JP2004507548A - オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 - Google Patents

オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法 Download PDF

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レグリ、ブチ・レディー
チャッカ、ラメシュ
コプロースキー、ロバート
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ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
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Abstract

本発明は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（以下オランザピンと記載する）の水和物を調製する方法に関する。本発明はまた、これら水和物を、１型として表されるオランザピンの純粋な結晶形態へ変換する方法に関する。本発明はまた、オランザピン２型から１型へ変換する方法に関する。
【選択図】図２

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（以下オランザピンと記す）の水和物の調製方法に関する。本発明はまた、これら水和物の、１型（Ｆｏｒｍ−１）と呼ばれる純粋な結晶形態のオランザピンへの変換方法に関する。本発明はまた、オランザピン２型（Ｆｏｒｍ−２）から１型への変換方法に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はオランザピン水和物の調製と、該水和物の溶剤からの再結晶化によるオランザピン１型結晶形態への変換とに関する。
【０００３】
【従来の技術】
オランザピンは以下の構造式により表される。
【化１】
Figure 2004507548
【０００４】
オランザピンは、精神病患者及び軽症の不安状態を治療するために有用である。とりわけ中枢神経系疾患の治療における薬学的な特性を有するオランザピン及びその酸性塩の調製は、米国特許Ｎｏ．５，２２９，３８２に論じられている。
【０００５】
米国特許Ｎｏ．５，２２９，３８２は、オランザピンの特定の多型性結晶形態について何ら言及していない。欧州特許明細書Ｎｏ．７３３６３５Ａ１の特許請求の範囲には２型のオランザピンが記載されている。この特許のもとでの方法には、酢酸エチルからの２型の調製について記載されている。この特許ではまた、米国特許Ｎｏ．５，２２９，３８２に記載された方法に従って得られた生成物を１型として記載している。
【０００６】
さらにＥＰ ７３３６３５Ａ１には、１型及び２型の、Ｘ線回折図（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍｓ）からのｄ値が開示されている。その値は以下の通りである：
ｄ値　　　　ｄ値
１型　　　　２型
９．９４　　　　１０．２６
８．５５　　　　８．５７
８．２４　　　　７．４７
６．８８　　　　７．１２
６．３７　　　　６．１４
６．２４　　　　６．０７
５．５８　　　　５．４８
５．３０　　　　５．２１
４．９８　　　　５．１２
４．８３　　　　４．９８
４．７２　　　　４．７６
４．６２　　　　４．７１
４．５３　　　　４．４７
４．４６　　　　４．３３
４．２９　　　　４．２２
４．２３　　　　４．１４
４．０８　　　　３．９８
３．８２　　　　３．７２
３．７４　　　　３．５６
３．６９　　　　３．５３
３．５８　　　　３．３８
３．５０　　　　３．２５
３．３３　　　　３．１２
３．２８　　　　３．０８
３．２１　　　　３．０６
３．１１　　　　３．０１
３．０５　　　　２．８７
２．９４　　　　２．８１
２．８１　　　　２．７２
２．７５　　　　２．６４
２．６５　　　　２．６０
２．６３
２．５９
【０００７】
言及するべき留意点として、ＥＰ ０ ８３１ ０９８ Ａ２には、オランザピンの一連の二水和物、すなわち二水和物Ｂ、二水和物Ｄ、及び二水和物Ｅの調製が開示されている。これらの形態についてのＸ線回折図からのｄ値は、ＥＰ ０ ８３１ ０９８ Ａ２に挙げられる。
【０００８】
我々は、米国特許Ｎｏ．５，２２９，３８２の例１、副次的な例４に記載された方法を用いて、アセトニトリルからのオランザピンの再結晶化により、オランザピン１型を得るという実験を行った。参考のためにこの方法を以下に記載する：
４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンＨＣｌ（１００ｇ）、Ｎ−メチルピペリジン（３５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４６５ｍＬ）、及びトルエン（４６５ｍＬ）の混合物を、加熱して還流させた。この反応系を還流下に１９時間維持し、次いで５０℃にまで冷却し、水を添加した。この反応系を０〜１０℃にまで冷却し、同温にて６時間撹拌した。分離した粗製のオランザピンを濾過し、固定重量になるまでオーブンで乾燥させた（７６．５ｇ）。この粗製化合物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に沸騰温度で添加した。この混合物をさらに５分沸騰させた。この混合物を濾過して不溶性の固体を除去した。濾液を炭素を用いて処理し、濾過した。濾液を最小体積になるまで蒸留させ、０〜５℃にまで冷却し、同温で１．０時間維持し、濾過した。化合物を固定重量になるまでオーブンで乾燥させた（５１．６ｇ）。
【０００９】
これらの実験から得られた多型形態を、そのＸ線粉末回折について、Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／Ｍａｘ ２２００上で特徴付けした。明らかに観察されるように、この生成物のｄ値（図１）は、ＥＰ ７３３６３５Ａ１の特許請求の範囲に記載のオランザピン２型のものと一致した。したがって、アセトニトリル中のオランザピンの再結晶化は２型を生成するのであって、１型は生成されないと推測される。
【００１０】
したがって、本発明は、上記文献に報告されたものとは異なった、オランザピン水和物の新規な調製方法を提供する。これらの水和物は、便宜上、オランザピン一水和物Ｉ及びオランザピン二水和物Ｉと称される。
【００１１】
したがって本発明はまた、ジクロロメタン中のオランザピン又はその水和物の再結晶化により、オランザピン１型を調製する新規の方法を提供する。本発明はまた、オランザピン２型をオランザピン１型へ変換する新規の方法を提供する。
【００１２】
本発明によれば、オランザピン一水和物Ｉの調製方法は、
ａ）４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩、Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びトルエンの混合物を５〜２０時間還流させる工程と、
ｂ）前記混合物を２０〜９０℃にまで冷却する工程と、
ｃ）水を添加する工程と、
ｄ）前記混合物を−５〜２５℃にまで冷却し、２〜１０時間撹拌する工程と、
ｅ）前記混合物を濾過し、水を用いて洗浄する工程と、
ｆ）固定重量になるまで３０〜５０℃で乾燥させる工程と
を具備する。
【００１３】
本発明によれば、オランザピン二水和物Ｉの調製方法は、
ａ）４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩、Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びトルエンの混合物を５〜２０時間還流させる工程と、
ｂ）前記混合物を２０〜９０℃にまで冷却する工程と、
ｃ）水を添加する工程と、
ｄ）前記混合物を−５〜２５℃にまで冷却し、２〜１０時間撹拌する工程と、
ｅ）前記混合物を濾過し、水を用いて洗浄する工程と、
ｆ）固定重量になるまで周囲温度で乾燥させる工程と
を具備する。
一水和物及び二水和物の調製に用いることのできる、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンＨＣｌ、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＭＳＯ、及びトルエンの好ましい比は、
Ｎ−メチルピペリジンは、１．０モルの４−アミノ−２メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンＨＣｌに対して２．０〜８．４モル、
ＤＭＳＯは、１．０モルの４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンＨＣｌに対して体積で２〜８倍、
トルエンは、１．０モルの４−アミノ−２−メチル１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンＨＣｌに対して体積で３〜８倍
である。
【００１４】
本発明によれば、オランザピン１型は、ジクロロメタン中のオランザピン又はその水和物の懸濁液（使用されるジクロロメタンの量は、４．５〜１３体積／オランザピン重量）を加熱して還流させる、透明な溶液を得ることにより調製する。次いで、得られた溶液を炭素で処理し、続いて濾過する。この工程が完了した後、濾液を０〜５℃にまで冷却し、同温で６０〜９０分撹拌する。分離された固体を濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。固定重量になるまでオーブンにて６０〜７０℃で乾燥して得られた生成物がオランザピンの１型である。
【００１５】
研究のために、ＵＳ５，２２９，３８２に記載された方法を用いてオランザピン粗成物を調製し、ＥＰ ７３３ ６３５ Ａ１に記載された方法を用いてオランザピン２型を調製した。しかし、オランザピン粗成物及びオランザピン２型を調製するためには他の方法を用いてもよく、オランザピン粗成物及びオランザピン２型を調製するために用い得る他のいかなる方法も、本発明の方法に用いることが可能である。
【００１６】
以下の例は、例証を目的として提示されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【００１７】
オランザピン一水和物Ｉの調製
例１
４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（２０ｋｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（４２リットル）、ジメチルスルホキシド（４０リットル）、及びトルエン（９５リットル）の混合物を加熱して還流させた。この反応系を、１７時間１５分還流下に維持し、次いで４０〜５０℃にまで冷却した。水（９５リットル）を４０〜５０℃でゆっくりと添加した。反応系を−０．６〜１．２℃にまで冷却し、同温で６時間撹拌した。分離されたオランザピン粗成物を濾過し、水（１０リットル）を用いて洗浄した。生成物を３０．５〜３１．８℃で１０時間５０分乾燥させた。収量：２０ｋｇ。この物質から試料として２０ｇｍをさらに７２時間加熱した後、５．２２％の湿度を有する生成物を得た。
【００１８】
オランザピン二水和物Ｉの調製
例２
４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（２００ｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（４２０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）、及びトルエン（９４０ｍＬ）の混合物を加熱して還流させた。反応系を還流下に１２時間維持し、次いで４０℃にまで冷却した。水（９４０ｍＬ）を４０〜４４℃でゆっくり添加した。反応系を０〜５℃にまで冷却し、同温で５時間撹拌した。分離したオランザピン粗成物を濾過し、水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた固体を大気中で（２５〜３５℃）２４時間乾燥させた（収量：２４１ｇ）。
【００１９】
１型の調製
例３
粗製の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３５．０ｇ）をジクロロメタン（１６０．０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を加熱して還流させ、透明な溶液を得た。次いで、得られた溶液を炭素（３．５ｇ）で処理し、続いて濾過した。この工程が完了した後、濾液を０〜５℃にまで冷却し、同温で１時間撹拌した。分離した固体を濾過し、冷却されたジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた生成物をオーブンにて６５〜７０℃で固定重量になるまで乾燥させ、１型のオランザピンを得た（収量２２．０ｇ）。
【００２０】
２型から１型への変換
例４
ジクロロメタン（９０．０ｍＬ）中の純粋な２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン２型（２０．０ｇ）の撹拌した懸濁液を、加熱して還流させ、透明な溶液を得た。この透明な溶液を濾過し、次いで濾液を３〜５℃にまで冷却し、同温で１時間撹拌した。分離した結晶状の固体を濾過し、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用いて洗浄した。続いて固定重量になるまで６０〜７０℃で乾燥させ、オランザピン１型を得た（収量：１２．７ｇ）。
【００２１】
オランザピン一水和物Ｉからの１型の調製
例５
例１により調製された２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾ−ジアゼピン一水和物Ｉ（２５．０ｇ）を、ジクロロメタン（３２５．０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を加熱して還流させ、透明な溶液を得た。次いで、得られた溶液を炭素（２．５ｇ）を用いて処理し、続いて濾過した。この工程が完了した後、濾液を最小体積になるまで蒸留させ、次いで２〜４℃にまで冷却し、同温で９０分撹拌した。分離した生成物を濾過し、冷却された（ｃｈｉｌｌｅｄ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。生成物をオーブンにて６０〜７０℃で固定重量になるまで乾燥させ、１型のオランザピンを得た（収量１６．５ｇ）。
【００２２】
オランザピン二水和物１からの１型の調製
例６
例２により調製された２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン二水和物１（４０．０ｇ）を、ジクロロメタン（５２０．０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を加熱して還流させ、透明な溶液を得た。次いで、得られた溶液を炭素（４．０ｇ）を用いて処理し、続いて濾過した。この工程が完了した後、濾液を最小体積になるまで蒸留させ、残留した反応系を０〜２℃にまで冷却し、同温で１時間撹拌した。分離された固体を濾過し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた生成物をオーブンにて６５〜７０℃で固定重量になるまで乾燥させ、オランザピン１型を得た（収量２６．０ｇ）。
【００２３】
例１〜６における前述の結晶形態を、それらの構造及び分析データ、すなわち粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定法、及び赤外吸収スペクトルについて試験した。得られた結果を検討し、それぞれについて図を添付する（図２〜１９）。
【００２４】
例１〜６について測定したＸ線回折パターンは、波長λ＝１．５４Ａ０ の銅Ｋ放射線源を有するＲｉｇａｋｕ Ｄ／Ｍａｘ−２２００ Ｘ線粉末回折計（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて得られた。試料は３〜４５゜の２θ間で走査された。例１の一水和物Ｉのｄ値を以下に記す（図２）。
ｄ値　　　　Ｉ／Ｉ０
１０．０１７６　　１００
６．８９９５　　　７
６．３５６７　　　１２
６．１７１４　　　１１
４．８７５６　　　５１
４．７２６２　　　２２
４．５９０４　　　３４
４．４９３７　　　７
４．４３１５　　　１３
４．３４１４　　　１０
４．１４１１　　　６
３．９１７４　　　９
３．８６６９　　　２３
３．７８５７　　　２６
３．６４８０　　　９
３．５７０１　　　１５
３．４４５１　　　３
３．２５００　　　４
３．２０６５　　　４
２．９６４６　　　５
２．８７１５　　　３
２．８５７２　　　２
例２の二水和物Ｉのｄ値を以下に記す（図５）。
ｄ値　　　　Ｉ／Ｉ０
９．９９４９　　　１００
９．６８８７　　　７
７．０４１８　　　２
６．４１１７　　　２
６．２４９５　　　７
６．１２０５　　　６
５．４５３４　　　６
５．２３５８　　　２
４．８２３０　　　３３
４．７１６２　　　９
４．５７１７　　　１５
４．４８４７　　　６
４．３９２４　　　８
４．３０８０　　　４
４．２０７０　　　３
４．０７３５　　　３
３．９９７４　　　３
３．９２４２　　　９
３．８４３８　　　１２
３．７６９９　　　９
３．７３８６　　　１３
３．６８３７　　　３
３．６５０９　　　４
３．６０７２　　　５
３．５２５６　　　１１
３．４２４２　　　２
３．１７７３　　　２
３．１２０７　　　２
２．９９１７　　　２
２．９５６９　　　３
２．８７３３　　　２
２．８４８３　　　２
【００２５】
例３〜６からの生成物について得られたＸ線回折パターンは、ＥＰ ７３３ ６３５ Ａ１に報告されたものと同一である。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
アセトニトリルを用いた再結晶化で得られた２型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１Ｂ】
アセトニトリルを用いた再結晶化で得られた２型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図２Ａ】
オランザピン一水和物Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図２Ｂ】
オランザピン一水和物Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図３】
オランザピン一水和物Ｉの臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトルである（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））。
【図４】
オランザピン一水和物Ｉの特徴的な示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。
【図５Ａ】
オランザピン二水和物Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図５Ｂ】
オランザピン二水和物Ｉの特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図６】
オランザピン二水和物Ｉの臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトル（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））である。
【図７】
オランザピン二水和物Ｉの特徴的な示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。
【図８Ａ】
ジクロロメタン中の粗製オランザピンを再結晶化することにより生成された１型の特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図８Ｂ】
ジクロロメタン中の粗製オランザピンを再結晶化することにより生成された１型の特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図９】
ジクロロメタン中の粗製オランザピンを再結晶化することにより生成された１型の、臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトル（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））である。
【図１０】
ジクロロメタン中の粗製オランザピンを再結晶化することにより生成された１型の、特徴的な示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。
【図１１Ａ】
ジクロロメタン中のオランザピン２型から１型への変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１１Ｂ】
ジクロロメタン中のオランザピン２型から１型への変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１２】
ジクロロメタン中のオランザピン２型から１型への変換で得られた１型の、臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトル（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））である。
【図１３】
ジクロロメタン中のオランザピン２型から１型への変換で得られた１型の、臭化カリウムにおける、特徴的な示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。
【図１４Ａ】
ジクロロメタン中のオランザピン一水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１４Ｂ】
ジクロロメタン中のオランザピン一水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１５】
ジクロロメタン中のオランザピン一水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトル（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））である。
【図１６】
ジクロロメタン中のオランザピン一水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的な示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。
【図１７Ａ】
ジクロロメタン中のオランザピン二水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１７Ｂ】
ジクロロメタン中のオランザピン二水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（゜））。
【図１８】
ジクロロメタン中のオランザピン二水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、臭化カリウムにおける特徴的な赤外吸収スペクトル（縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１））である。
【図１９】
ジクロロメタン中のオランザピン二水和物Ｉから１型オランザピンへの変換で得られた１型の、特徴的なｏｆ 示差走査熱量測定の温度記録図である（縦軸：ｍＷ；横軸：温度（℃））。

Claims (21)

  1. オランザピン一水和物Ｉである化合物。
  2. オランザピン二水和物Ｉである化合物。
  3. オランザピン一水和物Ｉである化合物であって、以下に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物：
    ｄ値　　　　Ｉ／Ｉ０
    １０．１７６　　　１００
    ６．８９９５　　　７
    ６．３５６７　　　１２
    ６．１７１４　　　１１
    ４．８７５６　　　５１
    ４．７２６２　　　２２
    ４．５９０５　　　３４
    ４．４９３７　　　７
    ４．４３１５　　　１３
    ４．３４１４　　　１０
    ４．１４１１　　　６
    ３．９１７４　　　９
    ３．８６６９　　　２３
    ３．７８５７　　　２６
    ３．６４８０　　　９
    ３．５７０１　　　１５
    ３．４４５１　　　３
    ３．２５００　　　４
    ３．２０６５　　　４
    ２．９６４６　　　５
    ２．８７１５　　　３
    ２．８５７２　　　３
    ２．６８６８　　　３
    ２．６７４３　　　３
  4. オランザピン二水和物Ｉである化合物であって、以下に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物：
    Ｄ値　　　　Ｉ／Ｉ０
    ９．９９４９　　　１００
    ９．６８８７　　　７
    ７．０４１８　　　２
    ６．４１１７　　　２
    ６．２４９５　　　７
    ６．１２０５　　　６
    ５．４５３４　　　６
    ５．２３５８　　　２
    ４．８２３０　　　３３
    ４．７１６２　　　９
    ４．５７１７　　　１５
    ４．４８４７　　　６
    ４．３９２４　　　８
    ４．３０８０　　　４
    ４．２０７０　　　３
    ４．０７３５　　　３
    ３．９９７４　　　３
    ３．９２４２　　　９
    ３．８４３８　　　１２
    ３．７６９９　　　９
    ３．７３８６　　　１３
    ３．６８３７　　　３
    ３．６５０９　　　４
    ３．６０７２　　　５
    ３．５２５６　　　１１
    ３．４２４２　　　２
    ３．１７７３　　　２
    ３．１２０７　　　２
    ２．９９１７　　　２
    ２．９５６９　　　３
    ２．８７３３　　　２
    ２．８４８３　　　２
    ２．７８９５　　　２
  5. オランザピン一水和物Ｉを調製する方法であって、
    ａ）４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンヒドロ塩酸塩、Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルスルホキシド、及びトルエンの混合物を５〜２０時間還流させる工程と、
    ｂ）前記混合物を２０〜９０℃にまで冷却する工程と、
    ｃ）水を添加する工程と、
    ｄ）前記混合物を−５〜２５℃にまで冷却し、２〜１０時間撹拌する工程と、
    ｅ）前記混合物を濾過し、水を用いて洗浄する工程と、
    ｆ）固定ウェイトになるまで３０〜５０℃で乾燥させる工程と
    を具備する方法。
  6. ４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びＮ−メチルピペリジンの量は、１：２．０〜８．４の比であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. ジメチルスルホキシドの体積は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩のモル数の２〜８倍であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
  8. トルエンの体積は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びジメチルスルホキシドのモル数の３〜８倍であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
  9. オランザピン二水和物Ｉを調製する方法であって、
    ａ）４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩、Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルスルホキシド、及びトルエンの混合物を５〜２０時間還流させる工程と、
    ｂ）混合物を２０〜９０℃にまで冷却する工程と、
    ｃ）水を添加する工程と、
    ｄ）前記混合物を−５〜２５℃にまで冷却し、２〜１０時間撹拌する工程と、
    ｅ）前記混合物を濾過し、水を用いて洗浄する工程と、
    固定ウェイトになるまで周囲温度で乾燥させる工程と
    を具備する方法。
  10. ４−アミノ−２メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン塩酸塩及びＮ−メチルピペリジンの量は、その比が１：２．０〜８．４であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. ジメチルスルホキシドの体積は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩のモル数の２〜８倍であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
  12. トルエンの体積は、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩のモル数の３〜８倍であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
  13. オランザピン二水和物Ｉからオランザピン１型を調製する方法であって、
    ａ）ジクロロメタン中の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（オランザピン一水和物Ｉ）を還流しながら撹拌し、透明な溶液を得る工程と、
    ｂ）前記溶液を炭素で処理する工程と、
    ｃ）前記溶液を濾過して濾液を得る工程と、
    ｄ）前記濾液を０〜５℃にまで冷却する工程と、
    ｅ）６０〜９０分撹拌する工程と、
    ｆ）濾過して固体を得、これを洗浄し、固定重量になるまで６０〜７０℃で乾燥させる工程と
    を具備する方法。
  14. 前記工程ｆ）において、前記固体をジクロロメタンを用いて洗浄することを特徴とする、請求項１３記載の方法。
  15. 前記工程ａ）で用いたジクロロメタンの量は、４．５〜１３体積／２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩重量であることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
  16. オランザピン一水和物Ｉからオランザピン１型を調製する方法であって、
    ａ）ジクロロメタン中の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを還流しながら撹拌し、透明な溶液を得る工程と、
    ｂ）前記溶液を炭素で処理する工程と、
    ｃ）前記溶液を濾過して濾液を得る工程と、
    ｄ）前記濾液を０〜５℃を下回る温度にまで冷却する工程と、
    ｅ）６０〜９０分撹拌する工程と、
    ｆ）濾過して固体を得、これを洗浄し、固定重量になるまで６０〜７０℃で乾燥させる工程と
    を具備する方法。
  17. 用いたジクロロメタンの量は、４．５〜１３体積／２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩重量であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  18. 前記工程ｆ）において、固体をジクロロメタンを用いて洗浄することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
  19. オランザピン２型からオランザピン１型を調製する方法であって、
    ａ）ジクロロメタン中の２−メチル−１０Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩（オランザピン２型）を還流しながら撹拌し、透明な溶液を得る工程と、
    ｂ）濾過し、濾液を０〜５℃にまで冷却する工程と、
    ｃ）６０〜９０分撹拌する工程と、
    ｄ）濾過して固体を得、これを洗浄し、固定重量になるまで６０〜７０℃で乾燥させる工程と
    を具備する方法。
  20. 用いたジクロロメタンの量は、４．５〜１３体積／２−メチル−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン塩酸塩重量であることを特徴とする、請求項１９記載の方法。
  21. 前記工程ｄ）において、前記固体をジクロロメタンを用いて洗浄することを特徴とする、請求項１９記載の方法。
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