JP2001503049A

JP2001503049A - エセレトールからのカルバミン酸フィゾスチグミン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2001503049A
Application number: JP10520434A
Authority: JP
Inventors: リー，トマス・ビー・ケイ; ガーオウ，ジョンリ
Original assignee: ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2001-03-06
Also published as: BR9712719A; US5734062A; NO992058D0; HUP9904284A3; EP0937080A1; NO992058L; HUP9904284A2; US5665880A; AR009300A1; AU712493B2; IL129661A0; ZA976712B; CA2268150A1; AU3801097A; CN1235607A; KR20000052891A; WO1998018799A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ) 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、R₁は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであり、R₂は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであるか、又はR₁及びR₂はそれらが結合している窒素原子と共同して式（Ｉａ）の基（式中Ｙは水素又は低級アルキルでありそしてＺは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシである）を形成し、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である〕の生成物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、この方法は、(ａ)本明細書で定義して式(II)の化合物を強化臭化水素と接触させて本明細書で定義した式(III)のを収得する段階、(ｂ)式(III)の化合物を含む反応混合物を(1)式R₁NCOのイソシアネートと接触させるか、又は(2)定義した式(IV)の化合物と接触させて本明細書で定義した式(Ｖ)の化合物を収得するいずれかの段階、そして(ｃ)式(Ｖ)の化合物を含む反応混合物を式R₁R₂NHのアミンと式R₅COOHのカルボン酸の存在下で接触させ、そして式(Ｉ)の生成物を生成させそして単離する段階からなる。

Description

【発明の詳細な説明】エセレトールからのカルバミン酸フィゾスチグミン誘導体の製造方法本発明は、式〔式中、Ｒは低級アルキルであり、 R₁は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであり、 R₂は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであるか、又は R₁及びR₂はそれらが結合している窒素原子と共同して式（Ｉａ）の基（式中Ｙは水素又は低級アルキルでありそしてＺは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシである）を形成し、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である〕の生成物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の新規な製造方法に関し、この方法は（ａ）式(II)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃は低級アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式(III)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得する段階、（ｂ）式(III)の化合物を含む反応混合物を、 (1)式Ｒ₁ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてＲ₂が水素である式(Ｉ)の生成物を単離するか、又は (2)式(IV)の化合物（式中R₄は水素又は低級アルキルである）と接触させて式(Ｖ)の化合物（式中Ｒ、R₄、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得するいずれかの段階、（ｃ）段階(ｂ)で収得した式(Ｖ)の化合物を含む反応混合物を次の式の化合物Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ（式中R₁及びR₂は上で定義した通りである）と次の式のカルボン酸Ｒ₅ＣＯＯＨ（式中R₅は低級アルキルである）の存在下で接触させ、そして式(Ｉ)の生成物を形成させそして単離する段階からなる。本発明はさらに式(III) （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である）の生成物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の新規な製造方法を提供し、この方法は式(II)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃は低級アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式(III)の化合物を収得する段階からなる。式(Ｉ)の化合物は、1988年12月13日に交付された米国特許第4,791,107号、199 3年２月19日に交付された米国特許第5,187,165号、1996年７月30日に交付された米国特許第5,541,216号、及び1996年８月20日に交付された米国特許第5,547,977号に開示されているように記憶増強及び鎮痛剤として有用である。式(III)の化合物は1996年７月30日に交付された米国特許第5,541,216号、1982 年12月14日に交付されたカナダ特許第1,137,489号に開示されているように記憶増強及び鎮痛剤として有用であり、そしてさらに別の記憶増強及び鎮痛剤を作るための中間物質として有用である。別記しない限り、用語低級アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。別記しない限り、用語シクロアルキルは３〜７個の炭素原子を含む飽和環を意味する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。別記しない限り、用語ビシクロアルキルは７〜11個の炭素原子を有する基を意味する。別記しない限り、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。別記しない限り、用語アリールは置換されていないフェニル又は芳香族複素環基、又は１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル又は芳香族複素環基を意味し、前記置換基はそれぞれ独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシ又はベンジルオキシである。用語「医薬的に許容しうる塩」は酸付加塩を指す。「医薬的に許容しうる酸付加塩」なる語句は、式(Ｉ)の化合物の任意の無毒の有機又は無機の酸付加塩を指すものとする。適当な塩を形成する例となる無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸並びに酸性金属塩例えばオルトリン酸一水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムを含む。適当な塩を形成する例となる有機酸はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、そしてｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。そのような塩は水和体又は実質的に無水体のいずれでも存在することができる。カルバミン酸フィゾスチグミン誘導体の他の製造方法も既知である。例えば、 Hamer等，米国特許第3,791,107号、Brufani等，米国特許第4,831,155号、Wong等，米国特許第5,302,721号、及びWong等，米国特許第5,455,354号を参照されたい。しかしながら，これらの化合物を得るためのより高い収率、環境的に許容される試薬及び／又はより費用のかからない手段といった要件を具備する製造方法がなお求められている。本発明の方法は従来の既知の方法と比較して下記のような大きな利点を有する。・強化臭化水素酸を脱アルキル化剤並びに反応溶媒として使用する。この試薬は他の従来から使用される脱アルキル化剤例えば三臭化ホウ素又は塩化アルミニウムより費用がかからない。・ハロゲン化溶媒は一切使用しない。ハロゲン化溶媒例えばジクロロメタン又はジクロロエタンは環境に対して有害である。・調製用カラムクロマトグラフィー精製を全く必要としない。調製用カラムクロマトグラフィーは費用がかかり、作業がきつく、そして処理量規模拡大の点で限界がある。・臭化水素酸は再使用することができ、従って環境への排出抑制がより効果的である。本発明の化合物は下記の合成段階を利用して製造される。合成段階の記述の全体を通して、置換基“Ｘ”、“ｍ”、“Ｒ”、“R₁”、“R₂”、“R₃”、“R₄” 及び“R₅”は別記しない限り、それぞれ上で定義した意味を有するものとする。本発明の化合物を表す構造式において、1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ［2,3−ｂ］インドール環系の３ａ−炭素及び8a−炭素からの太線ることを示している。配座上の制約から、3a−及び8a−位の二つの置換基は両方とも前記平均面の上にあるか又は両方とも前記平均面の下になければならない。従って、式(Ｉ)において、３ａ−及び８ａ−位の置換基はそれらが三環系の同じ側にあることからシスである。前記置換基が両方とも三環系の平均面の上にある場合、その立体配置は３ａＳ−シスと称し、そして二つの置換基が両方とも三環系の平均面の下にある場合、その立体配置は３ａＲ−シスと称する。これらの二つの立体配置の型を下に示す。二つの前記シス異性体、すなわち３ａＳ−シス異性体及び３ａＲ−シス異性体はそれぞれの所定の化合物の名称又は上述の波線を含む構造式を包含する。その上、３ａＳ−シス及び３ａＲ−シス異性体のすべての混合物がそのラセミ混合物（３ａＳ−シス：３ａＲ−シスの１：１比）も含めて包含される。スキーム段階ａにおいて、式(II)の化合物を強化臭化水素と室温で接触させる。次に反応を80℃〜100℃、好ましくは90〜95℃の温度に１〜５時間、好ましくは３〜４時間の間加熱する。次に反応を冷却し、水で洗い落としそして適当な塩基、例えば20％水酸化カリウムで中和する。次いで適当な式(III)の化合物を有機溶媒例えば酢酸ブチル又酢酸エチル中に抽出しそして得られる溶液を乾燥剤例えば炭酸カリウム又はモレキュラーシーブを用いて乾燥する。本出願において、用語「強化臭化水素」は約55％から約62％の臭化水素の濃度のものを包含することを意図する。好ましくは、臭化水素の濃度は約57％から約 60％の範囲内である。強化臭化水素は48％臭化水素からこの技術分野の通常の熟練者によく知られた技術及び手順を使用して得られる。さらに、62％臭化水素は商業的に入手することができる。段階ｂ１において、式(III)の化合物をアルキルイソシアネート又は置換されたアルキルイソシアネートのいずれかと接触させて上の構造式（Ｉｂ）に示すR₂ が水素である式(Ｉ)の化合物を形成させる。この場合、反応温度は一般に約０℃ から約25℃、好ましくは約５℃から約10℃である。反応を監視しそしてｐＨを約９から10の間に塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド又は酸、例えば酢酸の添加により維持する。段階ｂ２においては、式(III)の化合物を式(IV)のカルボニルジイミダゾール化合物と接触させて式(Ｖ)のイミダゾールカルバメート化合物を生成させる。この場合、付加反応は約０℃から約25℃、好ましくは約20℃で実行する。段階ｃにおいて、反応は典型的にはカルボン酸、例えば酢酸、そしてアミン例えばテトラヒドロイソキノリンを上で得られた溶液に順次添加することにより実行する。酸性溶液のｐＨは、適当なアミンと接触させる前、場合により酢酸のような酸により約4.5から約６のpHに酸性化してよい。アミンの添加は一般に約−15℃から約25℃、好ましくは約−10℃から約20℃で実行する。本発明の方法により作られる化合物の例は、下記に挙げる化合物並びにそれらの３ａＲ−シス異性体、そしてラセミ混合物を含めて３ａＳ−シス及び３ａＲ− シス異性体の混合物を包含する。 (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−メチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−エチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−プロピル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−ブチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（６−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（６−ヒドロキシ−1−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,シクロヘキシルカルバメートエステル；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバメートエステルフマレート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,３−クロロフェニルカルバメートエステル；及び（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール，１−（フェニル）エチルカルバメートエステル。下記の実施例は本発明を例証するために提示するのであり、決して本発明を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ 48％HBrを脱アルキル化剤として使用する(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５ −オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート（HP-290 ）の製造 20.0ｇ（81mmol）のエセレトールを80mLのHBr（48％）に窒素下で室温で溶解した。反応を90〜95℃で3.5時間加熱した。反応混合物を250mLの氷水に注入し、 50mLの水で洗い落とした。溶液を20％KOHで中和し、次いで酢酸ブチル（２×100 mL）で抽出した。合わせた酢酸ブチル溶液を40ｇの炭酸カリウムで窒素下、室温で短時間乾燥した。乾燥物質を濾過した。酢酸ブチル濾液に１,１−カルボニルジイミダゾール（CDI）、次に14.8mLの酢酸及び12.02ｇ（90mmol）の１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリンを添加した。混合物を窒素下で周囲温度で一晩撹拌した。粗反応混合物は外部標準HPLCにより定量して3.90ｇ（12.72％）のHP290 を含有していた。この反応混合物を40mLの水で洗浄しそして水溶液を酢酸ブチル（２×40mL）で抽出した。合わせた有機層を希塩酸で抽出した。水溶液を水酸化ナトリウムで中和しそしてシクロヘキサン（２×125mL）で抽出した。合わせたシクロヘキサンを炭酸カリウムで乾燥しそして２５ｇのアルミナと一緒に撹拌した。吸着剤を濾過しそして濾液ケーキをシクロヘキサンで洗い落とした。この溶液を濃縮して2.66ｇ（ 8.67％）のHP290を含むシロップを得た。このシロップのシクロヘキサンからの結晶化を試みたが、HP290の結晶生成物を得ることはできなかった。実施例２ 62％HBrを脱アルキル化剤として使用する（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８, ８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール− ５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート（HP 2 90）の製造ａ）強化（60〜62％）臭化水素の製造 1.0Ｌの市販のHBr水（48％）に臭化水素ガスをHBrの濃度が滴定により定量して60〜62％に到達するまで０℃ないし室温で泡立たせて通した。この溶液の80mL を次の段階に使用した。ｂ）(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートの製造 20.00ｇ（81mmol）のエセレトールを80mLのHBr（62％）に窒素下で室温で溶解した。反応を90〜95℃で3.5時間加熱した。反応混合物を250mLの氷水に注入し、 50mLの水で洗い落とした。溶液を20％KOHで中和し、次いで酢酸ブチル（２×100 mL）で抽出した。合わせた酢酸ブチル溶液を40ｇの炭酸カリウムで窒素下、室温で短時間乾燥した。乾燥物質を濾過した。酢酸ブチル濾液に１,１−カルボニルジイミダゾール(CDI)、次に14.8mLの酢酸及び12.02ｇ（90mmol）の１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリンを添加した。混合物は外部標準HPLCにより定量して 26.23ｇ（85.58％）のHP290を含有していた。この反応混合物を40mLの水で洗浄しそして水溶液を酢酸ブチル（２× 40mL）で抽出した。合わせた有機層を希塩酸で抽出した。水溶液を水酸化ナトリウムで中和しそしてシクロヘキサン（２×125mL）で抽出した。合わせたシクロヘキサンを炭酸カリウムで乾燥しそして25ｇのアルミナと一緒に撹拌した。吸着剤を濾過しそして濾液ケーキをシクロヘキサンで洗い落とした。この溶液を濃縮して27.07ｇ（75.27％）のHP290を含むシロップを得た。このシロップのシクロヘキサンからの結晶化により、22.07ｇ（72.01％）のHP290を白色結晶生成物として得た。実施例３ (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール，シクロヘキシルカルバメートエステルの製造 (−)−エセロリンの溶液（2.2ｇ，実施例２からの「酢酸ブチル溶液」）にシクロヘキシルイソシアネート（1.2ｇ）を含有するベンゼン（50mL）を添加しそして混合物を25℃で３時間撹拌する。酢酸ブチル溶液を水（200mL）次に水酸化ナトリウム溶液（100mL，0.5Ｎ）及び水（100mL）で抽出することにより生成物を単離する。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして酢酸ブチル溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得る。実施例４ (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール，３−クロロフェニルカルバメートエステルフマレートの製造 (−)−エセロリンの溶液（2.2ｇ，実施例２からの「酢酸ブチル溶液」）に３ −クロロフェニルイソシアネート（1.5ｇ）を５℃で１時間かけて添加しそして混合物を25℃で３時間撹拌する。水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しそして精製した遊離塩基をフマル酸（１当量）で酸性化した後生成物をフマル酸塩として単離する。実施例５ (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,３−クロロフェニルカルバメートエステルの製造 (−)−エセロリンの溶液（2.2g，実施例２からの「酢酸ブチル溶液」）に３− クロロフェニルイソシアネート（1.6ｇ）を−５℃で５分間かけて添加する。0.2 5時間撹拌した後、表題化合物を実質的に実施例２に記述したように単離する。実施例６ (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,１−（フェニル）エチルカルバメートエステルの製造 (−)−エセロリンの溶液（2.2ｇ，実施例２からの「酢酸ブチル溶液」）に(Ｓ )−(−)−α−メチルベンジルイソシアネート（1.5ｇ）を10℃で1.5時間かけて添加する。表題化合物を実質的に実施例２に記述したように単離する。実施例７ 57％HBrを脱アルキル化剤として使用する(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５ −オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート（HP 290 ）の製造ａ）強化（57％）臭化水素の製造 700mLの市販のHBr水（48％）に臭化水素ガスをHBrの濃度が滴定により定量して57％に到達するまで０℃ないし室温で泡立たせて通した。ｂ）(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートの製造実施例７、段階ａの溶液に100ｇ（0.41mol）のエセレトールを窒素下で室温で添加した。混合物を窒素下で撹拌しながら５〜６時間加熱した。混合物を蒸留して過剰のHBr（再使用可能）を除きそして残留物を1.0Lの水に溶解した。この溶液の５分の１を50％Na0H水（16.5ｇ）で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。エセロリンを含む抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、15.1ｇ（94mmol）の１,１ −カルボニルジイミダゾール(CDI)、次に14.8mLの酢酸及び12.0ｇ（90mmol）の１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンにより短時間処理した。混合物は周囲温度で一晩撹拌した。赤色の反応混合物を水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルにより逆抽出した。酢酸エチル抽出液を希水酸化ナトリウム、次に水で洗浄しそして炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去するとシロップが得られ、これを200mLのシクロヘキサンに溶解しそして25ｇのアルミナと一緒に30分間スラリーにしそして濾過した。濾液ケーキをシクロヘキサンで洗い落としそして濾液を濃縮し、そして残留物をシクロヘキサンから結晶化して21.43ｇ（70％）の生成物を白色結晶状固体として得た。＊HPLCにより測定した反応混合物中のエセレトールのエセロリンへの転化（相対比）＊外部標準HPLCによるHP290及びエセレトールの定量分析 62％HBrの48％HBrに対する利点・48％HBrによる脱アルキル反応は過度に緩慢でありエセレトールの脱アルキル化の実際的方法となり得ない。62％HBrによる脱アルキル反応は速くそしてエセレトールの便利で且つ実際的な脱アルキル化の方法体系となる。・両試薬につき正確に同一条件の下において、48％HBrによるエセレトールの脱アルキル化は粗HP290の収率が僅かに〜13％であるのに対して、62％ HBrによるエセレトールの脱アルキル化は粗HP290の収率〜86％を与える。・48％HBr脱アルキル化で得られた粗HP290生成物は過度に不純でありHP290のシクロヘキサンからの結晶化は成功しなかったが、これに対して62％HBr脱アルキル化で得られた粗HP290はシクロヘキサンから72％の結晶HP290を与えた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年８月２８日（１９９８．８．２８）【補正内容】段階ａにおいて、式(II)の化合物を強化臭化水素と室温で接触させる。次に反応を80℃〜100℃、好ましくは90〜95℃の温度に１〜５時間、好ましくは３〜４時間の間加熱する。次に反応を冷却し、水で洗い落としそして適当な塩基、例えば20％水酸化カリウムで中和する。次いで適当な式(III)の化合物を有機溶媒例えば酢酸ブチル又酢酸エチル中に抽出しそして得られる溶液を乾燥剤例えば炭酸カリウム又はモレキュラーシーブを用いて乾燥する。本発明において、用語「強化臭化水素」は約55％から約62％の臭化水素の濃度のものを包含することを意図する。好ましくは、臭化水素の濃度は約57％から約 60％の範囲内であり、そしてより好ましくは、臭化水素の濃度は約60％から約62 ％の範囲内である。強化臭化水素は48％臭化水素からこの技術分野の通常の熟練者によく知られた技術及び手順を使用して得られる。さらに、62％臭化水素は商業的に入手することができる。段階ｂ１において、式(III)の化合物をアルキルイソシアネート又は置換されたアルキルイソシアネートのいずれかと接触させて上の構造式（Ｉｂ）に示すR₂ が水素である式(Ｉ)の化合物を形成させる。この場合、反応温度は一般に約０℃ から約25℃、好ましくは約５℃から約10℃である。反応を監視しそしてpHを約９から10の間に塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド又は酸、例えば酢酸の添加により維持する。段階ｂ２においては、式(III)の化合物を式(IV)のカルボニルジイミダゾール化合物と接触させて式(Ｖ)のイミダゾールカルバメート化合物を生成させる。この場合、付加反応は約０℃から約25℃、好ましくは約20℃で実行する。段階ｃにおいて、反応は典型的にはカルボン酸、例えば酢酸、そしてアミン例えばテトラヒドロイソキノリンを上で得られた溶液に順次添加することにより実行する。酸性溶液のｐＨは、適当なアミンと接触させる前、場合により酢酸のような酸により約4.5から約６のｐＨに酸性化してよい。アミンの添加は一般に約−15℃から約25℃、好ましくは約−10℃から約20℃で実行する。従って、本発明の方法の好ましい実施態様の一つにおいては、置換基Ｒ及びR₃ は両方ともC₁〜C₆アルキルでありそしてＸは水素である。この実施態様のより好ましい形においては、置換基ＲはメチルでありそしてR₃はエチルである。この実施態様の最も好ましい形では、式(II)の化合物は(−)−エセレトールであり、そして式(III)の化合物は(−)−エセロリンである。さらに別の好ましい実施態様においては、置換基ＲはC₁〜C₆アルキルであり、Ｘは水素であり、そしてR₁及びR₂はそれらが結合している窒素と共同して１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリン基又はメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基を形成する。この実施態様の最も好ましい形では、置換基Ｒはメチル出有る。本発明の方法により作られる化合物の例は、下記に挙げる化合物並びにそれらの３ａＲ−シス異性体、そしてラセミ混合物を含めて３ａＳ−シス及び３ａＲ− シス異性体の混合物を包含する。 (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−メチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−エチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−プロピル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（１−ブチル−１,２,３,４ −テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［2,3−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；請求の範囲１．式〔式中、ＲはC₁〜C₆アルキルであり、 R₁は水素、C₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₃〜C₇シクロアルキル− C₁〜C₆アルキル、C₇〜C₁₁ビシクロアルキル、フェニル又はフェニル−C₁〜C₆アルキルであり、 R₂はC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₇シクロアルキル、C₃〜C₇シクロアルキル−C₁〜C₆ アルキル、C₇〜C₁₁ビシクロアルキル、フェニル又はフェニル−C₁〜C₆アルキルであるか、又は R₁及びR₂はそれらが結合している窒素原子と共同して式（Ｉａ）の基（式中Ｙは水素又はC₁〜C₆アルキルでありそしてＺは水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン、C₁〜C₆アルコキシ又はヒドロキシである）を形成し、ＸはC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である〕の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、（ａ）式(II)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃はC₁〜C₆アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式(III)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得する段階、（ｂ）式(III)の化合物を含む反応混合物を (1)式Ｒ₁ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてR₂が水素である式(Ｉ)の生成物を単離するか、又は (2)式(IV)の化合物（式中R₄は水素又はC₁〜C₆アルキルである）と接触させて式(Ｖ)の化合物（式中Ｒ、R₄、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得するいずれかの段階、（ｃ）段階(ｂ)で収得した式(Ｖ)の化合物を含む反応混合物を次の式の化合物Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ（式中R₁及びR₂は上で定義した通りである）と次の式のカルボン酸Ｒ₅ＣＯＯＨ（式中R₅はC₁〜C₆アルキルである）の存在下で接触させ、そして式(Ｉ)の生成物を生成させそして単離する段階からなる前記方法。２．前記強化臭化水素が約60％から約62％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１に記載の方法。３．前記強化臭化水素が約57％から約60％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１に記載の方法。４．Ｒ及びR₃がC₁〜C₆アルキルでありそしてＸが水素である請求項１に記載の方法。５．ＲがメチルでありそしてR₃がエチルである請求項４に記載の方法。６．式(II)の化合物が(−)−エセレトールである請求項５に記載の方法。７．ＲがC₁〜C₆アルキルであり、Ｘが水素でありそしてR₁及びR₂がそれらが結合している窒素と共同して１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基又は１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基を形成する請求項１に記載の方法。８．Ｒがメチルである請求項７に記載の方法。９．式(Ｉ)の化合物が (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−オール,（１−メチル−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−エチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−プロピル−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−ブチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート；（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール，（６−ヒドロキシ−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート、及び (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートからなる群から選択される請求項１に記載の方法。 10．前記式(Ｉ)の化合物が(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートである請求項１に記載の方法。 11．式(III) （式中ＲはC₁〜C₆アルキルであり、ＸはC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である）の生成物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、式(II)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃はC₁〜C₆アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式(III)の化合物を収得する段階からなる前記方法。 12．前記強化臭化水素が約60％から約62％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１１に記載の方法。 13．前記強化臭化水素が約57％から約60％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１１に記載の方法。 14．Ｒ及びR₃がC₁〜C₆アルキルでありそしてＸが水素である請求項１１に記載の方法。 15．ＲがメチルでありそしてR₃がエチルである請求項１４に記載の方法。 16．式(II)の化合物が(−)−エセレトールである請求項１５に記載の方法。 17．式(III)の化合物が(−)−エセロリンである請求項１１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、Ｒは低級アルキルであり、 R₁は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであり、 R₂は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、低級ビシクロアルキル、アリール又はアリール低級アルキルであるか、又は R₁及びR₂はそれらが結合している窒素原子と共同して式（Ｉａ）の基（式中Ｙは水素又は低級アルキルでありそしてＺは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシである）を形成し、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である〕の化合物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、（ａ）式（II）の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃は低級アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式（III）の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得する段階、（ｂ）式（III）の化合物を含む反応混合物を (1)式Ｒ₁ＮＣＯのイソシアネートと接触させそしてR₂が水素である式（Ｉ）の生成物を単離するか、又は (2)式(IV)の化合物（式中R₄は水素又は低級アルキルである）と接触させて式(V)の化合物（式中Ｒ、R₄、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を収得するいずれかの段階、（ｃ）段階(ｂ)で収得した式(Ｖ)の化合物を含む反応混合物を次の式の化合物Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ（式中R₁及びR₂は上で定義した通りである）と次の式のカルボン酸Ｒ₅ＣＯＯＨ（式中R₅は低級アルキルである）の存在下で接触させ、そして式(Ｉ)の生成物を生成させそして単離する段階からなる前記方法。２．前記強化臭化水素が約60％から約62％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１に記載の方法。３．前記強化臭化水素が約57％から約60％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１に記載の方法。４．Ｒ及びR₃が低級アルキルでありそしてＸが水素である請求項１に記載の方法。５．ＲがメチルでありそしてR₃がエチルである請求項４に記載の方法。６．式(II)の化合物が(−)−エセレトールである請求項５に記載の方法。７．Ｒが低級アルキルであり、Ｘが水素でありそしてR₁及びR₂がそれらが結合している窒素と共同して１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基又は１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン基を形成する請求項１に記載の方法。８．Ｒがメチルである請求項７に記載の方法。９．式(Ｉ)の化合物が (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−メチル−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−エチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−プロピル−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１−ブチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−クロロ−１−メチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１,２, ３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート； (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（６−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメート、及び (３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（７−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートからなる群から選択される請求項１に記載の方法。 10．前記式(Ｉ)の化合物が(３ａＳ−シス)−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ［２,３−ｂ］インドール−５−オール,（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル）カルバメートである請求項１に記載の方法。 11．式(III) （式中Ｒは低級アルキルであり、Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてｍは０、１又は２である）の生成物又はそれらの医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、式(II)の化合物（式中Ｒ、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてR₃は低級アルキルである）を強化臭化水素と接触させて式(III)の化合物を収得する段階からなる前記方法。 12．前記強化臭化水素が約60％から約62％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１１に記載の方法。 13．前記強化臭化水素が約57％から約60％の範囲内の濃度の臭化水素である請求項１１に記載の方法。 14．Ｒ及びR₃が低級アルキルでありそしてＸが水素である請求項１１に記載の方法。 15．ＲがメチルでありそしてR₃がエチルである請求項１４に記載の方法。 16．式(II)の化合物が(−)−エセレトールである請求項１５に記載の方法。 17．式(III)の化合物が(−)−エセロリンである請求項１１に記載の方法。