别限制。此外，取代基的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～4个，更优选为1～4个，进一步优选为1～3个。当取代基的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
式(I)表示的化合物中，优选地，R3可以被上述“取代基”取代；更优选地，R3可以被R31取代。此外，优选地，R3在芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环。
可以取代R3的基团R31为卤素原子、氰基、硝基、羧基、硫代酰胺基、可以被Ra取代的C1-C6烷基、可以被Ra取代的氨基、可以被Rb取代的C3-C6环烷基、可以被Rb取代的C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可以被Rb取代的C1-C14酰基、可以被Rb取代的C6-C14芳烃基、可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基、可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf。
取代基R31的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～4个，更优选为1～4个，进一步优选为1～3个。当取代基R31的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氯原子或溴原子。
R31表示的“可以被Ra取代的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
R31表示的“可以被Ra取代的C1-C6烷基”中的取代基Ra为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。
Ra表示的“卤素原子”优选为氟原子。
Ra表示的“C1-C14酰基”优选为乙酰基。
Ra表示的“C1-C14酰氧基”优选为乙酰氧基。
Ra表示的“C2-C6炔基”优选为乙炔基、1-丙炔基。
Ra表示的“C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基”优选为甲氧基甲氧基。
R31表示的“可以被Ra取代的C1-C6烷基”中的取代基Ra优选为卤素原子、羟基、C1-C6酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，更优选为卤素原子或羟基。取代C1-C6烷基的Ra的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个或2个以上。当取代基Ra的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“可以被Ra取代的氨基”中的取代基Ra如前所述，为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；优选为C1-C14酰基；更优选为乙酰基。
取代氨基的Ra的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个，更优选为0个。
R31表示的“可以被Rb取代的C3-C6环烷基”中的“C3-C6环烷基”优选为环丙基。
R31表示的“可以被Rb取代的C3-C6环烷基”中的取代基Rb为卤素原子、氨基，或者为C1-C6烷氧基。
所述Rb表示的“卤素原子”优选为氟原子。
所述Rb表示的“C1-C6烷氧基”优选为C1-C3烷氧基，更优选为甲氧基。
R31表示的“可以被Rb取代的C3-C6环烷基”中的取代基Rb优选为氨基。取代C3-C6环烷基的Rb的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个。当取代基Rb的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“可以被Rb取代的C1-C6烷氧基”中的“C1-C6烷氧基”优选为C1-C3烷氧基，更优选为甲氧基。
R31表示的“可以被Rb取代的C1-C6烷氧基”中的取代基Rb如前所述，为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，优选为卤素原子，更优选为氟原子。取代C1-C6烷氧基的Rb的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个或2个。当取代基Rb的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“C2-C7烷氧基羰基”优选为C2-C4烷氧基羰基，更优选为甲氧基羰基。
R31表示的“可以被Rb取代的C1-C14酰基”中的“C1-C14酰基”优选为乙酰基。
R31表示的“可以被Rb取代的C1-C14酰基”中的取代基Rb如前所述，为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，优选为卤素原子，更优选为氟原子。取代C1-C14酰基的Rb的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1～3个。当取代基Rb的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“硫代酰胺基”优选为-C(＝S)-NH2。
R31表示的“可以被Rb取代的C6-C14芳烃基”中的“C6-C14芳烃基”优选为C6-C10芳烃基，更优选为苯基。
R31表示的“可以被Rb取代的C6-C14芳烃基”中的取代基Rb如前所述，为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，优选为卤素原子、C1-C3烷氧基，更优选为卤素原子，进一步优选为氟原子。取代C6-C14芳烃基的Rb的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个。当取代基Rb的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基”中的“五元至十元不饱和杂环基”优选为具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元完全或部分不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子。优选可举出：吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、二氢噁二唑基；优选为吡唑基、1,3,4-噁二唑基、2,3-二氢-1,3,4-噁唑基。
R31表示的“可以被1个或2个以上的Rc取代的五元至十元不饱和杂环基”中的取代基Rc为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基，或者为C7-C13芳烷氧基。
Rc表示的“卤素原子”优选为氟原子。
Rc表示的“可以被羟基取代的C1-C6烷基”优选为可以被羟基取代的C1-C3烷基，更优选为甲基、羟乙基。
Rc表示的“卤代C1-C6烷基”优选为卤代C1-C3烷基，更优选为三氟甲基、二氟乙基。
Rc表示的“C1-C14酰基”优选为乙酰基、环丙酰基。
Rc表示的“C1-C14酰氨基”优选为乙酰氨基。
Rc表示的“C1-C14酰氧基”优选为乙酰氧基。
Rc表示的“C7-C13芳烷氧基”优选为苄氧基。
R31表示的“可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基”中的取代基Rc优选为卤素原子、C1-C6烷基或桥氧基，更优选为C1-C6烷基或桥氧基，进一步优选为C1-C6烷基。取代五元至十元不饱和杂环基的Rc的数量没有特别限制，优选为0个即无取代，或者为1个或2个以上，更优选为0个。当取代基Rc的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
R31表示的“可以被Rd和Re取代的氨基羰基”具体由以下基团(II)表示。
[化3]
相同或不同的基团Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基。
Rd或Re表示的“C7-C13芳烷氧基”优选为苄氧基。
Rd或Re表示的“可以被羟基取代的C1-C6烷基”优选为可以被羟基取代的C1-C3烷基，更优选为甲基、羟乙基。
Rd或Re与它们相邻的氮原子一起形成的“可以被氨基取代的四元至十元饱和杂环基”中的“饱和杂环基”优选为具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环五元或六元饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；特别优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基。
Rd或Re与它们相邻的氮原子一起形成的“可以被氨基取代的四元至十元饱和或不饱和杂环基”中的“不饱和杂环基”优选为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；特别优选为吡咯基。
Rd或Re与它们相邻的氮原子一起形成的“螺杂环基”优选为单螺杂环基，更优选为氧代氮杂螺壬基氨基甲酰基、氮杂螺辛基氨基甲酰基。
Rd或Re与它们相邻的氮原子一起形成的“桥连杂环基”优选为双环类桥连杂环基，更优选为氧代氮杂双环辛基氨基甲酰基。
R31表示的“可以被Rd和Re取代的氨基羰基”中的相同或不同的取代基Rd和Re优选为羟基或C1-C6烷基，或者它们与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环五元或六元饱和杂环基、单螺杂环基或双环类桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子。
R31表示的“可以被Rd和Re取代的氨基羰基”优选为-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、羟基氨基羰基、(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基，或环状氨基羰基；更优选为-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、羟基氨基羰基、苄氧基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、氧代氮杂双环辛基羰基、氧代氮杂螺壬基羰基、氮杂螺辛基羰基；特别优选为-CONH2基、二甲氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基。
R31表示的“-S(＝O)2Rf”中的Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
Rf表示的C1-C6烷基优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
Rf表示的四元至十元饱和杂环基优选为具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环五元或六元饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；特别优选为吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基。
R31表示的“-S(＝O)2Rf”优选为氨基磺酰基、甲磺酰基或哌啶子基磺酰基。
可以取代R3的基团R31优选为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，所述基团为卤素原子、氨基和C1-C6烷氧基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述基团为卤素原子、桥氧基和C1-C6烷基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，其中，相同或不同的Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
更优选为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被卤素原子取代的C6-C10芳烃基；可以被选自由C1-C6烷基和桥氧基组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；羟基氨基羰基；(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基；环状氨基羰基；氨基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；或者哌啶基磺酰基。
进一步优选为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基。
进一步优选为卤素原子、氨基、C1-C6烷氧基或-CONH2基。
式(I)表示的化合物中，当取代R3的基团为2个以上，且在R3的芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时，它们和结合的碳原子一起形成的“可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”为与所述环，例如苯环缩合的环。“可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”中的“四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”优选为碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者为具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更优选为具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；更进一步优选为具有1个或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和的杂环。
“可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”中的取代基Rc如前所述，为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基，或者为C7-C13芳烷氧基；优选为羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基；更优选为羟基或C1-C6烷基。取代饱和或部分不饱和烃环或杂环的Rc的数量没有特别限制，优选为1～3个。当取代基Rc的数量为2个以上时，基团的种类可以相同，也可以不同。
“可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环”优选为可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基；或者优选为具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基。
更优选为可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子。
更优选为可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子。
更优选为可以被选自由羟基和C1-C6烷基组成的组中的基团取代的具有1个或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和杂环。
式(I)表示的化合物中，在R3的芳烃环的相邻碳原子上具有2个取代基时形成的缩合环，例如可举出：色满环、二氢苯并噁嗪环、二氢茚环、吲哚环、四氢喹喔啉环、二氢苯并二噁英环、四氢萘环、四氢喹啉环、四氢异喹啉环、二氢苯并噻吩环、异吲哚啉环、二氢异苯并呋喃环、二氢苯并咪唑环等。
式(I)表示的化合物中，R3优选为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基；或者形成具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，所述基团为卤素原子、氨基和C1-C6烷氧基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述基团为卤素原子、桥氧基和C1-C6烷基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，其中，相同或不同的Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
式(I)表示的化合物中，R3更优选为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者形成具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被卤素原子取代的C6-C10芳烃基；可以被选自由C1-C6烷基和桥氧基组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；羟基氨基羰基；(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基；环状氨基羰基；氨基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；或者哌啶基磺酰基。
式(I)表示的化合物中，R3进一步优选为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元或六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元或六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基。
另外，式(I)表示的化合物中，R3特别优选为苯基，或者为可以被-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基取代的吡啶基，其中，所述苯基可以被R31取代，此外在苯环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基和C1-C6烷基组成的组中的基团取代的具有1或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和杂环，
R31为卤素原子、氨基、C1-C6烷氧基或-CONH2基。
式(I)表示的化合物中，R4为氢原子或C1-C6烷基。
R4表示的“C1-C6烷基”优选为C1-C3烷基，更优选为甲基。
R4优选为氢原子或甲基，更优选为氢原子。
式(I)表示的本发明化合物中，合适的化合物可举出以下化合物或其盐。
式(I)中，
X1为氧原子或硫原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子或甲基，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，相同或不同的所述R11和R12为氢原子或C1-C6烷基，
R2为C6-C14芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基，
R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者形成具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被卤素原子取代的C6-C10芳烃基；可以被选自由C1-C6烷基和桥氧基组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；羟基氨基羰基；(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基；环状氨基羰基；氨基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；或者哌啶基磺酰基，
R4为氢原子。
另外，式(I)表示的本发明化合物中，更合适的化合物可举出以下化合物或其盐。
式(I)中，
X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子，
R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基，
R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元或六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元或六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基，
R4为氢原子。
式(I)表示的本发明化合物中，更合适的化合物可举出以下化合物或其盐。
式(I)中，
X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为甲基，所述R12为氢原子，
R2为苯基或萘基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子或C1-C6烷基，
R3为苯基，或者为可以被-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基取代的吡啶基，其中，所述苯基可以被R31取代，此外在苯环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基和C1-C6烷基组成的组中的基团取代的具有1或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和杂环，
R31为卤素原子、氨基、C1-C6烷氧基或-CONH2基，
R4为氢原子。
作为本发明特别优选的化合物，可举出以下化合物。
(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-5-氯苯甲酰胺；
(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺；
(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
(17)4-氨基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺；
(18)4-氨基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
(19)5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺。
下文对本发明的化合物的制造方法举例说明。本发明式(I)表示的化合物，例如可通过以下制法进行制造。但是，本发明并不限于此。
[化4]
[步骤A]
〔式中，L1表示离去基团。其他符号与上述含义相同。〕
[A-1]
本步骤中，可通过使通式(1)表示的化合物与R11MgHal表示的Grignard试剂等有机金属试剂(3)反应，制造通式(4)表示的化合物。
Hal表示卤素原子。
Grignard试剂(3)的使用量相对于化合物(1)为0.8～20当量，优选为1.0～10当量。反应温度为-80℃～100℃，优选为-78℃～50℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.1～3小时。
本步骤中，通过用通式(1)表示的化合物代替Grignard试剂(3)，使其与通常公知的还原剂反应，也可以制造通式(4)R11＝H所示的化合物。
作为所用的还原剂，可举出：硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢氧化二乙氧基铝、氢化三乙氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝镁、氢化铝氯化镁、氢化铝钠、三乙氧基铝氢化钠、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、二异丁基氢化铝(以下称为DIBAL-H)等，优选为硼氢化钠。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇类(甲醇、乙醇等)、水等，优选为甲醇。
还原剂的使用量相对于化合物(1)为0.8～10当量，优选为1～5当量。
反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，优选为0～40℃。反应时间为0.05～24小时，优选为0.2～2小时。这样得到的通式(4)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[A-2]
本步骤中，可以通过使通式(2)表示的化合物与通常公知的还原剂反应，制造通式(4)表示的化合物。
作为所用的还原剂，可举出硼氢化钠。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇类(甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、水等，优选为甲醇或乙醇。
还原剂的使用量相对于化合物(2)为0.8～10当量，优选为1～5当量。
反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，优选为0～40℃。反应时间为0.05～24小时，优选为0.2～2小时。这样得到的通式(4)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[A-3]
本步骤中，可以通过使通式(4)表示的化合物与卤化剂或卤代磺酰烃类反应，制造通式(5)表示的化合物。
L1表示的离去基团例如可举出：氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子；甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等有机磺酰氧基。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯、吡啶等)，优选为醚类。
作为所用的卤化剂，可举出：亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰溴、三溴化磷等。优选为亚硫酰氯、三溴化磷。作为卤代磺酰烃类，可举出：甲磺酰氯、乙磺酰氯、对甲苯磺酰氯和苯磺酰氯等。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)，优选为二氯甲烷。
卤化剂或卤代磺酰烃类的使用量相对于化合物(4)为0.3当量～20当量，优选为0.3当量～4当量。
反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～100℃。反应时间通常为0.01小时～200小时，优选为0.5小时～24小时。这样得到的通式(5)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[化5]
[步骤B]
〔式中的符号与上述含义相同。〕
[B-1]
本步骤中，可以通过使通式(1)或(5)表示的化合物与可容易得到的化合物(6)表示的化合物在碱存在下反应，制造通式(7)表示的镍络合物。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺(以下也称为DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂或它们的混合物，优选为DMF。
作为所用的碱，例如可举出：三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属盐；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；二异丙基胺基锂等锂酰胺类强碱；六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等六甲基二硅类强碱等，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等。
碱的使用量相对于化合物(6)通常为0.1～100当量，优选为1～20当量。
化合物(1)或(5)的使用量相对于化合物(6)为0.5～10当量，优选为1～5当量。
反应温度为-80～50℃，优选为-60～40℃。反应时间为0.2～24小时，优选为0.5～6小时。上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限制，例如可以设为约0.1～10气压。这样得到的通式(7)表示的镍络合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[B-2]
本步骤中，可以通过使通式(7)表示的镍络合物或其盐与酸反应，制造通式(8)表示的氨基酸。
作为所用的酸，没有特别限制，只要是公知的酸即可。作为酸，可以是无机酸，也可以是有机酸。作为无机酸，例如可举出：盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸等无机酸等。作为有机酸，例如可举出：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸、丙酸、丁酸、戊酸等。优选为盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，更优选为盐酸、甲磺酸。
酸的使用量没有特别限制，相对于通式(7)表示的镍络合物通常可以设为0.1～50当量，优选设为0.3～10当量。
所用的溶剂优选为醇，更优选使用甲醇、乙醇。
作为反应温度，通常为0℃～100℃即可，优选为40～80℃。作为反应时间，通常为0.1～72小时即可，优选为0.1～10小时。上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限制，例如可以设为0.1～10气压。这样得到的通式(8)表示的氨基酸可以通过后述的公知分离纯化方法或进行保护和脱保护的转换进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[化6]
[步骤C]
〔式中的符号与上述含义相同。〕
[C-1]
本步骤中，可以使用通式(9)表示的化合物和通常公知的还原剂，制造通式(10)表示的化合物。
作为还原剂，可举出：三(乙氧基)氢化铝锂、三(仲丁基)硼氢化锂、DIBAL-H等，优选为DIBAL-H。
还原剂的使用量相对于化合物(9)通常为1～10当量，优选为2.0～10当量。
作为所用的溶剂，可举出：醚类溶剂(四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、非质子极性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等)、卤素类溶剂(二氯甲烷、氯仿等)、芳烃类溶剂(甲苯、二甲苯等)和它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷。
反应温度为-100℃～50℃，优选为-100～10℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～5小时。
上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限制，例如可以设为约0.1～10气压。
这样得到的通式(10)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
需要说明的是，通式(9)表示的化合物可以根据需要适当结合依据文献所记载方法(国际公开WO2011/071565号公报)的方法，或者参考例、实施例所记载的方法等进行制造。
[C-2]
本步骤中，可以通过使上述通式(10)表示的化合物与氰化剂和氨反应，制造上述通式(11)表示的化合物。
作为所用的氰化剂，例如可举出：氰化氢、金属氰化物、氰醇化合物、酰基氰化物、卤化氰等。金属氰化物例如包括：氰化钠、氰化钾等碱金属氰化物；氰化钙等碱土金属氰化物；氰化铜等过渡金属氰化物等。优选为氰化钾。
作为本步骤所用的氨，可以使用氨气、液氨或氨水溶液中的任一种，而在无需复杂的反应设备方面，以氨水溶液为宜。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类溶剂(四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、非质子极性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等)、卤素类溶剂(二氯甲烷、氯仿等)、甲苯等芳烃类溶剂、醇类溶剂(甲醇、乙醇等)、水和它们的混合溶剂，优选为水和甲醇的混合溶剂。
所用氰化剂的使用量相对于化合物(10)通常为1～10当量，优选为2.0～5.0当量。作为用于反应的氨量，相对于化合物(10)优选设为1.5～10当量，更优选设为1.8～2.5当量。此外，根据需要，可添加氯化铵。关于使用量，相对于化合物(10)通常为0.2～2.0当量，优选为0.1～0.5当量。
反应温度为-100℃～100℃，优选为0～60℃。反应时间为0.1～24小时，优选为0.2～5小时。上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限制，例如可以设为约0.1～10气压。这样得到的通式(11)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[C-3]
本步骤中，通过与[B-2]相同的方法，可以由上述步骤通式(11)表示的化合物来制造上述通式(12)表示的化合物。这样得到的通式(12)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。下文以通式(12)为例，对通式(8)和(12)表示的化合物的后续步骤进行说明。
另外，在本步骤中，R1和R2可以保护和脱保护，或者转化为符合本发明的结构。
[化7]
[步骤D]
〔式中，L2表示离去基团。其他符号与上述含义相同。〕
[D-1]
本步骤中，可以通过使通式(12)表示的氨基酸与通式(13)表示的磺酸卤化物在碱存在下反应，制造通式(14)表示的羧酸。
作为所用的碱，可举出：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属盐和三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，优选为三乙胺。
作为所用的反应溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂、水等。这些溶剂也可以按照适当比例混合使用。
碱和胺的当量数分别为0.5～10当量，优选为1.0～5.0当量。
磺酸卤化物的使用量可以根据通式(12)表示的化合物适当设置，没有特别限制，相对于通式(12)表示的化合物通常优选设为1.0～5.0当量左右，更优选设为1.0～2.5当量左右。
反应温度可以根据通式(12)表示的化合物适当设置，没有特别限制，例如为-20～70℃，优选设为0～40℃。反应时间通常为0.1～24小时，优选为0.2～6.0小时。这样得到的通式(14)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
需要说明的是，通式(13)表示的化合物可以根据需要适当结合依据文献所记载方法(Tetrahedoron Lett.51，418-421(2010))的方法，或者参考例、实施例所记载的方法等进行制造。
[D-2]
本步骤中，可以通过使通式(14)表示的羧酸与缩合剂和肼反应，制造通式(15)表示的化合物。或者，也可以通过在使具有适当保护基的肼衍生物与通式(14)表示的羧酸同样反应后，进行使保护基脱离的反应来制造。
作为缩合剂，例如可举出：1,1’-羰基二咪唑(以下称作CDI)、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等，优选为CDI。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
缩合剂的使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1～50当量，优选设为1～5当量左右。肼的使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1～100当量，优选设为1～5当量左右。作为碱，例如可举出：三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯等有机碱类。
反应温度为-20～80℃，优选设为0～40℃。反应时间通常为0.05～24小时，更优选设为0.05～6小时。这样得到的通式(15)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[D-3]
本步骤中，通过使通式表示的化合物(15)与酰化剂作用进行环化，从而可以制造本发明通式表示的化合物(16)。
作为酰化剂，例如可举出氯甲酸异丁酯、CDI、光气、三光气等，优选为CDI。作为碱，例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯等有机碱等。
酰化剂的使用量相对于通式(15)表示的化合物通常优选设为1～50当量左右，更优选设为1～5当量左右。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
反应温度为-20～80℃，优选设为0～50℃。反应时间通常为0.5～24小时，优选为0.5～8小时。这样得到的本发明通式(16)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化。
需要说明的是，本发明通式(16)表示的化合物可以通过以下步骤来合成：1)先将通式(12)表示的氨基酸的氨基用通常公知的适当保护基进行保护；2)通过与[D-2]相同的方法将羧酸部位转化为噁二唑酮环；3)通过通常公知的方法进行脱保护；4)通过与[D-1]相同的方法进行磺酰胺化。
[化8]
[步骤E]
〔式中的符号与上述含义相同。〕
[E-1]
本步骤中，可以通过使通式(15)表示的化合物与二硫化碳反应，制造本发明通式(17)表示的化合物。
作为用于本反应的碱，例如可举出：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属盐；三乙胺等有机胺类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；二异丙基氨基锂等金属酰胺类等，优选为氢氧化钾。
碱的使用量相对于通式(15)表示的化合物通常为1～20当量，优选为1～5当量。二硫化碳的使用量相对于通式(15)表示的化合物通常为1～20当量，优选为1～5当量。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醇类(甲醇、乙醇、丙醇)、醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂、水等，它们可以单独或混合使用。
反应温度为0～150℃，优选设为20～100℃。反应时间通常为0.5～24小时，优选为1.0～12小时。这样得到的本发明通式(17)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化。
[化9]
[步骤F]
〔式中的符号与上述含义相同。〕
[F-1]
本步骤中，可以通过使通式(14)表示的化合物与氨基硫脲进行缩合反应，同时进行环化，制造本发明通式(18)表示的化合物。
作为缩合剂，例如可举出：CDI、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等，优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
缩合剂的使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1.0～50当量，优选设为1～5当量左右。氨基硫脲的使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1～100当量，优选设为1.0～5.0当量左右。作为碱，例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯等有机碱类。
反应温度为-20～180℃，优选设为0～100℃。反应时间通常为0.05～24小时，更优选设为0.05～6小时。这样得到的本发明通式(18)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化。
[化10]
[步骤G]
〔式中的符号与上述含义相同。〕
[G-1]
本步骤中，可以通过使通式(14)表示的羧酸与缩合剂和氨反应，制造通式(19)表示的化合物。
作为缩合剂，例如可举出：1,1’-羰基二咪唑(以下称作CDI)、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等，优选为CDI。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
缩合剂的使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1～50当量，优选设为1～5当量左右。关于氨，使用其水溶液或盐酸盐，其使用量相对于通式(14)表示的化合物通常为1～100当量，优选设为1.0～5.0当量左右。作为碱，例如可举出：三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯等有机碱类。
反应温度为-20～80℃，优选设为0～40℃。反应时间通常为0.05～24小时，更优选设为0.05～6小时。这样得到的通式(19)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[G-2]
本步骤中，可以由通式(19)表示的酰胺化合物制造由通式(20)表示的腈化合物。
作为脱水剂，例如可举出：草酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯等，优选为氰尿酰氯。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
脱水剂的使用量相对于通式(19)表示的化合物通常为1～50当量。
反应温度为-20～80℃，优选设为0～40℃。反应时间通常为0.05～24小时，更优选设为0.05～3小时。这样得到的通式(20)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
[G-3]
本步骤中，可以将酰化剂作用于由通式(20)表示的腈加成羟基胺而得到的酰胺肟化合物后，通过加热进行环化反应，制造通式(21)表示的化合物。
得到酰胺肟的反应所用的羟基胺的使用量相对于通式(20)表示的化合物通常为1～50当量。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用。
反应温度为-20～100℃，优选设为0～60℃。反应时间通常为0.05～3天，更优选设为0.05～12小时。这样得到的酰胺肟化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化或不进行分离纯化，用于下一步骤中。
作为针对酰胺肟的酰化剂，例如可举出氯甲酸-2-乙基己酯、CDI、光气、三光气等，优选为氯甲酸-2-乙基己酯。作为碱，例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯等有机碱等。
酰化剂的使用量相对于酰胺肟化合物通常优选设为1～50当量左右，更优选设为1～3当量左右。
作为所用的溶剂，只要不影响反应就没有特别限制，例如可举出：醚类(二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)有机溶剂，它们可以单独或混合使用，也可以在反应中途进行替换。
与酰化剂的反应温度为-20～80℃，优选设为0～40℃。反应时间通常为0.5～24小时，优选为0.5～3小时。此外，针对所得到酰基体的环化反应的反应温度为0～150℃，优选设为0～120℃。反应时间通常为0.5～24小时，优选为0.5～12小时。这样得到的本发明通式(21)表示的化合物可以通过后述的公知分离纯化方法进行分离纯化。
本发明的式(I)表示的化合物及其中间体，例如可以通过重结晶、结晶、蒸馏、柱色谱法等公知的分离纯化方法进行分离纯化。本发明化合物和合成中间体通常可以利用公知的方法来形成其药学上可接受的盐，此外，可以相互转化。
本发明化合物在存在光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体时，任何的异构体或混合物均包含在本发明化合物中。例如，当本发明化合物中存在光学异构体时，如无特别说明，本发明化合物也包含外消旋体和从外消旋体拆分出的光学异构体。这些异构体可以通过本身公知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)分别得到单一化合物。本发明化合物中，例如当X1为氧原子，X2为氧原子，X3为NH时，虽然存在如下所示的互变异构体，但任何异构体也包含在本发明中。
[化11]
本发明化合物或其盐无论是无定形(amorphous)，还是结晶，无论晶型是单一的，还是多种晶型的混合物，均包含在本发明化合物或其盐中。
结晶可以通过应用本身公知的结晶化方法进行晶化来制造。
另外，本发明化合物或其盐无论是溶剂化物(例如水合物等)，还是无溶剂化物，均包含在本发明化合物或其盐中。用同位素(例如氘、3H、14C、35S、125I等)等标记的化合物也包含在本发明化合物或其盐中。
本发明化合物或其盐的前药也包含在本发明中，所述前药是指，在生物体内的生理条件下通过酶和胃酸等的反应而转化为本发明化合物或其盐的化合物，即发生酶促氧化、还原、水解等而变成本发明化合物或其盐的化合物；由于胃酸等而发生水解等变成本发明化合物或其盐的化合物。此外，本发明化合物或其盐的前药也可以为在日本广川书店1990年出版的《药物开发》第7卷分子设计第163～198页记载的生理条件下变成本发明化合物或其盐的化合物。
本发明化合物的盐是指药学上可接受的盐。
本发明化合物或其盐对RNR具有抑制活性。本发明化合物或其盐，由于其优异的RNR抑制活性和不与金属离子螯合的结构，因此不会引起基于对铁离子需求性蛋白脱靶效应的副作用，作为用于预防和治疗RNR相关疾病的药物是有效果的。关于“RNR相关疾病”，可举出通过缺失、抑制和/或阻碍RNR的功能，从而降低发病率；缓解、缓和和/或完全治愈症状的疾病。作为这种疾病，例如可举出恶性肿瘤。作为对象的恶性肿瘤没有特别限制，可举出：头颈癌、消化道癌(食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊和胆管癌等)、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、生殖器官癌(卵巢癌、子宫癌(宫颈癌、宫体癌等)等)、泌尿系统癌症(肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤等)、造血系统肿瘤(白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)、骨软组织肿瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。
本说明书中，“RNR”包括人或非人的RNR，优选为人RNR。
因此，本发明提供一种RNR抑制剂，其含有本发明化合物或其盐作为有效成分。此外，本发明提供本发明化合物或其盐的用途，用于制造RNR抑制剂。另外，本发明提供本发明化合物或其盐的用途，用作RNR抑制剂。此外，本发明提供用作RNR抑制剂的本发明化合物或其盐。
在其他实施方式中，本发明还提供一种药物，其含有本发明化合物或其盐作为有效成分。此外，本发明提供本发明化合物或其盐的用途，用于制造药物。另外，本发明提供本发明化合物或其盐的用途，用作药物。此外，本发明提供用作药物的本发明化合物或其盐。
在其他实施方式中，本发明还提供一种药物组合物，其含有本发明化合物或其盐作为有效成分，以及药学上可接受的载体。
在优选的实施方式中，上述药物或药物组合物为RNR相关疾病的治疗剂；在更优选的实施方式中，上述药物或药物组合物为抗肿瘤剂。
在其他实施方式中，本发明还提供一种RNR活性抑制方法，包括：向对象给予有效剂量的本发明化合物或其盐。此外，本发明提供一种RNR相关疾病的治疗方法，包括：向对象给予有效剂量的本发明化合物或其盐。在优选的实施方式中，RNR相关疾病的治疗方法为肿瘤的治疗方法。所述治疗方法中，作为对象，可举出需要该方法的人或非人动物。
在将本发明化合物或其盐用作药物时，可根据需要配入药学上可接受的载体，按照预防或治疗目的采用各种给药剂型，作为该给药剂型，例如可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂剂等中的任一剂型。由于本发明化合物或其盐具有优异的口服吸收性，因此优选为口服剂。这些给药剂型可由各厂商通过公知的常用制剂方法来制造。
作为药学上可接受的载体，使用常用的各种有机或无机载体物质作为制剂材料，可配入作为固形制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、液状制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，根据需要也可使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、矫味矫臭剂、稳定剂等制剂添加物。
作为药学上可接受的载体和制剂添加物，一般而言，例如，作为赋形剂，可举出：乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等；作为粘合剂，可举出：水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，可举出：干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等；作为润滑剂，可举出：精制滑石粉、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为着色剂，可举出：氧化钛、氧化铁等；作为矫味矫臭剂，可举出：白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制造口服用固形制剂时，可以在向本发明化合物中添加赋形剂且根据需要添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等之后，通过常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制造注射剂时，可以通过向本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，随后用常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
上述各给药剂量单位剂型中应配入的本发明化合物的量，根据应用的患者症状或根据其剂型等而非固定，在给药剂量单位剂型中，口服剂一般优选0.05～1000mg，注射剂一般优选约0.01～500mg，栓剂一般优选1～1000mg。
另外，具有上述给药剂型的药剂每天的给药量，根据患者的症状、体重、年龄、性别等而异，不能一概而论，作为本发明化合物，普通成年人(体重50kg)每天0.05～5000mg，优选0.1～2000mg即可，优选将其分成1天1次或2～3次左右进行给药。
[实施例]
下文通过实施例和测试例对本发明进行更加详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。
关于实施例中所使用的各种试剂，如无特别记载，则使用市售品。硅胶柱色谱法使用拜泰齐公司生产的SNAP-ULTRA(注册商标)硅胶预填充柱，或者，反相硅胶柱色谱法使用拜泰齐公司生产的SNAP KP-C18-HS(注册商标)硅胶预填充柱。反相分离HPLC柱色谱法按照以下条件实施。适当设置注入量和梯度来实施。
色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30×50mm，5μm
UV检测：254nm
柱流速：40mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
注入量：1.0mL
梯度：水/乙腈(10％～90％)
核磁共振波谱法(NMR)使用AL400(400MHz；日本电子(JEOL))、Mercury 400(400MHz；安捷伦科技有限公司)，氘代溶剂中含有四甲基硅烷时使用四甲基硅烷作为内标物，除此以外的情况则使用NMR溶剂作为内标物进行测定，全部δ值以ppm表示。此外，LCMS谱使用Waters公司生产的ACQUITY SQD(四极型)在以下条件下进行测定。
色谱柱：Waters公司生产的ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18，2.1×50mm，1.7μm
MS检测：ESI负离子模式(negative)
UV检测：254和280nm
柱流速：0.5mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
注入量：1μL
梯度(表1)
缩写符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三重双峰
tt：三三重峰
ddd：双双二重峰
ddt：双双三重峰
dtd：双三重双峰
tdd：三双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
CDI：1,1’-羰基二咪唑
DAST：三氟化N,N-二乙基氨基硫
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
WSC＝EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑
参考例A1 2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯
[化12]
(步骤1)1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇
在0℃下向6-氟-2,3-二甲基苯甲醛(22.0g)的THF溶液(300mL)中滴入溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M，70mL)，然后在室温下搅拌反应液1小时。冰浴下滴入饱和氯化铵水溶液(150mL)，并添加乙酸乙酯(200mL)，进行分层。依次用盐酸(1M，200mL)、水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，从而得到1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7g)。
(步骤2)
在0℃下向上述步骤得到的1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7g)的氯仿溶液(120mL)中滴入三溴化磷(26.5mL)，在0℃下搅拌反应液30分钟。将反应液添加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(1L)中。向混合液中添加氯仿(500mL)后，进行分层，依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩，从而得到标题化合物(29.5g)。
参考例A2～A41
与参考例A1的步骤1和2相同，使起始物醛与溴化甲基镁反应后，与三溴化磷反应，从而得到如下所示的参考例A2～A41的化合物。其中，关于参考例A40和A41的化合物，分别使用溴化乙基镁和碘化甲基-d3-镁来代替溴化甲基镁，按照相同步骤进行制造。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
参考例B1 2-(1-溴乙基)-4-乙基-1-氟-3-甲基苯
[化13]
(步骤1)2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛
在-78℃下向2-溴-1-乙基-4-氟苯(14.4g)的THF溶液(150mL)中滴入二异丙基氨基锂的THF溶液(1.5M、54mL)。搅拌反应液30分钟后，添加DMF(6.5mL)，再搅拌20分钟。向反应液中依次滴入水(50mL)、盐酸(6M，50mL)，用己烷(100mL)提取2次。合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5g)。
(步骤2)3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛
向上述步骤1中得到的2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5g)的1,4-二噁烷溶液(200mL)中，添加水(90mL)、磷酸三钾(32.0g)、甲基硼酸(6.4g)、[双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.75g)，在110℃下将反应液加热回流2小时。反应液冷却至室温，添加己烷(90mL)后，再搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，用己烷洗涤残渣后，将滤液分层。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4g)。
(步骤3)
按照参考例A1中步骤1和2的方法，使用上述步骤2中得到的3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4g)，进行相同操作，从而得到标题化合物。
参考例B2～B6
按照参考例B1中步骤1和2和参考例A1中步骤1和2的方法，合成如下所示的参考例B2～B5的化合物。此外，按照参考例B1中步骤1、参考例A1中步骤1和2的方法，合成参考例B6的化合物。
[表2]
参考例C1 7-(1-氯乙基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚
[化14]
向1-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酮(1.0g)的甲醇溶液(5.0mL)中，添加硼氢化钠(261mg)，在室温下搅拌反应液30分钟。将反应液添加到水(10mL)中后，用乙酸乙酯(20mL)提取2次。合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶于二氯甲烷(5.0mL)中，在室温下添加亚硫酰氯(2.0mL)，在50℃下搅拌反应液30分钟。向反应液中添加水，用乙酸乙酯(20mL)提取2次。合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到标题化合物(1.1g)。
参考例C2～C4
按照参考例C1的方法，合成如下所示的参考例C2～C4的化合物。
[表3]
参考例D1(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸
[化15]
向(S)-2-[邻[(N-苄基脯氨酰)氨基]苯基]-亚苄基氨基-乙酸(2-)-N,N,N-镍(II)(14.5g)的DMF溶液(50mL)中，滴入参考例A1中得到的2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯(14.0g)的DMF溶液(50mL)，在0℃下添加氢氧化钾(16.3g)，在同温度下搅拌1小时。向反应液中添加饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)进行分层，依次用乙酸乙酯(50mL)提取2次。合并有机层，用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化。将得到的化合物溶于甲醇(120mL)中，添加盐酸(3M，90mL)，在80℃下搅拌45分钟。减压蒸馏除去甲醇，向残渣中添加氯仿(50mL)和水(50mL)。水层用氯仿(50mL)洗涤后，减压浓缩。将残渣经反相硅胶柱色谱法(甲醇/水)纯化，从而得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(CD3OD)δ：7.03(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),6.79(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),3.74-3.87(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),1.40(dd,J＝6.8,2.4Hz,3H)
参考例D2～D58
使参考例A2～A41、参考例B1～B6和参考例C1～C4中得到的烷基化剂与(S)-2-[邻[(N-苄基脯氨酰)氨基]苯基]-亚苄基氨基-乙酸(2-)-N,N,N-镍(II)反应后，通过酸水解制造如下所示的参考例D2～D58的化合物。其中，关于参考例D56的化合物，作为起始物，使用6-氟-2,3-二甲基苯甲醛；此外，参考例D57和58的化合物使用(R)-2-[邻[(N-苄基脯氨酰)氨基]苯基]-亚苄基氨基-乙酸(2-)-N,N,N-镍(II)来代替(S)-2-[邻[(N-苄基脯氨酰)氨基]苯基]-亚苄基氨基-乙酸(2-)-N,N,N-镍(II)，按照同样的步骤制造。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
参考例D59 2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁酸单盐酸盐
[化16]
(步骤1)2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛
将2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈(700mg)溶于二氯甲烷(35mL)中，冷却至-78℃。添加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.0M，10mL)，在同温度下搅拌反应液1小时。向反应液中依次添加甲醇(5.0mL)、硅藻土(20g)，在室温下搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，用己烷/乙酸乙酯＝1/1(30mL)洗涤后，减压浓缩滤液。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400mg)。
(步骤2)2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈
将上述步骤1中得到的2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400mg)溶于甲醇(7.0mL)、水(10ml)中，添加28％氨水(280μL)、氰化钾(130mg)、氯化铵(110mg)，在70℃下搅拌反应液12小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380mg)。
(步骤3)
将上述步骤2中得到的2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380mg)溶于盐酸(12M，5.0mL)中，在100℃下搅拌反应液12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，从而得到标题化合物(300mg)。
参考例D60 2-氨基-2-(1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)环丙基)乙酸单盐酸盐
[化17]
按照参考例D59的方法，使用1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)环丙基腈来代替2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈，进行合成。
参考例D61 2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸单盐酸盐
[化18]
(步骤1)2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羟基-丙腈
向1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙酮(1.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加碘化锌(480mg)、三甲基甲硅烷基氰化物(2.0mL)，在室温下搅拌反应液12小时。向反应液中添加氢氧化钠水溶液(2M，10mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(20mL)提取。有机层依次用盐酸(2M，20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羟基-丙腈(1.4g)。
(步骤2)2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈
向上述步骤1中得到的2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羟基-丙腈(170mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中添加DAST(150μL)，在室温下搅拌反应液12小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈(100mg)。
(步骤3)2-氨基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈
由上述步骤2中得到的2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈，按照参考例D59中步骤1～2的方法，得到2-氨基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈。
(步骤4)2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸单盐酸盐
将上述步骤3中得到的2-氨基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈(460mg)溶于盐酸(12M，3.0mL)中，在100℃下搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩，从而得到标题化合物。
参考例E1 5-氯-8-(氯磺酰基)-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯
[化19]
(步骤1)8-溴-5-氯-4-甲基色满-4-醇
向碘化甲基-d3-镁的二乙基乙醚溶液(1.0M，63mL)中添加THF(50mL)，在温室下滴入8-溴-5-氯色满-4-酮(7.5g)的THF(50mL)溶液。在同温度下搅拌反应液10分钟，然后在冰浴下缓慢滴入盐酸(1M，50mL)，并添加乙酸乙酯(50mL)，进行分层。水层用乙酸乙酯(50mL)提取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-4-甲基色满-4-醇(7.7g)。
(步骤2)8-溴-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯
在-40℃下，向上述步骤1中得到的8-溴-5-氯-4-甲基色满-4-醇(7.7g)的乙酸酐溶液(100mL)中滴入三氟甲磺酸钪(III)(340mg)的乙腈(12mL)溶液，在同温度下搅拌反应液30分钟。向反应液中依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、乙酸乙酯(100mL)，进行分层。水层用乙酸乙酯(100mL)提取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤2次，用饱和食盐水(100mL)洗涤1次。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(8.9g)。
(步骤3)8-(苯甲硫基)-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯
向上述步骤2中得到的8-溴-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(6.7g)的1,4-二噁烷(70mL)溶液中，添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(600mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(480mg)、N,N-二异丙基乙胺(7.2mL)、苄硫醇(2.8mL)，在90℃下搅拌反应液2小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤。残渣用己烷(50mL)洗涤后，向滤液中添加水(50mL)进行分层。有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。减压浓缩反应液，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-(苯甲硫基)-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(6.3g)。
(步骤4)
在0℃下，向上述步骤3中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(6.3g)的乙腈(100mL)溶液中，分别添加水(3.0mL)、乙酸(4.3mL)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(7.2g)，在同温度下搅拌反应液30分钟。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)、乙酸乙酯(70mL)，进行分层。水层用乙酸乙酯(70mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(70mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物(5.3g)。
参考例E5 5-氯-8-(氯磺酰基)-4-(三氟甲基)色满-4-基乙酸酯
[化20]
(步骤1)8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)色满-4-醇
在室温下，向8-溴-5-氯-色满酮-4-酮(398.2mg)的THF(4mL)溶液中，添加氟化铯(340.2mg)和三氟甲基三甲基硅烷(0.68mL)，搅拌反应液4小时。向反应液中添加氯化铵水溶液(5mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)色满酮-4-醇(139.2mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)色满-4-醇，按照参考例E1中步骤2～4的方法，得到标题化合物。
参考例E6
按照参考例E5中步骤1和2的方法，合成参考例E6的化合物。
参考例E2～E4、E7～E34
按照参考例E1中步骤1～4的方法，合成参考例E2～E4的化合物。按照参考例E1中步骤3和4的方法，合成参考例E7～32的化合物。按照参考例E1中步骤2～4的方法，合成参考例E33、E34的化合物。参考例E2～E4、E7～34的化合物和起始物记载于下表中。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
参考例E35 5-氯-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-磺酰氯
[化21]
(步骤1)6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯
按照参考例E1中步骤3的方法，由6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯得到6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯。
(步骤2)6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸
将上述步骤1中得到的6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯(1.0g)溶于THF(5.0mL)、水(1.0ml)中，添加氢氧化锂(165mg)，在室温下搅拌反应液16小时。将反应液添加到盐酸(1M，10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取2次。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸(920mg)。
(步骤3)(6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将上述步骤2中得到的6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸(100mg)溶于DMF(2.5mL)中，添加CDI(116mg)，在室温下搅拌反应液10分钟后，添加三乙胺(150μL)、吡咯烷(60μL)，在50℃下搅拌反应液12小时。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到(6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(105mg)。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的(6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E36～E43
由参考例E35中步骤2中得到的6-(苯甲硫基)-3-氯吡啶甲酸，按照参考例E35中步骤3、E1中步骤4的方法，合成如下所示的参考例E36～E43的化合物。
[表5-4]
参考例E44 1-(6-氯-3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯
[化22]
(步骤1)3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛
按照参考例B1中步骤1的方法，由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯得到3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛。
(步骤2)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇
由上述步骤1中得到的3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛，按照参考例A1中步骤1的方法，得到1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇。
(步骤3)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯
将上述步骤2中得到的1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(1.9g)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次添加三乙胺(2.0mL)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(100mg)、乙酸酐(1.2mL)，在室温下搅拌反应液30分钟。减压浓缩反应液，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯(2.2g)。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E45 1-(5-氯-2-(氯磺酰基)-3-甲氧基吡啶-4-基)乙基乙酸酯
[化23]
分别按照参考例B1中步骤1、参考例A1中步骤1、参考例E44中步骤3和参考例E1中步骤3和4的方法，使用2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶来代替1-溴-4-氯-2-甲氧基苯，从而得到标题化合物。
参考例E46 2-(6-氯-3-(氯磺酰基)-2-甲氧基苯基)丙-2-基乙酸酯
[化24]
(步骤1)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮
向参考例E44的步骤2中得到的1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(2.8g)的二氯甲烷溶液(30mL)中添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(5.4g)，在室温下搅拌反应液20分钟。冰浴下将反应液滴入到饱和碳酸氢钠水溶液/亚硫酸氢钠溶液＝1/1(50mL)的混合液中，进行分层。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(2.7g)。
(步骤2)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯
由上述步骤1中得到的1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮，按照参考例E1中步骤1和2的方法，得到1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙基乙酸酯(500mg)，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E47 4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯-1-磺酰氯
[化25]
(步骤1)1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯
向2-溴-5-氯苯酚(244mg)的DMF(5mL)溶液中添加碳酸钾(325mg)、2,2-二氟乙基4-甲基苯磺酸酯(320mg)，在95℃下搅拌反应液3小时。将反应液添加到氢氧化钠水溶液(1M，20mL)中，用甲苯/乙酸乙酯＝1/1(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯(315mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，合成标题化合物。
参考例E48、E49
按照参考例E47中步骤1、参考例E1中步骤3和4的方法，合成如下所示的参考例E48、49的化合物。其中，实施例48中，使用氯二氟乙酸钠来代替2,2-二氟乙基4-甲基苯磺酸酯。
[表5-5]
参考例E50 4-氯-2-(异噁唑-5-基)苯-1-磺酰氯
[化26]
(步骤1)5-(2-溴-5-氯苯基)异噁唑
在140℃下，将1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮(400mg)的N,N-二甲基甲酰胺缩醛溶液(6.0mL)搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的化合物溶于甲醇(4.0mL)中，添加羟基胺盐酸盐(175mg)，在室温下搅拌反应液16小时。将反应液添加到碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到5-(2-溴-5-氯苯基)异噁唑(430mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的5-(2-溴-5-氯苯基)异噁唑，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E51苄氧基(5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯
[化27]
(步骤1)N-(苄氧基)-2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰胺
按照参考例E1中步骤3的方法，由N-(苄氧基)-2-溴-5-氯苯甲酰胺，合成N-(苄氧基)-2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰胺。
(步骤2)苄氧基(2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯
向上述步骤1中得到的N-(苄氧基)-2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰胺(433mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(280mg)和二碳酸二叔丁酯(740mg)，在55℃下搅拌反应液16小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到苄氧基(2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(549mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的苄氧基(2-(苯甲硫基)-5-氯苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E52(5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[化28]
(步骤1)2-溴-5-氯-N-甲基苯甲酰胺
根据2-溴-5-氯苯甲酸和甲胺，按照参考例E35中步骤3的方法，得到2-溴-5-氯-N-甲基苯甲酰胺。
(步骤2)(2-溴-5-氯苯甲酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
由上述步骤1中得到的2-溴-5-氯-N-甲基苯甲酰胺，按照参考例E51中步骤2的方法，得到(2-溴-5-氯苯甲酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的(2-溴-5-氯苯甲酰基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E53 5-氯-2-(氯磺酰基)-4-硝基苯甲酸甲酯
[化29]
(步骤1)2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向1-溴-4-氯-2-甲基-5-硝基苯(1.0g)的2-甲基-2-丙醇(5mL)溶液中，添加水(5mL)、苯甲醚(2.5mL)、高锰酸钾(1.6g)，在100℃下搅拌反应液20小时。反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，用水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)洗涤。合并滤液，添加到盐酸(1M，20mL)中，进行分层。水层用乙酸乙酯(20mL)提取3次。合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶于甲醇(5.0mL)中，添加二氯甲烷(10mL)、三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(0.6M、6.0mL)，在室温下搅拌反应液20分钟。减压浓缩反应液后，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(529mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E54 4-氯-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1-磺酰氯
[化30]
(步骤1)5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向2-溴-5-氯苯甲酸(300mg)的THF(6.0mL)悬浮液中添加CDI(310mg)，在室温下搅拌反应液20分钟。将反应液冰冷却，添加肼一水合物(160μL)，然后在同温度下搅拌反应液20分钟。将反应液添加到水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶于1,4-二噁烷(6.0mL)中，添加CDI(310mg)，在45℃下搅拌反应液2小时。将反应液添加到水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(300mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E55 N-叔丁氧基羰基-N-(1-(5-氯-2-氯磺酰基-苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
[化31]
(步骤1)1-(2-苄基硫烷基-5-氯苯基)环丙胺
在-78℃下，向2-(苯甲硫基)-5-氯苄腈(1.0g)和四异丙醇钛(1.3mL)的THF(10mL)悬浮液中滴入溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M，3.0mL)，然后在同温度下搅拌反应液10分钟。向反应液中添加三氟化硼二乙醚络合物(1.1mL)，在室温下再搅拌1小时后，添加水(5mL)、氢氧化钠水溶液(1M、5mL)，进行分层，水层用二乙醚(20mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到1-(2-苄基硫烷基-5-氯-苯基)环丙胺(490mg)。
(步骤2)N-[1-(2-苄基硫烷基-5-氯-苯基)环丙基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向上述步骤1中得到的1-(2-苄基硫烷基-5-氯-苯基)环丙胺(490mg)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中，添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(210mg)、二碳酸二叔丁酯(1.8g)，在50℃下搅拌反应液16小时。将反应液添加到盐酸(1M，10mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷)纯化，从而得到N-[1-(2-苄基硫烷基-5-氯-苯基)环丙基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(502mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的N-[1-(2-苄基硫烷基-5-氯-苯基)环丙基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E56 6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯磺酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
[化32]
(步骤1)6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
由6-氨基-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯，按照参考例E55中步骤2的方法，得到6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E57 5-氯-4,4-二氟色满-8-磺酰氯
[化33]
(步骤1)8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-酮
由8-溴-5-氯色满-4-酮，按照参考例E1中步骤3的方法，得到8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-酮。
(步骤2)8-(苯甲硫基)-5-氯-4,4-二氟色满
由上述步骤1中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-酮(125mg)，按照参考例D61中步骤2的方法，得到8-(苯甲硫基)-5-氯-4,4-二氟色满。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯-4,4-二氟色满，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E58 5-氯-8-(氯磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
[化34]
(步骤1)8-溴-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪
向2-氨基-6-溴-3-氯苯酚(1.3g)的DMF(6mL)溶液中添加1,2-二溴乙烷(500μL)、碳酸钾(3.0g)，在100℃下搅拌反应液12小时。反应液冷却至室温，向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行分层，水层用乙酸乙酯(20mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪(400mg)。
(步骤2)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
在室温下，向8-溴-5-氯-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(223mg)的二噁烷(5mL)溶液中，添加4-二甲基氨基吡啶(44mg)、三乙胺(0.25mL)和二叔丁基二氨基甲酸酯(458mg)，搅拌反应液2小时。减压浓缩反应液后，将残渣经柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(140mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E59 8-(氯磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
[化35]
(步骤1)8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯
由8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，按照参考例E58中步骤2的方法，得到8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E60 4-(氯磺酰基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
[化36]
由市售的4-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(Ark Pharm，Inc.)，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E61 5-氯-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰氯
[化37]
(步骤1)8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪
向参考例E58的步骤1中得到的8-溴-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪(380mg)的DMSO(2.0mL)溶液中，添加氢氧化钾(120mg)，碘乙烷(100μL)，在100℃下搅拌反应液2小时。反应液冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，分层后，水层用乙酸乙酯(10mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。减压浓缩反应液，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪(105mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E62 4-(环丙烷羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰氯
[化38]
(步骤1)(8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(环丙基)甲酮
在0℃下，向8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(62mg)的THF(2.0mL)溶液中，添加氢化钠(18mg)，搅拌反应液30分钟。向反应液中添加环丙烷碳酰氯(170μL)，再在室温下搅拌2小时。向反应液中依次添加饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行分层，水层用乙酸乙酯(10mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到(8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(环丙基)甲酮(87mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的(8-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(环丙基)甲酮，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E63 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰氯
[化39]
(步骤1)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将2-氨基-6-溴-3-氯苯酚(140mg)溶于THF(2.0mL)中，添加氯乙酰氯(100μL)、碳酸氢钠(240mg)，在室温下搅拌反应液3小时。向反应液中添加碳酸钾(440mg)，再在80℃下搅拌5小时。反应液冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，分层后，水层用乙酸乙酯(20mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(160mg)。
(步骤2)8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
向上述步骤1中得到的8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(69mg)的DMF(2.5mL)溶液中，依次添加碳酸钾(420mg)、2,2-二氟乙基对甲苯磺酸酯(500mg)，在100℃下搅拌反应液3小时。反应液冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，分层后，水层用乙酸乙酯(10mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(85mg)。
(步骤3)8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
由上述步骤2中得到的8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，按照参考例E1中步骤3的方法，得到8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E64、E65
由参考例E63的步骤1中得到的8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，按照参考例E63中步骤2、参考例E1中步骤3、步骤4的方法，合成如下所示的参考例E64、E65的化合物。
[表5-6]
参考例E66 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰氯
[化40]
(步骤1)8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
向参考例63的步骤3中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(270mg)的THF(5mL)溶液中，添加二甲基硫醚硼烷(1.0mL)，在70℃下搅拌反应液4小时。反应液冷却至室温，依次添加甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)，分层后，水层用乙酸乙酯(10mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(154mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的8-(苯甲硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E67 2-氰基-5-(吗啉-4-羰基)苯-1-磺酰氯
[化41]
(步骤1)3-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯
由3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯，按照参考例E1中步骤3的方法，得到3-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯。
(步骤2)6-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸
向上述步骤1中得到的3-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯(344mg)的THF(4.0mL)溶液中，添加氢氧化钠水溶液(3M，4.0mL)，在室温下搅拌反应液16小时。将反应液添加到盐酸(1M，15mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取2次。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，从而得到6-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸(210mg)。
(步骤3)2-(苯甲硫基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲腈
使用上述步骤2中得到的6-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸和吗啉，按照参考例E35中步骤3的方法，得到2-(苯甲硫基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲腈。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的2-(苯甲硫基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲腈，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E68 2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯
[化42]
(步骤1)2-(苯甲硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺
由参考例E67的步骤2中得到的6-(苯甲硫基)-4-氰基苯甲酸和二甲胺，按照参考例E35中步骤3的方法，得到2-(苯甲硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的2-(苯甲硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲酰胺，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E69 4-氯-2-氰基-5-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯
[化43]
由5-溴-2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯，分别按照参考例E1中步骤3、参考例E67中步骤2、参考例E35中步骤3和参考例E1中步骤4的方法，合成标题化合物。
参考例E70(5-氯-8-(氯磺酰基)色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[化44]
(步骤1)8-苄基硫烷基-5-氯色满-4-酮
由8-溴-5-氯色满-4-酮，按照参考例E1中步骤3的方法，得到8-苄基硫烷基-5-氯色满-4-酮。
(步骤2)8-苄基硫烷基-5-氯色满-4-胺
将上述步骤1中得到的8-苄基硫烷基-5-氯色满-4-酮(460mg)溶于甲醇(3.0mL)中，添加氯化铵(1.2g)，在室温下搅拌反应液2小时。向反应液中添加氰基硼氢化钠(670mg)，再在80℃下搅拌14小时。向反应液中依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、氢氧化钠水溶液(5M，10mL)和氯仿(20mL)，分层后，水层用氯仿(20mL)提取2次。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化，从而得到8-苄基硫烷基-5-氯色满-4-胺(216mg)。
(步骤3)(8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯
由上述步骤2中得到的8-苄基硫烷基-5-氯-色满-4-胺(216mg)，按照参考例E58中步骤2的方法，得到(8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的(8-(苯甲硫基)-5-氯色满-4-基)氨基甲酸叔丁酯，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例E71 4-乙酰氨基-5-氯色满-8-磺酰氯
[化45]
(步骤1)N-(8-溴-5-氯色满酮-4-基)乙酰胺
将8-溴-5-氯色满酮-4-胺(250mg)溶于DMF(2.0mL)和THF(7.0mL)中，依次添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(45mg)、三乙胺(400μL)、乙酸酐(200μL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。
将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到N-(8-溴-5-氯色满酮-4-基)乙酰胺(260mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的N-(8-溴-5-氯色满酮-4-基)乙酰胺，按照参考例E1中步骤3和4的方法，得到标题化合物。
参考例E72 1-(3-氯-6-(氯磺酰基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酸乙酯
[化46]
(步骤1)1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
向6-溴-3-氯吡啶甲醛(770mg)的THF(10mL)溶液中，添加氟化铯(700mg)、(三氟甲基)三甲基硅烷(700μL)，在室温下搅拌反应液4小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(600mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇，按照参考例E44中步骤3和E1中步骤3～4的方法，得到标题化合物。
参考例E73 5-溴-2-(氯磺酰基)烟酸甲酯
[化47]
(步骤1)2-(苯甲硫基)-5-溴烟酸甲酯
在0℃下，向苄硫醇(700μL)的THF(5.0mL)溶液中，添加氢化钠(285mg)，在室温下搅拌反应液15分钟。向反应液中滴入2,5-二溴烟酸甲酯(1.59g)的THF(3.0mL)溶液，在0℃下搅拌20分钟。将反应液添加到水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2-(苯甲硫基)-5-溴烟酸甲酯(1.5g)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的2-(苯甲硫基)-5-溴烟酸甲酯，按照参考例E1中步骤4的方法，得到标题化合物。
参考例F1 5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐
[化48]
(步骤1)(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸
向通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(515mg)中，依次添加水(9mL)、1,4-二噁烷(9mL)、三乙胺(955μL)，冷却至0℃。在同温度下向反应液中添加二碳酸二叔丁酯(650mg)，搅拌45分钟。将反应液添加到盐酸(1M，20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到(2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(745mg)。
(步骤2)((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向上述步骤1中得到的(2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(440mg)的THF(14.0mL)溶液中，添加CDI(302mg)，在室温下搅拌反应液20分钟。反应液冷却至0℃，添加肼一水合物(200μL)，在同温度下搅拌30分钟。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向得到的残渣的1,4-二噁烷(14mL)溶液中，添加CDI(560mg)，在室温下搅拌反应液30分钟。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(356mg)。
(步骤3)
将上述步骤2中得到的((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)溶于盐酸-1,4-二噁烷(4M，5.0mL)中，在室温下搅拌反应液1.5小时。减压浓缩反应液，从而得到标题化合物。
参考例F2～F10
按照参考例F1中步骤1～3的方法，合成如下所示的参考例F2～F10的化合物。
[表6]
实施例1
5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺
(步骤1)
向通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300mg)的水(5.0mL)、1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中，添加三乙胺(570μL)后，冷却至0℃。向反应液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺酰氯(362mg)，在同温度下搅拌45分钟。将反应液添加到盐酸(1M，15mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)的THF(5.0mL)溶液中，添加CDI(210mg)，在室温下搅拌反应液20分钟。反应液冷却至0℃，添加肼一水合物(200μL)，在同温度下搅拌20分钟。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。
向得到的残渣的1,4-二噁烷(4.0mL)溶液中，添加CDI(211mg)，在45℃下搅拌反应液1小时。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(386mg)。
(步骤3)
在冰浴下，向上述步骤2中得到的4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(386mg)的DMSO(5.0mL)溶液中，依次添加过氧化氢水(1.0mL)、碳酸钾(420mg)，在60℃下搅拌反应液2.5小时。将反应液缓慢添加到经过冰浴的盐酸(1M，15mL)中后，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例2～128
按照实施例1中步骤1～3的方法，合成实施例2～43的化合物。此外，按照实施例1中步骤1和2的方法，合成实施例44～128的化合物。所需的原料记于下表。
[表7-1]
[表7-2]
[表7-3]
[表7-4]
[表7-5]
[表7-6]
[表7-7]
[表7-8]
[表7-9]
[表7-10]
[表7-11]
[表7-12]
实施例129
5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯
向参考例F1中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(45mg)的吡啶(1.5mL)溶液中，添加参考例E1中得到的5-氯-8-(氯磺酰基)-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(80mg)，在室温下搅拌反应液12小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，由此作为1：1的非对映体混合物而得到标题化合物(59mg)。
实施例130～185
按照实施例129的方法，合成如下所示的实施例130～185的化合物。所需的原料记于下表。
[表8-1]
[表8-2]
[表8-3]
[表8-4]
[表8-5]
[表8-6]
[表8-7]
实施例186
2,4-二氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
(步骤1)
向参考例F1中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(20mg)的吡啶(1.0mL)溶液中，添加3-(氯磺酰基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(33mg)，在室温下搅拌反应液12小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(12.5mg)。
(步骤2)
在0℃下，向上述步骤1中得到的2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(12.5mg)的THF(2.0mL)溶液中，滴入溴化甲基镁的二乙醚溶液(3.0M，84μL)，在室温下搅拌反应液1小时。冰浴下滴入饱和氯化铵水溶液(10mL)，并添加乙酸乙酯(10mL)，进行分层。将有机层依次用盐酸(1M，10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例187～195
按照实施例186的方法，合成如下所示的实施例187～195的化合物。所需的原料记于下表。
[表9]
实施例196
5-氟-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
(步骤1)
由参考例F1中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(60mg)和参考例E15中得到的2-氟-5-(氯磺酰基)-4-氰基苯甲酸甲酯(94mg)，按照实施例129的方法，得到4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(49mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(49mg)，按照实施例186中步骤2的方法，得到2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(27.5mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(27.5mg)，按照实施例1中步骤3的方法，得到标题化合物。
实施例197～199
按照实施例129、实施例186中步骤2、实施例1中步骤3的方法，合成如下所示的实施例197～199的化合物。所需的原料记于下表。其中，在实施例199中，使用1-丙炔基溴化镁来代替溴化甲基镁，进行合成。
[表10]
实施例200
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺异构体A和异构体B
将实施例129中得到的5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-4-甲基-d3-色满-4-基乙酸酯(59mg)的1：1非对映体混合物溶于甲醇(2.0mL)、水(1.0mL)中，添加氢氧化锂(5mg)，在55℃下搅拌反应液1小时。将反应液浓缩后，向残渣中添加盐酸(1M，10mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行分层。水层用乙酸乙酯(10mL)提取，合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，浓缩组分，由此分别得到2个非对映体生成物。将先洗脱出的物质定为化合物A，将后洗脱出的物质定为化合物B。
实施例201～229
按照实施例200的方法，合成如下所示的实施例201～229的化合物。如果分离了非对映体，则将先洗脱出的化合物定为A，将后洗脱出的化合物定为B。如无特别说明非对映体的比例，则设为1：1的混合物。所需的原料记于下表。
[表11-1]
[表11-2]
[表11-3]
[表11-4]
实施例230
5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺异构体A和异构体B
(步骤1)
使用参考例F1中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(40mg)和参考例E8中得到的5-氟-4-氧代色满-8-磺酰氯(60mg)，按照实施例129的方法，得到5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氧代色满-8-磺酰胺(44mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氧代色满-8-磺酰胺(44mg)的乙醇(2.0mL)溶液中，添加硼氢化钠(13.5mg)，在室温下搅拌反应液30分钟。减压浓缩反应液后，向残渣中添加水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，进行分层，水层用乙酸乙酯(10mL)提取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，浓缩组分，由此分别得到2个非对映体生成物。将先洗脱出的物质定为化合物A，将后洗脱出的物质定为化合物B。
实施例231～244
按照实施例129和实施例230中步骤2的方法，合成如下所示的实施例231～244的化合物。如果分离了非对映体，则将先洗脱出的化合物定为A，将后洗脱出的化合物定为B。如无特别说明非对映体的比例，则设为1：1的混合物。所需的原料记于下表。
[表12-1]
[表12-2]
实施例245
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)烟酰胺
(步骤1)
使用参考例D1中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(100mg)和参考例E11中得到的5-氯-2-(氯磺酰基)烟酸甲酯(140mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，得到5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)烟酸甲酯(174mg)。
(步骤2)
将上述步骤1中得到的5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)烟酸甲酯(174mg)溶于THF(2.5mL)、水(2.5mL)中，添加氢氧化锂(30mg)，在50℃下搅拌反应液16小时。将反应液添加到盐酸(1M，15mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)烟酸(145mg)。
(步骤3)
向上述步骤2中得到的5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)烟酸(10mg)的甲苯(1.2mL)溶液中，依次添加DMF(30μL)、亚硫酰氯(60μL)中，在95℃下搅拌反应液40分钟。反应液冷却至室温后，减压浓缩。在-10℃下，将残渣的THF(2.0mL)溶液缓慢滴入到28％氨水溶液(1.0mL)中，在室温下搅拌反应液30分钟。将反应液添加到盐酸(1M，10mL)中，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例246～264
按照实施例1中步骤1和2和实施例245中步骤2、3的方法，合成如下所示的实施例246～264的化合物。所需的原料记于下表。
[表13-1]
[表13-2]
[表13-3]
实施例265
4-氨基-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2- 基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D3中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(2-氟萘-1-基)丁酸(45mg)和2-甲氧基-4-硝基苯-1-磺酰氯(60mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，得到N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺酰胺(32mg)。
(步骤2)
将上述步骤1中得到的N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺酰胺(32mg)溶于乙醇(2.0mL)、水(1.0mL)中，依次添加铁(30mg)和氯化铵(20mg)，在80℃下搅拌反应液1小时。反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤残渣。合并滤液并浓缩，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例266～272
按照实施例1中步骤1和2和实施例265中步骤2的方法，合成如下所示的实施例266～272的化合物。所需的原料记于下表。
[表14]
实施例273
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D1中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(50mg)和参考例E65中得到的4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰氯(142mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，得到4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(22mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(20mg)的THF(1.5mL)溶液中，添加20wt％氢氧化钯(30mg)，在氢气气氛下，在室温下搅拌反应液30分钟。反应液用硅藻土过滤，用己烷/乙酸乙酯＝1/1(10mL)洗涤残渣后，合并滤液并减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例274
N-(5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3, 4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
向根据实施例271得到的2-氨基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(5.0mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，依次添加吡啶(5.0μL)、乙酸酐(4.0μL)，在室温下搅拌反应液3小时。将反应液添加到盐酸(1M，5.0mL)中，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例275
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺
(步骤1)
由参考例F1中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(14.3mg)和参考例E58中得到的5-氯-8-(氯磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(25.3mg)，按照实施例129的方法，得到5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(30.4mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(30.4mg)中，添加盐酸-1,4-二噁烷(4M，5.0mL)，在室温下搅拌反应液1小时。
减压浓缩反应液，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例276～283
按照实施例129和实施例275中步骤2的方法，合成如下所示的实施例276～283的化合物。所需的原料记于下表。
[表15]
实施例284
4-乙酰基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺
向实施例275中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(31.5mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，依次添加三乙胺(40μL)、乙酸酐(20μL)，在室温下搅拌反应液2小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例285
2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺
(步骤1)
使用参考例D1中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(125mg)和参考例E51中得到的苄氧基(5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(280mg)，按照实施例1中步骤1的方法，合成(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酰基)-4-氯苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250mg)。
(步骤2)
将上述步骤1中得到的(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酰基)-4-氯苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250mg)溶于盐酸-1,4-二噁烷(4M，4mL)中，在45℃下搅拌反应液2.5小时。减压浓缩反应液，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)氨基甲酰基)-4-氯苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)氨基甲酰基)-4-氯苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215mg)，按照实施例1中步骤2的方法，得到N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(75mg)。
(步骤4)
向上述步骤3中得到的N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(75mg)的甲醇(4.0mL)溶液中，添加10％钯-碳(55mg)，在氢气气氛下搅拌反应液1.5小时。用硅藻土过滤除去不溶物，用甲醇(10mL)洗涤残渣。合并滤液并减压浓缩，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例286
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-N-羟基苯甲酰胺
在-60℃下，向实施例285的步骤3中得到的N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(66mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，添加三溴化硼(1.0M，170μL)，在0℃下搅拌反应液1小时。向反应液中添加甲醇(1.0mL)后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到标题化合物。
实施例287
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯并硫代酰胺
在室温下，向实施例5中得到的5-氯-2-(((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(2-氧代-3H-1,3,4-噁二唑-5-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺(15mg)的甲苯(500μL)溶液中，添加劳森试剂(20mg)，在100℃下搅拌反应液12小时。冷却至室温，减压浓缩后，将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例288
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺
向实施例275中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(48mg)的甲醇(1.0mL)溶液中，依次添加乙酸(20μL)、37％甲醛水溶液(30μL)，在室温下搅拌反应液30分钟。向反应液中添加硼氢化钠(12mg)，再搅拌20分钟。向反应液中添加水(15mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例289
5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺
(步骤1)
由参考例F7中得到的5-((1S,2R)-1-氨基-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮单盐酸盐(10.3mg)和参考例E58中得到的5-氯-8-(氯磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(25.3mg)，按照实施例129的方法，得到5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(25.4mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-羧酸叔丁酯(25.4mg)中，添加盐酸-1,4-二噁烷(4M，5.0mL)，在室温下搅拌反应液1小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(15.2mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-磺酰胺(15.2mg)，按照实施例288的方法，合成标题化合物。
实施例290
4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羟基-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D56中得到的(2S)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羟基丙酸(139mg)和4-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(175mg)，按照实施例1中步骤1的方法，合成(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羟基丙酸(163mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羟基丙酸(163mg)的DMF(10mL)溶液中，依次添加咪唑(753mg)、叔丁基二甲基氯硅烷(563mg)，在60℃下搅拌反应液12小时。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(30mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶于甲醇(10mL)、THF(2.0mL)中，添加碳酸钾(1.0g)、水(2.0mL)，在室温下搅拌反应液2小时。将反应液添加到盐酸(1M，20mL)中，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(30mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到(2S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175mg)。
(步骤3)
由上述步骤2中得到的(2S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175mg)，按照实施例1中步骤2的方法，得到N-((1S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(126mg)。
(步骤4)
向上述步骤3中得到的N-((1S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(126mg)的THF(6.0mL)溶液中，依次添加乙酸(600μL)、四正丁基氟化铵(6.0mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液添加到水(20mL)中，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(30mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，由此作为非对映体混合物而得到标题化合物。
实施例291
4-氯-N-((1R)-2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁 二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
向实施例290中得到的4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羟基-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(5.6mg)的二氯甲烷(200μL)溶液中，添加DAST(10μL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(5.0mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(5.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，由此作为非对映体混合物而得到标题化合物。
实施例292
5-氯-4-氟-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑- 2-基)丙基)色满-8-磺酰胺
根据实施例233中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺(13mg)，按照实施例291的方法，作为1：1的非对映体混合物而得到标题化合物。
实施例293
5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟乙酰基)吡啶-2-磺酰胺
由实施例221中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-磺酰胺(15.6mg)，按照参考例E46中步骤1的方法，得到标题化合物。
实施例294
3-乙酰基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢- 1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
由实施例204中得到的4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3-(1-羟基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，按照参考例E46中步骤1的方法，得到标题化合物。
实施例295
5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2- 基)丙基)-2H-色满-8-磺酰胺
(步骤1)
由参考例D6中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,3-二甲基苯基)丁酸(58mg)和参考例E7中得到的5-氯-4-氧代色满-8-磺酰氯(88mg)，按照实施例中步骤1和2的方法，得到5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氧代色满-8-磺酰胺(63.4mg)。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氧代色满-8-磺酰胺(63.4mg)，按照实施例230中步骤2的方法，作为非对映体混合物而得到5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺(48mg)。
(步骤3)
向上述步骤2中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺(10mg)的甲苯(2.0mL)溶液中，添加对甲苯磺酸一水合物(2.0mg)，在110℃下搅拌反应液30分钟。将反应液添加到水(5mL)中，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例296
4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-2-(羟基甲基)苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D10中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丁酸(50mg)和5-氯-2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(71mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，得到5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(43mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(15mg)的THF(2.0mL)溶液中，添加硼氢化锂的THF(2M，100μL)溶液，在60℃下搅拌反应液1小时。将反应液添加到水(10mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例297
4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-3-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯磺酰胺
向实施例204中得到的4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-3-(1-羟基乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(10mg)的甲苯(1.5mL)溶液中，依次添加N,N-二异丙基乙胺(25μL)、氯甲基甲醚(10μL)，在室温下搅拌反应液3小时。减压浓缩反应液，将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例298
4-氯-N-((1S,2R)-2-(4-氟-4’-甲氧基-2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1-(5-氧代- 4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D5中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)丁酸(200mg)和4-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(280mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，合成N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(262mg)。
(步骤2)
在室温下，向上述步骤1中得到的N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(11mg)的1,4-二噁烷(1.0mL)溶液中，依次添加4-甲氧基苯硼酸(5.0mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(4.0mg)、碳酸钠水溶液(2M，100μL)，在100℃下搅拌反应液1小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤除去不溶物，用己烷/乙酸乙酯＝1/1(10mL)洗涤残渣。合并滤液并减压浓缩，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例299～324
使用实施例298的步骤1中得到的N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺，按照实施例298中步骤2的方法，合成如下所示的实施例299～324的化合物。所用的硼酸或硼酸酯记于下表。
[表16-1]
[表16-2]
[表16-3]
实施例325
4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺
(步骤1)
根据通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(200mg)和3-溴-4-氯苯磺酰氯(306mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，合成3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(274mg)。
(步骤2)
在室温下，向通过上述步骤1得到的3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(5.6mg)的1,4-二噁烷(0.7ml)溶液中，依次添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(6.2mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(5.0mg)、碳酸钠水溶液(2M，100μL)，在100℃下搅拌反应液4小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤除去不溶物，用己烷/乙酸乙酯＝1/1(10mL)洗涤残渣。合并滤液并减压浓缩，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例326
6-氯-2’-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3, 4-噁二唑-2-基)丙基)-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺
使用通过实施例325的步骤1得到的3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺和(2-氟苯基)硼酸，按照实施例325中步骤2的方法，合成标题化合物。
实施例327
4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯基)-1-(5-氧代-4,5-二 氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
在室温下，向实施例298的步骤1中得到的N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(10.9mg)的DMF(1.0mL)溶液中，依次添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(1.5mg)、碘化铜(I)(1.5mg)、三乙胺(30μL)、乙炔苯(20μL)，在100℃下搅拌反应液4小时。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤除去不溶物后，用己烷/乙酸乙酯＝1/1(10mL)洗涤残渣。合并滤液并减压浓缩，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物。
实施例328
4-氨基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3, 4-噁二唑-2-基)丙基)-4-甲基色满-8-磺酰胺
向实施例209A中得到的5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺(17mg)的苯(1.5mL)溶液中，依次添加三甲基甲硅烷基叠氮(50μL)、三氟化硼二甲醚络合物(100μL)，在室温下搅拌反应液1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣溶于THF(1.5mL)、水(50μL)中,添加三苯基膦(15mg)，在室温下搅拌反应液2小时。用硅藻土过滤除去不溶物，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(10mL)洗涤残渣。合并滤液并减压浓缩，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，由此作为1：1的非对映体混合物而得到标题化合物。
实施例329
4-氨基-N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁 二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-甲基色满-8-磺酰胺
使用实施例222A中得到的N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺，按照实施例328的方法，合成标题化合物。
实施例330
4-氨基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3, 4-噁二唑-2-基)丙基)-4-甲基色满-8-磺酰胺异构体A和异构体B
在室温下，向实施例328中得到的4-氨基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-甲基色满-8-磺酰胺的非对映体混合物(6.4mg)的1,4-二噁烷溶液(1.0mL)中，添加三乙胺(100μL)和二碳酸二叔丁酯(54mg)，搅拌反应液4小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，浓缩组分，由此分别得到2个非对映体生成物。将先洗脱出的物质定为化合物A，将后洗脱出的物质定为化合物B。将得到的化合物A、B分别溶于盐酸-二噁烷(4M，2.0mL)中，在70℃下搅拌反应液4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。将由化合物A得到的物质作为化合物330A，将由化合物B得到的物质作为化合物330B。
实施例331
2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(步骤1)
使用参考例D1中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(80mg)和参考例E13中得到的3-(氯磺酰基)-4-氰基苯甲酸乙酯(146mg)，按照实施例1中步骤1和2的方法，得到4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸乙酯(40mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸乙酯(40mg)的DMSO(1mL)溶液中，添加30％过氧化氢水(0.5ml)和碳酸钾(20mg)，在70℃下搅拌反应液1小时。向反应液中添加1M盐酸，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到4-氨基甲酰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2，3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸(8.9mg)。
(步骤3)
向上述步骤2中得到的4-氨基甲酰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2，3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酸(16mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，添加(异氰基亚氨基)三苯基膦(36mg)，在室温下搅拌反应液72小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣经反相HPLC(水/乙腈)纯化，从而得到标题化合物(1.1mg)。
实施例332
5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-硫代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺
(步骤1)
将通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300mg)溶于水(5.0mL)、1,4-二噁烷(5.0mL)中，添加三乙胺(570μL)后，冷却至0℃。向反应液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺酰氯(362mg)，在同温度下搅拌45分钟。将反应液添加到盐酸(1M，15mL)中，用乙酸乙酯(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯/2％乙酸)纯化，从而得到(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465mg)。
(步骤2)
向上述步骤1中得到的(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(22mg)的THF(1.5mL)溶液中，添加CDI(13mg)，在室温下搅拌反应液30分钟后，添加肼一水合物(12μL)，再搅拌20分钟。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶于乙醇(1.2mL)中，依次添加二硫化碳(10μL)、氢氧化钾(10mg)，在90℃下搅拌反应液12小时。将反应液添加到盐酸(1M，10mL)中，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
实施例333～335
按照实施例332中步骤1和2的方法，合成如下所示的实施例333～335的化合物。将原料记于下表。
[表17]
实施例336
4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-3-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D10中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)丁酸(20mg)和3-乙酰基-4氯苯基-1-磺酰氯(20mg)，按照实施例332中步骤1和2的方法，得到3-乙酰基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(12mg)。
(步骤2)
根据通过上述步骤1得到的3-乙酰基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺(12mg)，按照实施例186中步骤2的方法，得到标题化合物。
实施例337
5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)-N-甲基氨磺酰基)苯甲酰胺
(步骤1)
使用通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(530mg)和4-氯-2-氰基苯-1-磺酰氯(660mg)，按照实施例1中步骤1的方法，合成(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(777mg)。
(步骤2)
向通过上述步骤1得到的(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(11mg)的THF(500μL)溶液中，添加CDI(15mg)，在室温下搅拌反应液1小时。向反应液中添加甲醇(1.0mL)，再搅拌16小时。将反应液添加到水(10mL)中，用二乙醚(15mL)提取。有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，从而得到(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(12mg)。
(步骤3)
向上述步骤2中得到的(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(100mg)中，依次添加甲醇(2mL)、二氯甲烷(2mL)、三甲基硅烷化重氮甲烷的己烷溶液(0.6M，800μL)，在室温下搅拌反应液1小时。减压浓缩反应液，从而得到(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101mg)。
(步骤4)
由上述步骤3中得到的(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101mg)，按照实施例245中步骤2的方法，得到(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5mg)。
(步骤5)
由上述步骤4中得到的(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯磺酰胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5mg)，按照实施例1中步骤2的方法，得到4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺酰胺(6.0mg)。
(步骤6)
由上述步骤5中得到的4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺酰胺(6.0mg)，按照实施例1中步骤3的方法，得到标题化合物。
实施例344
6-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)-4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺
使用通过实施例325的步骤1得到的3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺和(4-甲氧基苯基)硼酸，按照实施例325中步骤2的方法，合成标题化合物。
实施例345
3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二 唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺
(步骤1)
根据通过参考例D1得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸和5-溴-2-氰基苯磺酰氯，按照实施例1中步骤1和2的方法，合成5-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺。
(步骤2)
使用通过上述步骤1得到的5-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺和2-甲氧基苯基硼酸，按照实施例325中步骤2和实施例中步骤3的方法，得到标题化合物。
实施例346
4-(N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-3-甲氧基苯甲酰胺
根据实施例342中得到的4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺，按照实施例1中步骤3的方法，得到标题化合物。
实施例347
4-(N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑- 2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺
根据实施例341中得到的4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺，按照实施例1中步骤3的方法，得到标题化合物。
实施例348
4-溴-N-((1S,2R)-2-(萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙 基)苯磺酰胺
(步骤1)
使用通过参考例D11得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(萘-1-基)丁酸和4-溴苯磺酰氯，按照实施例1中步骤1的方法，合成(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-(萘-1-基)丁酸。
(步骤2)
向通过上述步骤1得到的(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-(萘-1-基)丁酸(283mg)的DMF(2.5ml)溶液中，添加氯化铵(41mg)、HOBt(103mg)、三乙胺(0.264ml)、WSC(146mg)，在室温下搅拌反应液3小时。将反应液添加到水中，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，由此作为粗产物而得到(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-(萘-1-基)丁酰胺。
(步骤3)
在0℃下，向通过上述步骤2得到的(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-3-(萘-1-基)丁酰胺的DMF(2ml)溶液中，添加氰尿酰氯(59mg)，在室温下搅拌反应液1小时。将反应液添加到水中，用乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺酰胺(137mg)。
(步骤4)
向通过上述步骤3得到的4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺酰胺(137mg)的乙醇(2ml)溶液中，添加水(0.66ml)和50％羟基胺水溶液(0.060ml)，在室温下搅拌反应液过夜。减压浓缩反应液，向残渣中添加水，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，由此作为粗产物而得到(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-N-羟基-3-(萘-1-基)丁酰胺(130mg)。
(步骤5)
向通过上述步骤4得到的(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺酰胺基)-N-羟基-3-(萘-1-基)丁酰胺(20mg)的DMF(1.0ml)溶液中，添加吡啶(0.004ml)和氯甲酸2-乙基己酯(0.009ml)，在室温下搅拌反应液1小时。再添加二甲苯，在100℃下搅拌反应液过夜。向反应液中添加水，用乙酸乙酯/己烷混合溶剂提取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物(37mg)。
实施例349
4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,2-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二 唑-3-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
(步骤1)
使用参考例D1中得到的(2S,3R)-2-氨基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸和4-氯-2-甲氧基苯磺酰氯，按照实施例1中步骤1的方法，合成(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸。
(步骤2)
由上述步骤1中得到的(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸，按照实施例348中步骤2～步骤5的方法，得到标题化合物。
实施例350
将实施例348的步骤1中得到的(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(142mg)溶于DMF(3.3mL)中，依次添加WSC(130mg)、HOBt(100mg)、N,N-二异丙基乙胺(200μL)、氨基硫脲(70mg)，在80度下搅拌反应液4小时。将反应液添加到饱和氯化铵水溶液(15mL)中，用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层用饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的残渣溶于乙醇(1.5mL)中，添加20％氢氧化钠水溶液(2.0mL)，在80℃下搅拌反应液12小时。将反应液添加到盐酸(1M，5.0mL)中，用乙酸乙酯(10mL)提取。有机层用饱和食盐水(5.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣经硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，从而得到标题化合物。
比较例1
按照非专利文献11记载的方法，得到下式的化合物。
[化49]
1H NMR(CD3OD)δ：7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.29(m,5H),7.08-7.14(m,2H),4.55-4.61(m,1H),3.00-3.13(m,2H),2.39(s,3H)
下文示出实施例化合物1～350的结构式和物性值。
[表18-1]
[表18-2]
[表18-3]
[表18-4]
[表18-5]
[表18-6]
[表18-7]
[表18-8]
[表18-9]
[表18-10]
[表18-11]
[表18-12]
[表18-13]
[表18-14]
[表18-15]
[表18-16]
[表18-17]
[表18-18]
[表18-19]
[表18-20]
[表18-21]
[表18-22]
[表18-23]
[表18-24]
[表18-25]
[表18-26]
[表18-27]
[表18-28]
[表18-29]
[表18-30]
[表18-31]
[表18-32]
[表18-33]
[表18-34]
[表18-35]
[表18-36]
[表18-37]
[表18-38]
[表18-39]
[表18-40]
[表18-41]
[表18-42]
[表18-43]
[表18-44]
[表18-45]
[表18-46]
[表18-47]
[表18-48]
[表18-49]
[表18-50]
[表18-51]
[表18-52]
[表18-53]
[表18-54]
[表18-55]
[表18-56]
[表18-57]
[表18-58]
[表18-59]
[表18-60]
[表18-61]
[表18-62]
[表18-63]
[表18-64]
[表18-65]
[表18-66]
[表18-67]
[表18-68]
[表18-69]
[表18-70]
[表18-71]
[表18-72]
[表18-73]
[表18-74]
测试例使用以下测试法来评价本发明化合物。
测试例1人RNR抑制作用
通过下述方法测定由二磷酸胞苷(以下称作CDP)生成脱氧二磷酸胞苷(以下称作dCDP)，从而求出被测化合物对于核糖核苷酸还原反应(以下称作RNR反应)的抑制活性。
在大肠杆菌中高表达在氨基末端融合有组氨酸标签的人M1亚基和人M2亚基(氨基末端59个氨基酸缺失的突变体)，回收后进行可溶化，使用镍螯合物柱纯化带有组氨酸标签的人M1和M2蛋白。
被测化合物对于RNR反应的抑制活性测定法，参考了文献[CANCER RESEARCH 64、1-6、2004]记载的方法。
首先，用DMSO逐步稀释被测化合物。然后，向0.02％来自胎牛血清的白蛋白水溶液中添加人M1蛋白和人M2蛋白，然后添加本发明化合物DMSO溶液或对照DMSO溶液(DMSO的终浓度为1％)，在室温下静置20分钟。随后，添加反应缓冲液[终浓度50mM的HEPES缓冲液(pH7.2)、终浓度4mM的乙酸镁、终浓度100mM的氯化钾、终浓度6mM的二硫苏糖醇、终浓度2mM的三磷酸腺苷、终浓度0.24mM的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸]和终浓度10μM的CDP，在37℃下孵育30分钟，进行RNR反应。反应后立即在100℃下加热15分钟，反应停止后，以10,000rpm离心分离10分钟。离心分离后，将得到的上清液的一部分(5μL)使用Shim-pack XR-ODS(岛津GLC公司生产，3.0×100mm)并利用高效液相色谱仪(岛津制作所生产，Prominence)进行分析。以测定波长265nm、流速0.5mL/分钟，通过从流动相A(10mM磷酸二氢钾(pH6.7)、10mM四丁基铵、0.25％甲醇)和流动相B(50mM磷酸二氢钾(pH6.7)、5.6mM四丁基铵、30％甲醇)的12：13混合液至所述2：3混合液的9分钟浓度梯度进行洗脱，测定底物CDP(RT 5.9分钟)和反应生成物dCDP(RT 6.2分钟)。
通过下式求出被测化合物的抑制活性，将抑制RNR反应50％的被测化合物浓度作为IC50(μM)，示于表19-1～表19-3。
[数1]
由下表可知，本发明化合物显然具有优异的RNR抑制作用。而比较例1的化合物，其IC50为43μM，未显示出在本发明实施例化合物中所看到的对于RNR的抑制活性。
[表19-1]
[表19-2]
[表19-3]
测试例2对人来源的乳腺癌细胞株的细胞增殖抑制效果
将人来源的乳腺癌细胞株HCC1806细胞，在含有10％胎牛血清(FBS)的ATCC推荐的洛斯维·帕克纪念研究所培养基(RPMI-1640)中，以不超过80％的细胞密度进行常规传代。为了开始细胞增殖抑制活性的测试，将HCC1806细胞悬浮于上述培养基中，以每孔细胞数各为2000个地接种180μL至96孔平底孔板的各孔中，随后在37℃下在含5％二氧化碳的培养器中培养1天。次日，用DMSO溶解被测化合物，用蒸馏水逐步稀释至最终浓度的10倍浓度的药剂添加溶液，向细胞培养孔板的各孔中添加20μL所述药剂添加溶液，在37℃下在含5％二氧化碳的培养器中培养72小时。培养72小时后，向各孔中添加20μL戊二醛，静置30分钟后，用水洗涤10次孔板并干燥。向各孔中添加100μL染色液(含0.05％结晶紫的20％甲醇溶液)，静置30分钟后，用水洗涤10次孔板并干燥。向各孔中添加100μL提取液并混合(0.1N NaH2PO4：100％乙醇＝1：1)，使用读板仪(CORONA电气株式会社生产，MTP-450)，在540nm波长下进行测定。通过下式计算增殖抑制率，求出抑制50％的被测化合物浓度(IC50(μM))。结果示于表20。
增殖抑制率(％)＝{(C-B)-(T-B)}/(C-B)×100
T：添加被测化合物的孔的吸光度
C：未添加被测化合物的孔的吸光度
B：未添加细胞悬浮液的孔的吸光度
由下表可知，本发明化合物明显对癌细胞具有增殖抑制活性。
[表20]
测试例3对人来源的各种癌细胞株的细胞增殖抑制效果
按照测试例2的方法，评价对表21记载的各种癌细胞株的细胞增殖抑制效果。
由下表可知，本发明化合物明显对人来源的各种癌细胞具有增殖抑制活性。
[表21]
测试例4使用人来源的白血病细胞株(MV-4-11)皮下移植模型进行抗肿瘤效果的评价(体内)
将人来源的白血病细胞株MV-4-11移植到裸鼠的皮下，在肿瘤生长的裸鼠的肿瘤体积达到100～300mm3左右时，通过随机分组分成每组4只(第0天)使各组的肿瘤体积的平均值相同，在14天里以每天1次100mg/kg/天地每天经口给予本发明化合物。
为了比较在各受试化合物给药中肿瘤的随时间增殖变化，按照下式计算出将分组时的肿瘤体积设为1的相对肿瘤体积(Relative tumor volume；RTV)作为肿瘤的增殖比例，将各个体的RTV平均值的变化示于图1～4。
RTV＝(肿瘤体积测量日的肿瘤体积)/(分组时的肿瘤体积)
如果最终评价日的本发明化合物给药组的平均RTV值小于对照组的平均RTV值，且在统计学上有显著性差异(学生t检验)，则判定本发明化合物显著有效，在图中用*号表示(*：p<0.05)。
结果表明，本发明化合物显示出显著的抗肿瘤效果。

Claims (33)

1.一种下述式(I)所示的化合物或其盐，
[化1]
式中，X1表示氧原子或硫原子，
X2表示氧原子或-NH-，
X3表示-NH-或氧原子，
X4表示氢原子或C1-C6烷基，
R1表示-C(R11)(R12)-或-C(＝CH2)-，
相同或不同的R11和R12表示氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，
或者可以与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环，
R2表示C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，
其中，所述R2可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R3表示C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R4表示氢原子或C1-C6烷基，
其中，当X2为氧原子、X3为-NH-、X4为氢原子、R1为-CH2-、R2为苯基、R3为4-甲苯基、R4为氢原子时，X1为氧原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，式(I)中，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，式(I)中，X1为氧原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X2为氧原子。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X3为-NH-。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X4为氢原子。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被Rx取代的C1-C6烷基、可以被Rx取代的C3-C6环烷基、可以被Rx取代的C2-C6炔基、可以被Ry取代的C6-C14芳烃基，或者为可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基，
Rx为卤素原子或C6-C14芳烃基，
Ry为卤素原子或C1-C6烷氧基，
Rz为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，
R31为卤素原子、氰基、硝基、羧基、硫代酰胺基、可以被Ra取代的C1-C6烷基、可以被Ra取代的氨基、可以被Rb取代的C3-C6环烷基、可以被Rb取代的C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可以被Rb取代的C1-C14酰基、可以被Rb取代的C6-C14芳烃基、可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基、可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，
Ra为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，
Rb为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，
Rc为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基，或者为C7-C13芳烷氧基，
相同或不同的Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，
Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子一起与所述环缩合，可以形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者形成可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，
R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被C6-C14芳烃基取代的C2-C6炔基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基和含氮饱和杂环羰基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基；或者形成具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，所述基团为卤素原子、氨基和C1-C6烷氧基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述基团为卤素原子、桥氧基和C1-C6烷基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，其中，相同或不同的所述Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐，其中，
式(I)中，R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者形成具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，
R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由氨基和卤素原子组成的组中的基团取代的C6-C10芳烃基；可以被选自由C1-C6烷基和桥氧基组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；羟基氨基羰基；(C7-C13芳烷基)氧氨基羰基；环状氨基羰基；氨基磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；或者哌啶基磺酰基。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元或六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述C6-C10芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述基团为羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元或六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子，
R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基，
R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环五元至六元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述C6-C10芳烃基可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基、氨基、桥氧基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基组成的组中的基团取代的具有1～3个杂原子的单环四元至六元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、可以被羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，
R31为卤素原子；氨基；可以被选自由卤素原子和羟基组成的组中的基团取代的C1-C6烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；具有1～4个杂原子的单环五元至六元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；-CONH2基；(单或双C1-C6烷基)氨基羰基；或者羟基氨基羰基，
R4为氢原子。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其盐，
式(I)中，X1为氧原子，
X2为氧原子，
X3为-NH-，
X4为氢原子，
R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为甲基，所述R12为氢原子，
R2为苯基或萘基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，
R21为卤素原子或C1-C6烷基，
R3为苯基，或者为可以被-CONH2基、(单或双C1-C6烷基)氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基取代的吡啶基，其中，所述苯基可以被R31取代，此外在苯环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由羟基和C1-C6烷基组成的组中的基团取代的具有1或2个氧原子的单环六元饱和或部分不饱和杂环，
R31为卤素原子、氨基、C1-C6烷氧基或-CONH2基，
R4为氢原子。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为以下(1)～(19)所示的化合物：
(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-5-氯苯甲酰胺；
(10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-磺酰胺；
(11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羟基-4-甲基色满-8-磺酰胺；
(14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基-4-甲基-d3-色满-8-磺酰胺；
(15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-4-羟基色满-8-磺酰胺；
(16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
(17)4-氨基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)苯磺酰胺；
(18)4-氨基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
(19)5-氯-2-(((1S,2R)-甲基-d3-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺。
19.一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，其有效成分为权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
20.一种药物，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
21.一种药物组合物，其含有权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
22.一种抗肿瘤剂，其有效成分为权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
23.一种用于口服给药的抗肿瘤剂，其有效成分为权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
24.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐用于制备核糖核苷酸还原酶抑制剂的用途。
25.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐用于制备药物组合物的用途。
26.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
27.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐用于制备用于口服给药的抗肿瘤剂的用途。
28.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐，其用于抑制核糖核苷酸还原酶。
29.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐，其用作药物。
30.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐，其用于肿瘤的预防和/或治疗。
31.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐，其经口服给药以用于预防和/或治疗肿瘤。
32.一种核糖核苷酸还原酶抑制方法，包括：向有此需要的对象给予有效剂量的权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
33.一种预防和/或治疗肿瘤的方法，包括：向有此需要的对象给予有效剂量的权利要求1～18中任一项所述的化合物或其盐。
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