TW202308994A - 合成黃嘌呤氧化酶抑制劑的中間體的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明相關合成黃嘌呤氧化酶抑制劑的中間體的製備方法。更具體地，本發明相關藉由使用便宜的起始材料和配體製備以下式2及式4之化合物的方法，以及利用螯合萃取的純化技術：
Figure 111124828-A0202-11-0001-1
Figure 111124828-A0202-11-0001-2
其中，X、R1、R2、R3、R4和R5與本文中之定義相同。

Description

合成黃嘌呤氧化酶抑制劑的中間體的製備方法
本發明相關製備合成黃嘌呤氧化酶抑制劑之中間體的方法。更具體地，本發明相關藉由使用便宜的起始材料和配體製備下式2及式4之化合物的方法，以及利用螯合萃取的純化技術：
Figure 111124828-A0202-12-0001-6
Figure 111124828-A0202-12-0001-7
其中
X係F、Cl、Br或I；
R1係氫或CN；
R2係氫、鹵素、C1至C7烷基、C1至C7烷氧基-C1至C7烷基或苯基；
R3係氫、未經取代或經一或多個選自鹵素、C3至C7環烷基和O-R6之取代基取代的C1至C7烷基、C3至C7環烷基、或
Figure 111124828-A0202-12-0002-8
，其中R6為C1至C4烷基，W為O或S，R7為氫或C1至C4烷基，且n為0至3的整數；
R4為氫、鹵素或C1至C7烷基；以及
R5係-C(O)OR8，其中R8係氫、C1至C7烷基或C3至C7環烷基。
已知黃嘌呤氧化酶為將次黃嘌呤轉換為黃嘌呤之酵素，且進一步將由此形成之黃嘌呤轉換為尿酸。儘管大多數哺乳動物具有尿酸酶，但人類和黑猩猩沒有。因此，尿酸係作為嘌呤代謝之最終產物(S.P.Bruce,Ann.Pharm.,2006,40,2187-2194)。血中尿酸濃度之持續升高會導致各種疾病，其中之代表性疾病包括痛風。
如上所述，痛風係因為體內偏高之尿酸濃度所引起，導致軟骨、韌帶和周圍組織中累積尿酸結晶，從而引起嚴重的發炎及疼痛。痛風屬於一種發炎性關節病，其發病率在過去40年來穩定上升(N.L.Edwards,Arthritis & Rheumatism,2008,58,2587-2590)。
對此，多項研究已展開來開發出新的黃嘌呤氧化酶抑制劑，韓國專利申請公開第10-2011-0037883號揭露了一種具有以下結構式的新穎化合物，其係為有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑：
Figure 111124828-A0202-12-0003-9
在韓國專利申請公開第10-2011-0037883號中，揭露了5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的常規製備步驟，其為黃嘌呤氧化酶抑制劑CsCO3的中間體，且由於其低經濟效率和高密度而不便使用，因此有必要找出它的替代品。另外，由於沒有既定的純化方法，反應和後處理(work-up)後得到的有機層經過濃縮後立即進行下一步反應。此時，該反應混合物中含有的5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚造成了問題，由於其未經純化而在下一反應中產生雜質，對產品品質產生不利影響。
此外，1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的常規製備步驟具有很長的反應時間，為35至48小時，且起始原料5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚會殘留以及各種雜質會產生。由此，這些物質會影響原料藥，因此有必要改善品質和產率。另外，於1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應完成後，復將Na2SO4和矽膠放入反應器中進行吸附工序，以去除後處理製程中之Cu複合物和無機副產物。這時就存在清潔製造設備的問題。此外，由於過濾和洗滌去除吸附劑和固體化合物增加了製程時間，且固體廢棄物處理困難，因此有必要開發有效的純化方法。
本發明的技術問題係提供一種新的製備式2及式4之化合物的方法，這些化合物係黃嘌呤氧化酶抑制劑合成中的重要中間體，本方法的成本更低、有效減少殘留雜質、縮短反應時間、提高產量並消除產生固體廢物的可能性：
Figure 111124828-A0202-12-0004-11
Figure 111124828-A0202-12-0004-10
其中X、R1、R2、R3、R4和R5與本文中之定義相同。
為解決上述技術問題，提供了製備以下式2之化合物方法，包括：
i)在有機溶劑中，使式1和X-R3的化合物與包含KOH的鹼反應的步驟；以及
ii)藉由使用醇及包含具有5至8個碳原子之烴的反溶劑，使步驟(i)中獲得之產物結晶的步驟：
Figure 111124828-A0202-12-0004-12
Figure 111124828-A0202-12-0005-13
其中，X係F、Cl、Br或I；
R1係氫或CN；
R2係氫、鹵素、C1至C7烷基、C1至C7烷氧基-C1至C7烷基或苯基；且
R3係氫、未經取代或經一或多個選自鹵素、C3至C7環烷基和O-R6之取代基取代的C1至C7烷基、C3至C7環烷基、或
Figure 111124828-A0202-12-0005-14
，其中R6為C1至C4烷基，W為O或S，R7為氫或C1至C4烷基，且n為0至3的整數。
根據本發明的一具體實施態樣，X-R3可以為2-碘丙烷，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該有機溶劑可以係丙酮，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該醇能係選自由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇所組成群組的一或多者，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該具有5至8個碳原子的烴能係選自由己烷、庚烷及其混合物所組成群組，但不限於此。
根據本發明的一實施態樣，R1能係CN，R2能係氫，R3能係異丙基，但不限於此。
根據本發明的另一方面，提供了製備以下式4之化合物的方法，包括：
在有機溶劑中，將式2之化合物和式3之化合物與銅催化劑、鹼和包含N,N-二甲基乙二胺的配體進行C-N偶聯反應的步驟：
Figure 111124828-A0202-12-0006-15
Figure 111124828-A0202-12-0006-16
Figure 111124828-A0202-12-0006-17
其中，
X係F、Cl、Br或I；
R1係氫或CN；
R2係氫、鹵素、C1至C7烷基、C1至C7烷氧基-C1至C7烷基或苯基；
R3係氫、未經取代或經一或多個選自鹵素、C3至C7環烷基和O-R6之取代基取代的C1至C7烷基、C3至C7環烷基、或
Figure 111124828-A0202-12-0006-18
，其中R6為C1至C4烷基，W為O或S，R7為氫或C1至C4烷基，且n為0至3的整數；
R4係氫、鹵素或C1至C7烷基；和
R5係-C(O)OR8，其中R8係氫、C1至C7烷基或C3至C7環烷基。
根據本發明的一具體實施態樣，該有機溶劑能係選自由二甲苯、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基亞碸(DMSO)所組成群組之一或多者，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該銅催化劑能係選自由CuI、Cu(OAc)2、Cu、Cu2O和CuO所組成群組之一或多者，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該鹼能係選自由碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、三乙胺和第三丁醇鈉所組成群組之一或多者，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，該製備式4之化合物的方法能復包括純化式4之化合物的步驟，藉由使用：
一個或多個螯合劑，其選自由EDTA、檸檬酸、檸檬酸鉀和檸檬酸鈉所組成群組；以及
一或多個配體試劑，其選自氯化銨和氨水所組成群組，但不限於此。
根據本發明的一具體實施態樣，R1能係CN，R2能係氫，R3能係異丙基，R4能係氫，R5能係乙氧羰基(-C(O)OEt)，但不限於此。
根據本發明的製備方法係藉由在製備式2之化合物中用非常便宜之KOH代替昂貴的Cs2CO3，可以確保經濟有效性，並有效減少殘留雜質。此外，根據本發明的製備方法顯著縮短了製備式4之化合物的反應時間，同時相比於常規方法顯著提高了產率，且顯著降低了產生固體廢棄物的可能性，因此更容易將製程擴大規模。
圖1係5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚結晶前後殘留5-溴-3-氰基-1H-吲哚的HPLC峰值面積比較。(GD40：5-溴-3-氰基-1H-吲哚，GD60：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚)。
圖2表示1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應的配體結構。
圖3表示5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的HPLC轉換率(%)。
圖4表示5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的HPLC轉換率(%)。
圖5表示5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的HPLC轉換率(%)。
在下文中，藉由以下實施例更詳細地解釋本發明。然而，必須理解，本發明的保護範圍並不限於這些實施例。
實施例1：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚反應試驗結果
實施例1.1：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的鹼基篩選
Cs2CO3係在先前已知方法中用於合成5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的原料，其非常昂貴，相對於5-溴-3-氰基-1H-吲哚的1.7當量的Cs2CO3被加入到反應中，約佔原料成本的1%。此外，因為Cs2CO3的高密度(密度：4.07g/cm3)， 增加了攪拌速度操作範圍，以便在反應製程中順利攪拌。為了解決這些問題，5-溴吲哚首先被選作為吲哚源，並在下面的反應方案1(表1)中進行各種鹼基的篩選。
Figure 111124828-A0202-12-0009-19
Figure 111124828-A0202-12-0009-20
使用1.7當量的2-碘丙烷和作為反應溶劑的DMF，在改變反應溫度和反應時間的時候，以烷基化產物轉換率預測出適合的鹼。在實施例1-1-1至1-1- 5中，KOH的轉換率最高。在實施例1-1-7至1-1-11的情況下，反應係於溫度提高到90℃後進行。由結果可以得出轉換率趨勢為K2CO3<Cs2CO3<STP<NaOMe
Figure 111124828-A0202-12-0010-52
KOH。
在實施例1-1-12至1-1-18中，改變反應溫度和當量以比較KOH和NaOMe。結果顯示當使用KOH作為鹼時，獲得了最理想的結果。基於表1中的實驗，使用5-溴-3-氰基-1H-吲哚，藉由以下反應方案2中進行異丙基化反應，其中CN基團在5-溴吲哚的C3位置被取代(表2)。
Figure 111124828-A0202-12-0010-22
Figure 111124828-A0202-12-0010-21
藉由實施例1-2-1，確認在含有5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的反應條件下，反應結束後不殘留5-溴-3-氰基-1H-吲哚。在實施例1-2-2至1-2-4中， Cs2CO3被KOH代替，反應在DMF溶劑中進行。由於改變了反應溫度及2-碘丙烷和KOH的當量，反應進行得很好，但證實殘留了0.43至0.93%的起始原料(5-溴-3-氰基-1H-吲哚)。實施例1-2-5中，KOH被作為鹼使用，反應溶劑由DMF改為丙酮，反應在回流條件下進行。證實本結果與使用傳統Cs2CO3的結果相似。因此，發現KOH可以取代Cs2CO3。進行了額外的實驗以驗證上述表1和表2的結果。需要檢查反應完成後，在後處理製程中產生的去異丙基化雜質含量的變化、實際分離產率以及5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚反應中轉換為異丙基化產物的比率。藉由反應方案3，在回流條件下，使用7種鹼和丙酮作為反應溶劑的反應內容總結在以下(表3)。
Figure 111124828-A0202-12-0011-23
Figure 111124828-A0202-12-0011-24
實施例1-3-1係使用Cs2CO3於異丙基化反應的實驗，當反應完成後進行後處理和濃縮時，證實去異丙基化雜質從0.03%增加到0.16%。在實施例1-3-2中，使用LiOH作為鹼，於後處理後分離出其中之有機層並進行濃縮，樣品在進行結晶製程前進行分析。結果顯示去異丙基化雜質從12.76%增加到24.80%。在實施例1-3-4和1-3-5使用NaOH和KOH的實驗中，也確認了在後處理製程中去異丙基化雜質增加的趨勢。考慮到於後處理製程中產生之中間層的焦油生成量、反應時間、分離產率和鹼的價格，得出的結論是更偏好使用KOH而不是Cs2CO3。
實施例2：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚結晶試驗結果
實施例2.1：對於5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚結晶的製程研究
如上述實施例1所述，當去異丙基化雜質殘留在5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的過程中時，在1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的C-N偶聯反應產生吲哚二聚體雜質，在後期製備過程中不易去除。
Figure 111124828-A0202-12-0012-53
GD40：5-溴-3-氰基-1H-吲哚
GD60：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚
GD65：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯
具體而言，雖然在反應過程中幾乎不產生去異丙基化雜質，仍證實了在後處理製程中或在使用乙酸乙酯蒸餾和甲苯的共沸蒸餾製程中雜質增加的趨勢(表4)。
Figure 111124828-A0202-12-0013-26
作為藉由HPLC分析追蹤了5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚之去異丙基化雜質的結果，在反應IPC(製程中管制)中未檢測到去異丙基化雜質，但在後處理製程及蒸餾步驟中觀察到該雜質增加。藉由使用如上得到的5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚，製備1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯、1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸及1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸。復分析最終的API(活性藥物成分)。結果，檢測到作為吲哚二聚體的預期雜質，從而進行選擇處理。
實施例2.1.1使用i-PrOH的5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的結晶化
根據藉由溶解度曲線獲得的結果，使用i-PrOH的5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的進行結晶化。在使用Cs2CO3合成5-溴-3-氰基-1H-吲哚的製程中，5-溴 -3-氰基-1H-吲哚藉由分層後5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的去異丙基化來再生，且參與1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應生成吲哚二聚體。為了尋找能夠藉由預先去除5-溴-3-氰基-1H-吲哚來抑制吲哚二聚體生成的條件，在增加至包含0.86%、1.56%和3.00%的5-溴-3-氰基-1H-吲哚，其在回流條件下溶解，在室溫下緩慢冷卻，在0至5℃靜置1小時，然後過濾。總結了所得晶體的HPLC純度和總產率(表5)。
Figure 111124828-A0202-12-0014-27
作為實施例2-1-1至2-1-3的結果，證實了即使在使用1.0倍的i-PrOH進行結晶化時，也有少量的5-溴-3-氰基-1H-吲哚殘留，其為去異丙基化雜質。當初始起始材料5-溴-3-氰基-1H-吲哚未充分轉換為5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚，或5-溴-3-氰基-1H-吲哚的含量藉由在後處理步驟中增加的去異丙基化的雜質而增加，即使使用1倍i-PrOH結晶，也不能完全去除該雜質。圖1係5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚結晶前後殘留之5-溴-3-氰基-1H-吲哚的HPLC峰面積比較。
實施例2.1.2使用i-PrOH和反溶劑(實驗室規格)之5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的結晶化
當使用i-PrOH進行結晶時，確認殘留的5-溴-3-氰基-1H-吲哚被純化，並使用反溶劑尋找結晶條件以提高產率。當藉由使用i-PrOH、己烷和庚烷進行結晶時，證實有效去除殘留物5-溴-3-氰基-1H-吲哚。己烷和庚烷的淨產率沒有顯著差異(表6)。
Figure 111124828-A0202-12-0015-28
實施例2.1.3.尋找5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的結晶條件
通過額外的測試測定當增加5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚結晶製程中之產率時，5-溴-3-氰基-1H-吲哚是否被去除。於增加結晶前比率至0.78%和2.59%並結晶後，藉由HPLC評估殘留的5-溴-3-氰基-1H-吲哚的量。
當減少i-PrOH的量時，證實5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的產率增加，但5-溴-3-氰基-1H-吲哚仍然存在。鑑於這些結果，為了完全去除殘留的5-溴-3-氰基-1H-吲哚，似乎較佳以使用1倍i-PrOH和2倍庚烷的條件下進行結晶。然而，如果在反應過程中5-溴-3-氰基-1H-吲哚的存在量為0.78%或更少的狀態下進行結晶，則確定即使藉由使用0.5倍的i-PrOH，結晶也是可行的(表7)。
Figure 111124828-A0202-12-0016-29
實施例3：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的製備方法
將丙酮(800L)、5-溴-3-氰基-1H-吲哚(300kg)、KOH(114kg)和2-碘丙烷(346kg)依次放入反應器中，反應在高溫下和回流條件進行。藉由HPLC確認該反應完成後，將所得反應混合物冷卻至室溫。為了萃取和分層，向該反應混合物中另外加入EtOAc(1,353kg)和純淨水(1,500kg)，攪拌1小時 並靜置1小時後，去除於下方形成的水層。將剩餘的有機層微過濾，並藉由蒸餾盡可能地濃縮後藉由GC檢查殘餘的EtOAc。在向濃縮的反應混合物中加入2-丙醇(150L)和庚烷(816kg)後，將溫度增加至78℃。當目視確認反應混合物澄清時，將反應混合物另外攪拌30分鐘，然後緩慢冷卻。冷卻約6小時，在5至10℃靜置1小時後進行過濾。用庚烷(408kg)洗滌濾出的固體，並用氮氣乾燥，獲到5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚(335.7kg，94.0%總產率)。
實施例4：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應的試驗結果
實施例4.1.1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的製程研究
在現有的1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的製備過程中，使用濃縮的粗產物5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚、1H-吡唑-4-羧酸乙酯、CuI為催化劑、1,2-環己二胺(1,2-CHDA)為配體、K2CO3為鹼、甲苯為反應溶劑，在回流條件下攪拌該反應混合物至38至45小時，將其冷卻並繼續使用NH4OH和純淨水進行後處理。於後處理後，分層的有機層包含過量的焦油和固體雜質。為了除去這些雜質，加入Na2SO4和矽膠，攪拌然後過濾。此時Na2SO4和矽膠的用量與5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的重量比相同，因此在過濾製程步驟中產生大量固體廢物。將濾液轉移至水洗反應器中濃縮，在濃縮完成後，加入i-PrOH藉由溫度增加及降溫進行結晶，得到1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基))吡唑-4-羧酸乙酯。現有製備過程的平均產率約為56%。
[反應方案5]1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的製程
Figure 111124828-A0202-12-0018-30
GD10：1H-吡唑-4-羧酸乙酯
GD60：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚
GD65：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯
實施例4.1.1.1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應的配體篩選
如上述方法，在1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的情況下，1,2-CHDA(1,2-環己二胺，L1)被用於C-N偶聯反應。在這種情況下，證實一級胺配體與5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚偶聯，產生過量的5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚-配體雜質。最終，與配體偶聯的雜質不僅影響產率，還會延遲反應完成或使反應不完全。為了解決這些問題，首先進行了配體篩選。藉由選擇N-N配體、N-O配體和其他適用配體來測試用於篩選的配體(圖3)。
配體篩選實驗條件如下：5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚(1.0equiv)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0當量)、甲苯(4倍，倍數=5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的ml/g)、CuI(0.2當量)、K2CO3(2.0當量)和配體(0.4當量)，並在125至130℃的外部設定溫度下攪拌24小時，且以5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換成1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的轉換率(%)被用作評估標準(圖3)。
如從圖3可以看出，當使用配體L1(1,2-環己二胺)時，轉換率為38.85%，然而當使用配體L10(N,N-二甲基乙二胺，DMEDA)時，確認得到高轉換率87.28%。
最終，倘在相同反應時間，將配體換成L10，反應速率係改善且雜質之產生受到抑制，獲得了更高的產率。除了L2(1,2-啡啉)0.41%和L7(JohnPhos)2.1%外，其他配體完全沒有反應。
實施例4.1.2.對於1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應的鹼和溶劑篩選
在實施例4.1.1.中，在使用L10配體而不是先前使用的L1配體的情況下，已經確認轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的比率增加。接下來，進行了鹼基篩選實驗(圖4)。
Figure 111124828-A0202-12-0019-31
圖4的實驗條件如下：加入5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚(1.0當量)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0當量)、溶劑(4倍，倍數=5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的ml/g)、CuI(0.2當量)、鹼(2.0當量)和1,2-CHDA(0.4當量)，並在外部設定溫度125至130℃下攪拌24小時，且以5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的轉換率(%)作為評估標準進行實驗。首先，作 為使用K2CO3、K3PO4、第三丁醇鈉和Cs2CO3作為鹼在甲苯溶劑中的反應結果，證實了在K2CO3和K3PO4的轉換率為77.6%和81.4%。另一方面，幾乎沒有反應在第三丁醇鈉和Cs2CO3發生。當反應溶劑改為DMF時，與使用甲苯相比，K2CO3、第三丁醇鈉和Cs2CO3表現出良好的轉換率，而K3PO4則完全不發生反應。當使用DMSO時，與使用甲苯的實驗有相似的趨勢，但轉換率相對較低。在上述實驗中，考慮到鹼和溶劑的購買價格，製備過程的安全性，以及之後的製程(後處理和蒸餾)，確定優選使用K2CO3作為鹼和甲苯作為溶劑。
實施例4.1.3.1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應的催化劑篩選
在實施例4.1.1及實施例4.1.2.中，當使用N,N-二甲基乙二胺(L10)代替1,2-環己二胺(L1)時，反應速度和轉換率極佳，且較佳使用K2CO3及甲苯作為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯反應中的鹼及配體。因為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的合成是烏耳曼反應(Ullmann reaction)，其中銅源作為1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的C-N偶聯的催化劑，因此需要篩選各種銅催化劑。此外，有必要研究使用鈀催化劑的布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)型的交叉偶聯反應。進行了總共四種催化劑的篩選實驗(圖5)。
實驗條件如下：加入5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚(1.0當量)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0當量)、溶劑(4倍，倍數=5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚的ml/g)、催化劑(0.2當量)、K2CO3(2.0當量)和1,2-CHDA(0.4當量)，並在125至130℃的外部設定溫度下攪拌24小時，且以5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換成1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的轉換率(%)進行實驗用作評估標準。
Figure 111124828-A0202-12-0021-32
於催化劑篩選實驗中，使用了轉盤式多重反應器。根據實驗結果，儘管在DMSO反應溶劑下CuCl顯示出5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的最高轉換率，但可藉由HPLC檢測到去溴化雜質作為副反應。雖然使用Pd(OAc)2作為鈀源，該反應在三種反應溶劑中根本沒有進行。在Cul的情況下，當使用DMSO溶劑時，可以檢測到去溴化雜質。根據結果，當在DMSO溶劑中使用CuCl和CuI進行反應時，5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚轉換為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的轉換率雖然高，但同時確認存在去溴化雜質的生成量增加的問題。因此，得出DMSO溶劑不適用於該反應的結論。藉由以上實驗，確認了在甲苯反應溶劑中，使用CuI作為催化劑時的轉換率高於使用CuBr、CuCl和Pd(OAc)2時的轉換率。最後，選擇甲苯作為反應溶劑，選擇CuI作為催化劑。
實施例5：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯中去除殘留Cu的測試結果
需要新的方法來改進1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯後處理製程。具體而言，新方法其中省略了吸附製程，並且可以有效地進行分層。最終，需要增加純淨水的用量，其用於有效去除Cu複合物、KBr、K2CO3、 過量焦油和其他副產物，並且需要藉由螯合有效去除銅的方法。為了這個目的，使用作為螯合劑的檸檬酸和EDTA(乙二胺四乙酸)進行後處理。
實施例5.1.1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯後處理研究(II)
實施例5.1.1.後處理研究(檸檬酸)
在甲苯溶劑中反應後進行後處理時，有機層和水層變成了一混濁的塊狀物，且各層沒有很好的分離，所以加入乙酸乙酯後才進行後處理。在各種替代NH4OH的後處理方法中，當使用10%檸檬酸溶液時，水層乾淨，各層間分離良好，因此決定第一次後處理使用10%檸檬酸溶液。
接著，於加入純淨水後，使用3N HCl將pH降低至2至3，以完全破壞Cu複合物。下一步是用5% EDTA二鈉溶液處理以去除剩餘的Cu，並再次重複該製程。最後，加入純淨水以洗去任何殘留的鹽(示意圖1)。
Figure 111124828-A0202-12-0022-50
Figure 111124828-A0202-12-0023-51
* 每種溶液皆以6倍之體積加入。
實施例5.1.2.後處理優化(10%檸檬酸+HCl)
當用於第一次後處理之溶液與HCl水溶液結合，試圖找出顯示良好分層行為的最佳比例(表10)。根據這些結果，確定最佳條件是同時分別使用2倍的10%檸檬酸水溶液和2倍的6N HCl水溶液，且合適的pH範圍為2.75至3.5。
Figure 111124828-A0202-12-0024-35
接著，進行了擴大規模實驗(表11)。在100.0g的規模下使用2L反應器，當加入4倍的10%檸檬酸水溶液與2.8倍的6N HCl時、以及當加入8倍的10%檸檬酸水溶液與2.2倍的6N HCl時，分層良好，顏色區分係容易的。
Figure 111124828-A0202-12-0025-36
傳統上，添加矽膠和Na2SO4後藉由過濾製程去除Cu，但在此製程中會產生大量固體廢棄物，且處理這些固體廢棄物需要大量時間。為了解決這個問題，作為實施例5中所示之各種實驗的結果，發現了新的後處理方法，並且可以將過濾製程替換為利用螯合原理的後處理製程。
實施例6：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的製備
將甲苯(880L)、5-溴-3-氰基-1-異丙基-吲哚(220kg)、1H-吡唑-4-羧酸乙酯(129kg)和K2CO3(231kg)添加到反應器中，且N2吹洗約30分鐘。添加CuI(32kg)和DMEDA(30kg)後，將內部溫度升高到45℃，同時維持N2吹洗。在回流條件下反應9小時後，進行反應IPC(製程中管制)以確認反應完成，並將該反應混合物冷卻至室溫。現有製程的35小時反應時間縮短至9小時。為了萃取和分層，將10%檸檬酸水溶液(880L)和EtOAc(794kg)依序加入到該反應混合物中，然後滴加6N的HCl(381kg)以調節pH=2至3。攪拌30分鐘後，放置1小時，丟棄分離的水層。在剩餘的有機層中加入5% EDTA水溶液(880L)後，將其攪拌30分鐘，靜置1小時，進行分層。相同的過程總共重複了兩次。最後，加入純 淨水(880L)後，攪拌分離及靜置30分鐘後去除水層。在上述過程中，在約35℃下總共進行了4次萃取和分層。微濾後儘可能蒸餾剩餘的有機層，並進行濃縮的IPC(製程中管制)以確認去除了EtOAc。蒸餾完成後，向反應混合物中加入2-丙醇(880L)，然後提高溫度。當確認該反應混合物澄清時，將其緩慢冷卻至0至10℃並保持7至8小時，保持約1小時並過濾。濾出的固體用2-丙醇(880L)洗滌，並使用氮氣和真空乾燥以獲得1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯(253.5kg，94.0%總產量)。這比現有製程的56%產率高出約1.7倍。
Figure 111124828-A0202-11-0002-5

Claims (12)

  1. 一種製備以下式2之化合物之方法，包括：
    i)在有機溶劑中，使式1和X-R3之化合物與包含KOH的鹼反應之步驟；和
    ii)藉由使用醇及包含具有5至8個碳原子之烴的反溶劑，使步驟(i)中獲得之產物結晶之步驟：
    Figure 111124828-A0202-13-0001-37
    Figure 111124828-A0202-13-0001-38
    其中，X係F、Cl、Br或I；
    R1係氫或CN；
    R2係氫、鹵素、C1至C7烷基、C1至C7烷氧基-C1至C7烷基或苯基；且
    R3係氫、未經取代或經一或多個選自鹵素、C3至C7環烷基和O-R6之取代基取代的C1至C7烷基、C3至C7環烷基、或
    Figure 111124828-A0202-13-0001-39
    ，其中R6為C1至C4烷基，W為O或S，R7為氫或C1至C4烷基，且n為0至3的整數。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該X-R3係2-碘丙烷。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該有機溶劑係丙酮。
  4. 如請求項1所述之方法，其中該醇係選自由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇所組成群組之一或多者。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該具有5至8個碳原子之烴選自由己烷、庚烷及其混合物所組成群組。
  6. 一種製備以下式4之化合物的方法，包括：
    在有機溶劑中，將式2之化合物和式3之化合物與銅催化劑、鹼和包含N,N-二甲基乙二胺的配體進行C-N偶聯反應的步驟：
    Figure 111124828-A0202-13-0002-40
    Figure 111124828-A0202-13-0002-41
    Figure 111124828-A0202-13-0002-42
    其中，
    X係F、Cl、Br或I；
    R1係氫或CN；
    R2係氫、鹵素、C1至C7烷基、C1至C7烷氧基-C1至C7烷基或苯基；
    R3係氫、未經取代或經一或多個選自鹵素、C3至C7環烷基和O-R6之取代基取代的C1至C7烷基、C3至C7環烷基、或
    Figure 111124828-A0202-13-0003-43
    ，其中R6為C1至C4烷基，W為O或S，R7為氫或C1至C4烷基，且n為0至3的整數；
    R4係氫、鹵素或C1至C7烷基；和
    R5係-C(O)OR8，其中R8係氫，C1至C7烷基或C3至C7環烷基。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該有機溶劑係選自由二甲苯、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基亞碸(DMSO)所組成群組之一或多者。
  8. 如請求項6所述之方法，其中該銅催化劑係選自由CuI、Cu(OAc)2、Cu、Cu2O和CuO所組成群組之一或多者。
  9. 如請求項6所述之方法，其中該鹼係選自由碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、三乙胺和第三丁醇鈉所組成群組的一個或多者。
  10. 如請求項6所述之方法，其復包括純化式4之化合物的步驟，藉由使用：
    一或多個螯合劑，其選自由EDTA、檸檬酸、檸檬酸鉀和檸檬酸鈉所組成群組；以及
    一或多個配體試劑，其選自氯化銨和氨水所組成群組。
  11. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該R1係CN，R2係氫，且R3係異丙基。
  12. 如請求項6至10中任一項所述之方法，其中該R1係CN，R2係氫，R3係異丙基，R4係氫，且R5係乙氧羰基(-C(O)OEt)。
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