DE2905054C3

DE2905054C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyindolen

Info

Publication number: DE2905054C3
Application number: DE19792905054
Authority: DE
Inventors: Josef Dr. 1000 Berlin Heindl
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-02-08
Filing date: 1979-02-08
Publication date: 1982-04-29
Also published as: DE2905054A1; DE2905054B2

Description

OR₂

worin

Ri die oben angegebene Bedeutung hat und
R2 für einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen steht, mit Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen oberhalb 7O⁰C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Anspruchs.

Niedere Alkylreste sind solche mit bis zu 5 C-Atomen, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert-Butylünd sec-Butylrest.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstell-• baren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen biologisch wirksamen Verbindungen, wie z. B. /J-Rezeptorblockern.

Es ist bekannt, daß sich 4-Hydroxy-2-methylindoI aus 4-Benzyloxy-2-methylindol durch reduktive Abspaltung mit Wasserstoff/Palladium-Katalysatoren herstellen läßt.

Das bekannte Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es sich nicht auf 4-Niederalkoxy-indole anwenden läßt.

Aufgabe der Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-indolen aus entsprechenden 4-Niederalkoxy-indolen bereitzustellen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich 4-Hydroxy-indole in einfacher Weise aas 4-Niederälkoxyindolen durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in der Wärme herstellen lassen.

Der Verlauf der erfindungsgemäßen Reaktion war insofern überraschend, da zu erwarten gewesen war, daß sich eine Reihe von Nebenprodukten bilden würden, denn aus den Arbeiten von Seemann et al. ist bekannt (F.Seemann, E. Wiskott, P. Nikiaus u. F. Troxler, HeIv. Chim. Acia, 54,8 (1971) 2411 -2419), daß die Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol und 4-Benzyloxy-3-acetylindol mittels Bromwasserstoffsäure in

Eisessig oder Trifluoressigsäure nur Zersetzungsprodukte liefert.

Unter Alkoxy sind im Rahmen dieser Erfindung solche Reste zu verstehen, die sich von Alkylgruppen bis ■> zu 4 C-Atomen ableiten. Genannt seien beispielsweise Methyl, Äthyl, i-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl.

Das Ausgangsmaterial läßt sich z. B. im Fall des 4-Methoxy-2-methylindols wie folgt herstellen:

a) Eine Mischung aus 16,7 g 2-Methyl-3-nitroanisol, 19,6 g N-Bromsuccinimid und 400 mg Benzoylperoxid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 12 Stunden unter Rühren und Bestrahlung mit einer 100 Watt Wolfram-Lampe auf 60 bis 8O⁰C erhitzt. Dann wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt Das zurückbleibende öl kristallisiert beim Stehen und wird aus 150 ml Äthanol : H2O=2:1 umkristallisiert. Es werden 17,4 g (70,8% d. Th.) 2-Methoxy-6-nitrobenzylbromid vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten.

b) 2,46 g Z-Methoxy-ö-nitrobenzylbromid, 6,45 g Natriumbicarbonat und 30 ml Dimethylsulfoxid werden 1,5 Stunden auf 100 bis 105⁰C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird in 200 ml Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt und im

Vakuum bei 6O⁰C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert Es werden 0,91 g (50% d.Th.) 2-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt 108 bis 110⁰C erhalten.

c) 2,3 g 2-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd, 1 g Ammoniumacetat und 30 ml Nitroäthan werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Nitroäthan wird im Vakuum entfernt, das zurückbleibende dunkle öl in Methanol gelöst, die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle abgesaugt und bei 5O⁰C im Vakuum getrocknet. Es werden 2,26g (75% d.Th.) 1 -(2-Methoxy-6-nitrophenyl)-2-nitropropen vom Schmelzpunkt 103 bis 104° C erhalten.

d) 500 mg l-(2-Methoxy-6-nitrophenyl)-2-nitropropen gelöst in 5 ml Essigester und 0,5 ml Eisessig

werden in Gegenwart von 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) hydriert Innerhalb einer halben Stunde werden 335 ml Wasserstoff aufgenommen. Vom Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit 20%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Das zurückbleibende Öl wird kristallin und aus Petroläther umkristallisiert Es werden 220 mg (65% d.Th.) 4-Methoxy-2-methylindol vom Schmelzpunkt 86 bis 87° C erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchge-• führt, daß man das Ausgangsmaterial in Bromwasserstoffsäure erwärmt.

Zweckmäßig ist die Verwendung einer inerten Gasatmosphäre wie Stickstoff oder Edelgas.

Die Reaktionstemperatur beträgt ca. 75° C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Reaktionszeit liegt unter den erfindungsgemäßen Bedingungen bei wenigen Stunden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

mg 4-Methoxy-2-methylindol in 10 ml 63%iger Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 13O⁰C) und Durchleiten von Stickstoff erhitzt Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf Eis gegeben, filtriert und das Filtrat mit festem

Natriumcarbonat neutralisiert. Danach wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Rückstand kristallisiert nach mehreren Stunden in der Kälte, Es werden 123 mg (83% d.Th.) 4-Hydroxy-2-methylindo| vom Schmelzpunkt 110 bis

113⁰C erhalten. _D . . . „
Beispiel 2

147 mg 4-Methoxyindol in 10 ml 63%iger Bromwasserstoffsäure werden 2 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 13O⁰C) und Durchleiten von Stickstoff erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, filtriert und das FiI trat mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in der Kälte kristallin. Es werden 110mg (83% d.Th.} 4-Hydroxyindol vom Schmelzpunkt 97 bis 99⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-indolen der allgemeinen Formel

OH

worin

Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Niederalkoxy-indole der allgemeinen Formel