JP3007050B2

JP3007050B2 - イミダゾベンゾジアゼピン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3007050B2
Application number: JP8262205A
Authority: JP
Inventors: カール−ハインツ・ベンダー; マンフレート・ブロイニンガー; マンフレート・フローム; ジークフリート・シュミット; クルト・シュタイナー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1995-10-10
Filing date: 1996-10-03
Publication date: 2000-02-07
Anticipated expiration: 2016-10-03
Also published as: MX9604687A; CA2184802A1; TR199600779A2; US5693795A; EP0768310A1; CN1060776C; BR9605030A; ATE187727T1; AR003800A1; DE59603916D1; GR3032600T3; CN1150152A; DK0768310T3; ES2141428T3; CA2184802C; JPH09110871A; EP0768310B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒ¹ は、フェニル、又はモノ−若
しくはジ−置換フェニルを表し；Ｒ² は、水素、ハロ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又は低級アルキル
を表し；Ｒ³ は、水素又は低級アルキルを表し；そして
Ｒ⁴ は、水素又は低級アルキルを表す）で示される４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に使用しうる塩
を、対応する４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピンカルボン酸を脱炭酸することによって
製造する新規方法に関する。

【０００４】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】スイス
特許第６３２５１１号には、式（Ｉ）のイミダゾ−ベ
ンゾジアゼピン誘導体を、対応するイミダゾベンゾジア
ゼピンカルボン酸を、１００〜３５０℃で、場合により
溶媒及び触媒の存在下、脱炭酸することによって製造す
る方法が、記載されている。この方法の欠点は、式
（Ｉ）の所望の４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン誘導体のほかに、対応する異性
体である６Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕〔１，４〕−
ベンゾジアゼピン誘導体がかなりの量得られ、このため
費用のかさむ再異性化を行う必要があると言う点であ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明による方法は、式
（II）：

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、上
記の意味を有する）で示される４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンカルボン酸を、有機
溶媒の存在下、昇温、昇圧下で脱炭酸することを特徴と
する。

【０００８】用語「低級アルキル」は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルな
どの、炭素数７までの直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素
基を含む。

【０００９】用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ及びヨードを含む。

【００１０】Ｒ¹ によって示されるフェニル基は、モノ
−又はジ−置換されていることができる。適当なモノ置
換基には、ハロ及びニトロが含まれ、好ましくはフェニ
ル環の２位が置換されている。フェニル環の２位がフル
オロ基で置換されているのが好ましい。

【００１１】Ｒ⁴ が、低級アルキルを意味する場合、光
学異性体が生じ、光学的対掌体ばかりでなく、ラセミ化
合物も、本発明に含まれる。

【００１２】用語「薬学的に使用しうる塩」は、塩酸、
硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コ
ハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの薬学的
に使用しうる無機及び有機酸との塩を含む。

【００１３】脱炭酸は、１５０℃〜３５０℃、好ましく
は２５０℃〜３５０℃の温度範囲で、好都合に行うこと
ができる。２８０℃〜２９０℃の温度範囲が、特に好ま
しい。

【００１４】本発明によると、脱炭酸は、昇圧下、好都
合には、５０〜１５０bar(５〜１５MPa)、好ましくは９
０〜１１０bar(９〜１１MPa)の圧力範囲下で行う。

【００１５】本発明は、バッチ法ばかりでなく、連続法
としても行うことができる。本方法の連続的操作が好ま
しい。

【００１６】本発明の範囲である式（II）の化合物の脱
炭酸のためには、ｎ−ブタノール、ｎ−ブチルアセター
ト、エチルアセタート、エタノール、エチレングリコー
ル、ヘキサン、イソプロピルアセタート、ｎ−プロパノ
ール、テトラリン及びトルエンが、適当な溶媒である。
ｎ−ブタノールが好ましい。

【００１７】溶媒の量は、臨界的なものではない。

【００１８】粗生成物は、２種類の異性体誘導体、つま
り４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン及び６Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピンを含む。４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体の含有量は、約８５
％である。

【００１９】粗生成物は、適当な溶媒から再結晶するこ
とによって処理することができる。ｎ−ブタノール、ブ
チルアセタート、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノー
ル、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、及び
これらの溶媒の混合物が、再結晶のための適当な溶媒で
ある。イソプロピルアセタートが、好ましい。所望の４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン誘導体が結晶化するが、一方、より極性の高い６Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘
導体は、溶液のままであるので、分離することができ
る。

【００２０】所望であれば、例えばエタノールからの再
結晶を繰り返すことによって、結晶物を更に精製するこ
とができる。

【００２１】６Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン誘導体の含有量は、精製後で０．２％
以下である。

【００２２】再結晶の母液を濃縮することによって、４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン誘導体及び６Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン誘導体の混合物を、７０：３０〜５
０：５０の異性体比で得ることができる。異性体比は、
ＫＯＨを加えることによって、変化させることができ
る。これは、母液から得た結晶ケーキを、固体のＫＯＨ
と、適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールに、少なくとも
１２時間懸濁させることによって、好都合に行うことが
できる。これにより、異性体比は、約９５：５になる。
ＫＯＨを分離した後、上述したように再結晶を行うこと
によって、更に精製を行うことができる。

【００２３】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用し
うる酸付加塩は、公知の筋弛緩剤、鎮静剤及び抗痙攣剤
である。

【００２４】

【実施例】本発明を、以下の８−クロロ−６−（２−フ
ルオロ−フェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸の連続高圧脱炭酸を例として、詳細に説明する。実施例８−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−メ
チル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピンの製造連続的に行う方法には、以下の工程が含まれる：ａ）脱炭酸８−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−メ
チル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸を、ｎ−ブタノールに懸濁
させた５０％懸濁液の形で、連続反応器に入れた。脱炭
酸を、約２８０℃、１００bar で行った。反応器内での
滞留時間は、２〜４分で、約９９％の変換が行われた。
生成物の混合物には、８−クロロ−６−（２−フルオロ
−フェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン約８５％と、８−クロ
ロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン約１５％が含まれていた。

【００２５】ｂ）粗生成物の処理ｎ−ブタノールを、約１０％の含有量になるまで蒸発さ
せた。

【００２６】イソプロピルアセタートから再結晶を２回
行って、ほぼ純粋な８−クロロ−６−（２−フルオロ−
フェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得た。８−クロロ−
６−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの
含有量は、０．２％以下であった。

【００２７】ｃ）更に精製生成物は、淡黄色を有し、これをエタノールから再結晶
した。

【００２８】粗生成物を処理し、更に精製を行った後の
収量は、４５〜５５％であった。

【００２９】ｄ）母液の処理イソプロピルアセタート及びエタノールからの結晶化の
母液を合わせ、濃縮した。８−クロロ−６−（２−フル
オロ−フェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン及び８−クロロ−
６−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの
混合物が、ほとんど定量的に析出した。異性体比は、７
０：３０〜５０：５０であった。再異性化のために、異
性体混合物を、固体のＫＯＨを加えたｎ−ブタノール
に、室温で少なくとも１２時間懸濁させた。この後、結
晶物を分離し、結晶物からＫＯＨが定量的に除去される
まで、水中で数回温浸した。この時点で約９５：５の異
性体比を有していた湿潤した結晶物を、イソプロピルア
セタートから２回再結晶させた。残留している水分を、
共沸混合物として除去した。エタノールから再結晶する
ことによって、更に精製を行った。

【００３０】収量は、１５〜２５％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マンフレート・ブロイニンガードイツ連邦共和国、デー−79713 バート・ゼッキンゲン、シェーリンガーシュトラーセ 44 (72)発明者マンフレート・フロームドイツ連邦共和国、デー−79112 フライブルク、ザンクト・エレントルーディス−シュトラーセ 58アー (72)発明者ジークフリート・シュミットスイス国、ツェーハー−4153 ライナハ、ライネンヴェーク 54 (72)発明者クルト・シュタイナースイス国、ツェーハー−4656 シュタールキルヒ−ヴィル、ウンテレ・シュールシュトラーセ 280 (56)参考文献特開昭52−19697（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 154 A61P 21/02 A61P 25/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ は、フェニル、又はモノ−若しくはジ−置
換フェニルを表し；Ｒ² は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル又は低級アルキルを表し；Ｒ³ は、水素又は低級アルキルを表し；そしてＲ⁴ は、
水素又は低級アルキルを表す）で示される４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体、
及びこれらの化合物の薬学的に使用しうる塩を製造する
方法であって、式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、上記の意味を有
する）で示される４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンカルボン酸を、有機溶媒の存在
下、１５０℃〜３５０℃の温度、５０〜１５０bar(５〜
１５MPa)の圧力下で脱炭酸することを特徴とする方法。
【請求項２】８−クロロ−６−（２−フルオロ−フェ
ニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを製造する、請求項１記載
の方法。
【請求項３】温度が、２５０℃〜３５０℃である、請
求項１記載の方法。
【請求項４】圧力が、９０〜１１０bar(９〜１１MPa)
である、請求項１記載の方法。
【請求項５】脱炭酸をｎ−ブタノール、ｎ−ブチルア
セタート、エチルアセタート、エタノール、エチレング
リコール、ヘキサン、イソプロピルアセタート、ｎ−プ
ロパノール、テトラリン又はトルエンの存在下で行う、
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】脱炭酸をｎ−ブタノール中で行う、請求
項５記載の方法。
【請求項７】連続法で行う、請求項１〜６のいずれか
１項記載の方法。
【請求項８】得られた生成物を、ｎ−ブタノール、ブ
チルアセタート、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノー
ル、エチルアセタート又はイソプロピルアセタートから
再結晶することによって精製する、請求項１〜７のいず
れか１項記載の方法。
【請求項９】イソプロピルアセタートから再結晶す
る、請求項８記載の方法。
【請求項１０】再結晶により精製した生成物を、再結
晶を繰り返すことによって更に精製する、請求項８又は
９記載の方法。
【請求項１１】エタノールからの再結晶を繰り返す、
請求項１０記載の方法。