KR101409573B1 - 결정질 피라졸로 ［1,5-ａ］피리미딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

결정질 피라졸로 ［1,5-ａ］피리미딘 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)의 새로운 산업적 제조 방법에 관한 것이다.
Figure R1020097008778
다형체, 피라졸로, 감마-아미노부틸산 수용체, 리간드, FT-라만(Fourier-Transform Raman) 스펙트럼, 시차주사열량계(DSC)

Description

결정질 피라졸로 ［1,5-ａ］피리미딘 화합물의 제조방법{Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo［1,5-a］pyrimidine compound}
본 발명은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B) 제조방법에 관한 것이다.
N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드는 PCT특허출원 제PCT/EP2006/063243호 및 미국특허출원 제60/692866호에 기재된 바와 같이 불안, 간질, 수면장애 및 불면증을 치료하거나 예방하는데, 진정-최면 작용, 마취 및 근육 이완을 유도하는데, 수면 및 그의 지속시간을 유도하는데 필요한 시간의 조절에 유용한 감마-아미노부틸산(γ-aminobutyric acid, GABAA) 수용체들의 유효 리간드이다.
본 특허출원 전체에 걸쳐서, 용어 "화합물(Ⅰ)"은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드를 나타낸다. 상기 출원들에서 얻어진 화합물(Ⅰ)의 결정 형태는 여기서 다형체(A)로 표현된다.
이러한 형태의 화합물(Ⅰ)은 165-167℃의 용융점을 나타낸다. 본 조사에서, 이러한 형태는 166.2℃ 내지 167.4℃ 사이의 가파른 용융피크를 가지는 DSC를 나타내었다. 기존에 보고된 용융점과의 경미한 차이는 허용가능하며, 실험 오류의 범위 내에 존재하는 것이다. 이러한 형태는 여기서 다형체(Ｂ)로 표현된다.
본 발명은 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 새로운 형태, 다형체(B)의 산업적 제조 방법에 관한 것이며, 이는 여과법에 의해 고체로서 분리되는 최종 생성물의 침전을 유도하기 위해 반응 혼합물에 (C1-C4)-알코올의 첨가가 뒤따르는 화합물(Ⅰ)의 인시튜(in situ) 합성을 포함한다.
화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 2θ= 7.1°(±0.1°) 및 21.4°(±0.1°)에서의 최대 강도피크(intense peak)들을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 3107 cm-1, 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, 및 102 cm-1에서의 특징 신호들을 가지는 푸리에 변환 라만 스펙트럼(FT-라만 스펙트럼)과 대략 158℃에서 용융피크를 가지는 시차주사열량계(DSC)를 나타낸다.
다형체(A)와 비교하여, 화합물(Ⅰ)의 다형체(B)는 그의 안정성으로 인해 편리하게 취급되고, 가공될 수 있다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 과정을 얻는다는 측면뿐만 아니라, 활성 화합물을 포함하는 약학적 제형의 후속 제조의 측면(point)에서도 중요하다. 상기 약제 물질 및 그를 함유한 조성물은 활성 성분들의 이화학적 특징들에 있어서 현저한 변화를 나타내지 않고, 평가가능한 시간 주기 에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야만 한다.
본 출원인들은 선택된 조작 조건들과의 조합으로, 2-프로판올과 같은 (C1-C4)-알코올의 첨가가 뒤따르는, 아세트산에서의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메타논 및 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드의 반응에 의한 인시튜(in situ) 화합물(Ⅰ)의 제조는 최종 생성물이 재생성, 품질 및 수율에 문제없이 원활하게 얻어지는 것이 가능하게 되는데 있어서 매우 중요하다는 것을 발견했다.
본 발명에 의하여, 상술한 문제들을 회피하는, 고수율 및 일정 순도 표준의 킬로그램-스케일 제조의 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)를 제공하는 좀 더 효율적인 산업적 제조 방법이 제공된다. 따라서, 제1실시형태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)의 산업적 제조방법으로 구성된다:
(ｉ) N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드와 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메타논을 아세트산, 프로피온산 및 포름산으로 구성된 군으로부터 선택된 용매에서 50℃ 내지 상기 혼합물의 끓는점 범위의 온도로 반응시키는 단계;
(ⅱ) 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 1-프로판올과 같은 (C1-C4)-알코올을 40℃ 내지 80℃의 온도에서 첨가하는 단계;
(ⅲ) 결정화를 시작하기 위해 30℃ 내지 55℃의 온도에서 적어도 30분간 숙성시키는 단계; 및
(ⅳ) 상기 결정화된 생성물을 회수하는 단계.
상기 방법의 단계(Ⅰ)은 또한 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올과 같은 알코올;디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시화물에서 실행될 수도 있다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(ⅰ) N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드와 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메타논을 아세트산에서 100℃ 내지 끓는점 범위의 온도로 교반하여, 질소 매체하에 반응시키는 단계;
(ⅱ) 40-80℃로 반응 혼합물을 냉각하여, 2-프로판올을 첨가하는 단계;
(ⅲ) 30-55℃로 반응 혼합물을 냉각하여, 1/2 시간 내지 2 시간 동안 숙성시키는 단계; 및
(ⅳ) 2-3 시간에 걸쳐 0-10℃로 반응 혼합물을 냉각하고; 1-4 시간 동안 숙성시키고; 얻어진 결정물질을 여과하여 2-프로판올로 세척하고; 상기 생성물을 40-60℃에서 진공하에 건조시키는 단계.
다른 실시형태에서, 단계(ⅰ)의 바람직한 공정 온도는 115℃ 내지 125℃이다. 다른 특정 실시형태에서, 바람직한 온도는 100℃이다.
다른 실시형태에서, 단계(ⅱ)의 반응 혼합물은 60-70℃에서 냉각된다.
다른 실시형태에서, 단계(ⅲ)의 반응 혼합물은 40-45℃에서 냉각된다.
다른 실시형태에서, 단계(ⅲ)의 숙성은 적어도 1시간 지속되게 한다.
다른 실시형태에서, 상기 결정화된 생성물은 0℃ 내지 10℃의 온도에서 혼합물을 냉각하여, 얻어진 생성물을 여과하여 회수된다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 단계(ⅳ)의 반응 혼합물은 적어도 1시간 동안 0-5℃로 냉각된다.
다른 실시형태에서, 단계(ⅳ)의 숙성은 적어도 2시간, 바람직하게는 2.5 시간 이상 지속된다.
다른 실시형태에서, 단계(ⅳ)의 생성물은 45℃ 내지 55℃의 온도에서 건조된다.
본 발명 및 균등물의 최적 실행방식은 다음의 비 제한적인 실시형태에 의해 도시된다.
도 1은 다형체(B)의 분말 X-선 회절 곡선이다. 강도는 cps로 나타내어진다.
도 2는 다형체(B)의 FT-라만(Fourier-Transform Raman) 스펙트럼이다.
도 3은 다형체(B)의 시차주사열량계(DSC) 곡선이다.
실시예 1: N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)
300 L의 용기를 질소로 플러시(flush)시켰다. 아세트산(40.0 L)을 부과했으며, 다음으로 7.312 kg (37.84 몰)의 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메타논과 10.000 kg (37.84 몰)의 N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드를 연속적으로 첨가했다. 상기 혼합물을 교반하면서 120℃(±5℃)로 가열했다. 상기 반응을 전형적으로 4시간 내에 일어나는 완료(각 출발물질의 ＜1%)때까지 HPLC에 의해 조절했다. 상기 반응물을 60-70℃로 냉각시켰다. 2-프로판올(80.0 L)을 반응 혼합물에 부과했으며, 40-45℃에서 냉각시켜서 적어도 1시간 동안 숙성시켰다. 상기 혼합물을 대략 2.5 시간에 걸쳐 0-5℃에서 냉각시켰으며, 적어도 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체들을 여과했으며, 냉장된 10.0 L의 2-프로판올로 두 번 세척했다. 상기 고체 생성물들을 잔여 용매(<0.5% w/w의 아세트산 및 <0.5% w/w의 2-프로판올)를 제거하기 위해 50℃(±5℃)의 진공하에 건조했다. N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드를 결정물(12.686 kg)로서 얻었다. 수율 85%. 순도 ≥ 95%.
Figure 112009025908108-pct00001
얻어진 결정물을 다음의 절차들을 사용하여 다형체(B)로서 확인했다.
도구 및 실험 조건들
분말 X-선 회절: Bruker D8 Advance. Cu Kα방사선; 튜브 파워 35kV/45mA; 검출기 VANTEC1; 0.017°2θ스텝 사이즈, 스텝당 105±5, 2°-50°2θ 주사 범위(프린트 범위가 다를 수 있다). 규소 단일 결정의 샘플홀더들을 사용했으며, 샘플의 직경은 12 mm이고, 깊이는 0.1 mm이다.
FT-라만 분광학: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm 여자(excitation), 100 mW의 레이저 파워, 게르마늄(Ge)-검출기, 64 주사, 범위 50-3500 cm-1, 2 cm-1 분해능, 알루미늄 샘플 홀더.
시차주사열량계(Differential Scanning Calorimetry):퍼킨 엘머 DSC 7. 금도가니들, 2℃ min-1 또는 10℃ min-1의 가열 속도, 가지각색의 시작온도 및 종료온도.
단일-결정 X-선 회절: 결정이 λ= 0.71073 Å의 그래파이트-모노크롬화 Mo Kα방사선을 사용하여 173°K에서 Nonius Kappa CCD 회절 분석기상에서 측정했다. 콜렉트 슈트(COLLECT suite)를 데이터 집합 및 통합에 사용했다. 프로그램 SIR92를 사용한 직접적인 방법들에 의해 구조를 해결했다. 프로그램 CRYSTALS를 사용하여 모든 비-수소 원자들 상에 F에 대한 최소자승계산(Least-squares refinement)을 실행했다. 쉘드릭 질량들을 상기 계산(refinement)을 완성하는데 사용했다. 윈도우를 위해 ORTEP III를 사용하여 플롯들을 생성했다.
결과들
분말 X-선 회절: X-선 회절패턴의 최대 강도피크는 2θ= 7.1°및 21.4°에 배치되었다. X-선 회절패턴은 도 1에 나타난다.
FT-라만 분광학: 다형체(B)의 라만 스펙트럼에 있어서의 특징 신호들이 3107 cm-1 (C-H 영역에서 최대 강도피크), 1605 cm-1, 1593 cm-1, 1538 cm-1, 1336 cm-1, 및 102 cm-1에서 확인되었다. FT-라만 스펙트럼은 도 2에 나타난다.
시차주사열량계: DSC 측정이 용융 엔탈피 △fusH = 104 J/g를 가지며, 대략 158℃에서 뚜렷한 용융피크를 나타내었다. DSC 곡선이 도 3에 나타난다.
단일 결정 구조: 상기 화합물이 중앙-대칭 공간군(P-1)으로 결정화되었다. 상기 구조는 공간군 대칭에 의해 관련되지 않는 비대칭 단위의 두 개 분자들을 나타내었다. 이들 두 분자는 'a'축에 대한 회전으로 거의 완벽하게 포개질 수 있었지만, 상기 단위 셀은 더 높은 격자 대칭을 얻기 위해 변형될 수 없었다.
상기 구조는 상기 화합물의 이량체에 기반한 것으로서 해석될 수 있다. 이들 이량체의 형성을 위한 구동력은 한편으로는 페닐 고리와 티오펜 고리 사이의 π-π상호작용이, 다른 한편으로는 N-헤테로사이클들이 가장 가능성이 있다. 단위 셀에서 두 개의 상이한 형태의 분자들은 응축된 N-헤테로사이클(최단 거리를 위해, 각각 3.348 Å 및 3.308Å)들 사이에 약간의 상이한 단거리들을 가지는 두 가지 다른 형태의 이량체들을 형성한다. 이량체들은 물고기뼈 구조를 가지는 층들에 배치되었다. 두 가지 형태의 이량체 결합은 항상 물고기뼈 구조 내에서 교호했으며 또한 한 층에서 다음 층까지 교호하였다. 결정 데이터는 표 1에 보고된다.
Figure 112009025908108-pct00002
X-선 회절패턴, FT-라만 스펙트럼 및 DSC 곡선은 참조된 유럽특허출원 명칭"N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)"에 개시된 것과 겹쳐 비교했을 때 동일하다. 더욱이, 결정 데이터는 상기 출원에 보고된 것과 일관된다.

Claims (8)

  1. N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)의 산업적 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    (ｉ) N-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-2-플루오로-페닐]-N-메틸-아세트아미드와 (5-아미노-1H-피라졸-4-일)-티오펜-2-일-메타논이 혼합된 혼합물을 아세트산, 프로피온산 및 포름산으로 구성된 군으로부터 선택된 용매에서 50℃ 내지 상기 혼합물의 끓는점 범위의 온도로 반응시키는 단계;
    (ⅱ) (C1-C4)-알코올을 40℃ 내지 80℃의 온도에서 첨가하는 단계;
    (ⅲ) 결정화를 시작하기 위해 30℃ 내지 55℃의 온도에서 적어도 30분간 숙성시키는 단계; 및
    (ⅳ) 상기 결정화된 생성물을 회수하는 단계를 포함하고,
    7.1°및 21.4° 2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 N-{2-플루오로-5-[3-(티오펜-2-카보닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-N-메틸-아세트아미드의 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단계(ｉ)에서 온도는 115℃ 내지 125℃인 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 알코올은 2-프로판올이며, 60℃ 내지 70℃의 온도에서 첨가되는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 숙성은 40℃ 내지 45℃의 온도에서 실행되는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 단계(ⅲ)의 숙성은 적어도 한 시간 지속되게 하는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 결정화된 생성물은 0℃ 내지 10℃의 온도에서 상기 단계(ⅲ)가 완료된 혼합물을 냉각하여, 얻어진 생성물을 여과하여 회수되는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 단계(ⅲ)가 완료된 혼합물은 여과 전에 적어도 1시간 동안 0-5℃의 온도에서 유지되는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    상기 여과된 생성물은 45-55℃의 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는 다형체(B)의 산업적 제조방법.
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