DE2838041C3 - - Google Patents
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Description
NC-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von le-Cyan^O-oxosteroiden der Pregnanreihe der
allgemeinen Formel I
worin St die Ringe A, B und C des Steroidgerüstes bedeuten, aus entsprechenden 20-Cyan-20-peroxysteroiden
der allgemeinen Formel II
•CN
""O OX
(ID
•Γι
Ri Bismethylendioxy, Alkoxy mi; bis zu 6
C-Atomen und Sauerstoff,
R2 Wasserstoff oder Methyl und
R2 Wasserstoff oder Methyl und
C^-C eine CC-Oinfach oder CC-Doppelbindung,
jedoch keine kumulierten CC-Doppelbindungen darstellen, dadurch gekennzeichnet,
daß man von den entsprechenden 20-Cyan-20-peracetoxy-steroiden ausgeht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polare aprotische
Lösungsmittel tertiäre Amine verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart
eines Metallsalzes mit einem Kation aus der V, VI. und VIII. Reihe des periodischen Systems
durchführt.
IO worin St die Ringe A, B und C des Steroidgerüstes
bedeuten, aus entsprechenden 20-Cyan-20-peroxy-steroiden
der allgemeinen Formel II
15
20 <CN
(Π)
worin St die oben angegebene Bedeutung hat und X für einen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Trialkylsilylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man die 20-Cyan-20-peroxy-steroide der Formel II in einem jo polaren aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern auf Temperaturen über Raumtemperatur, vorzugsweise 40 bis 150° C, erwärmt
dadurch gekennzeichnet, daß man die 20-Cyan-20-peroxy-steroide der Formel II in einem jo polaren aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern auf Temperaturen über Raumtemperatur, vorzugsweise 40 bis 150° C, erwärmt
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von r,
18-Cyan-20-oxo-steroiden der aligemeinen Formel
III
worin St die oben angegebene Bedeutung hat und X für
einen Acylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Trialkylsilylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen In
den Alkylgruppen steht
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 18-Cyan-20-oxo-steroiden der allgemeinen
Formel III
NC
(IU)
worin Ri Bismethylendioxy, Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen
und Sauerstoff,
R2 Wasserstoff oder Methyl und
C-C eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung, jedoch keine kumulierten CC-Doppelbindungen darstellen, aus den entsprechenden 20-Cyan-20-peracyloxy- bzw. trialkylsilylperoxy-steroiden.
C-C eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung, jedoch keine kumulierten CC-Doppelbindungen darstellen, aus den entsprechenden 20-Cyan-20-peracyloxy- bzw. trialkylsilylperoxy-steroiden.
Unter Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind solche niederen Acylreste zu verstehen, die sich von
aliphatischen Carbonsäuren ableiten, wie z. B. EssigumJ
Propionsäure.
Unter Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen sind allgemein niedere aliphatische gerad- und verzweigtkettige
Alkoxygruppen zu verstehen. Genannt seien beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy,
tert-Butoxy, i-Pentoxy, 2-Äthyl-butoxy usw.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch
wirksamen Verbindungen (siehe z.B. US-PS 30 92 627,35 84 016,38 42 074 und DE-AS 11 78 850).
Verfahren zur Herstellung von 18-Cyan-20-oxosteroiden
sind an sich bekannt, insbesondere die Hypojodid-Methode (Kalvoda et al., HeIv. 49 [1965] 424) und die
Peracetoxy-Nitril-Photolyse (Watt et al., |. Am. Chem. •Soc. 99 [1977] 1536).
Diese Methoden haben jedoch eine Reihe von Nachteilen. Photochemische Reaktionen erfordern
einen hohen technischen Aufwand, Die Ausbeuten sind
unbefriedigend. Die Reaktionsprodukte fallen unrein an, müssen abgetrennt und aufgereinigt werden.
Die erfindungsgemäO1; Aufgabe lag darin, ein
Verfahren zur Herstellung von le-Cyan^O-oxosteroiden zu finden, daß diese Nachteile nicht aufweist.
Die erfindungsgemäOe Aufgabe wird dadurch gelöst,
daß man 20-Cyan-20-peracyloxy- bzw. trialkylsilylperoxy-steroide in einem polaren aprotischen Solvens
vorzugsweise in einem tertiären Amin als Lösungsmittel in
gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsvermittlern auf Temperaturen über Raumtemperatur, vorzugsweise
40 bis 150"C, erwärmt
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Reaktion
in Gegenwart eines Metallsalzes mit einem Kation aus der V, VI. und VIII. Reihe des periodischen Systems
durchführt
Das erfindungsgemäße Verfahren überrascht durch hohe Ausbeuten und einen von Nebenreaktionert
nahezu freien Verkauf, der eine mühelose Isolierung und Reinigung der Reaktionsprodukte durch Kristallisation
erlaubt Die in der allgemeinen Literatur (s. z. B. J. Am. Cern. Soc. 99. 1536 [1977]) für diesen Schritt
beschriebenen Ausbeuten liegen zwischen 30 und 46% 4Th., während das erfindungsgemäße Verfahren zu
Ausbeuten in der Größenordnung von 80 bis 85% d. Th. führt
Bekanntlich zerfallene Peroxyverbindungen in Gegenwart von Metallsalzen. Überraschend jedoch ist die w
hohe Spezifität des Reaktionsverlaufs im erfindungsgemäßen Verfahren. Es ist weiterhin als überraschend
anzusehen, daß der Zerfall auch ohne Metallsalz-Zusätze lediglich durch Erhitzen in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel erfolgt Dieser Vorgang kann nicht r>
allein als thermischer Zerfall der Pei oxy-Verbindung
gedeutet werden, da die betreffenden Peroxy-Verbindungen in einem unpolaren aprotischen Solvens wie
Benzol oder Toluol bei bis zu 24stündigem Erhitzen weitgehend unverändert bleiben und bei längerer 1»
thermischer Belastung unspezifisch in eine Reihe von Produkte zerfallen.
Geeignete polare aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon, N-Methylacetamid, Collidin, 4-,
Lutidin, Chinolin, Dimethylanilin usw. Das Lösungsmittel kann allein oder als Gemisch eingesetzt werden.
Besonders geeignet sind die tertiären Amine wie Pyridin. Möglich ist auch der Zusatz von inerten
Lösungsmitteln als Lösungsvermittler. Als solche seien ,0 beispielsweise genannt aliphatische Kohlenwasserstoffe
wie Ligroin und Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform.
Die Reaktion ist nach relativ kurzer Zeit beeidet Im -,->
allgemeinen werden mehrere Minuten bis mehrere Stunden benötigt. I
Der Zusatz eines Metallsalzes macht sich insbesondere in der Reaktionszeit bemerkbar. Geeignetei Metallsalze der V., Vl. und VIII. Gruppe des periodischen mi
Systems sind beispielsweise die Halogenide,] Sulfate, Acetate, Acetylacetonate und Carbonyle des Kupfers,
Cobalts, Nickels, Eisens, Vanadiums. Wolframs und Molybdäns und diese insbesondere in den höheren
Oxydationsstufen.
peracyl- bzw. trialkylsilylpcroxy-steroicle lassen sich
leicht nach der Methode von D. S. Watt (J. Art
yan-20-
Chcm.
Soc, 99, [1977] 1536) aus den entsprechenden 17-Oxoandrostanen
und -estranen herstellen.
Die verwendeten Ausgangssteroide können in üblicherweise substituiert sein, ohne daß die erfindungsgeroäße
Reaktion beeinflußt wird. Die Steroide können freie, veresterte und verätherte Hydroxygruppen, freie
und geschützte Oxognippen, Doppelbindungen und Alkylgiruppen an allen möglichen Stellen des Steroidgerüstes aufweisen.
Insbesondere sind es solche Steroide, die eine geschützte Ketogruppe in 3-Stellung, CC-Doppelbindungen in 1,3,5 und 5(IO)-Stellung, sowie Alkoxygruppen in 3-Stellung aufweisen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Eine Lösung von 10 g S-Methoxy^O-carbonitril^O-peracetoxy-19-nor-OJ(10)-pregnatrien wird in 150 ml
Pyridin 60 min bei 1000C gerührt Nach dem Abkühlen gießt man in ca. 300 ml 4N-Salzsäure, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält nach
Kristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther 6,93 g (82% d.TTu) le-Carbonitril-S-methoxy-ig-nor-13.5(lCl)-pregnatrien-20-on vom Schmelzpunkt
214-216°C.
Eine Lösung von 4,8 g 3ß-tert-Butoxy-20-carbonitril-20-peracetoxy-5-pregnen in 100 ml Pyridin wird nach
Zusatz von 1,7 g Kupfer(H)-chlorid-dihydrat 10 min bei
1000C unter Argon gerührt Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wird aus
Methylenchlorid/Isopropyläther kristallisiert. Man erhält 3,3 g (81% d.Th.) S/f-tert-Butoxy-ie-carbonitril-S-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 172—175°C.
Eine Lösung von 3,2 g 20-Carbonitrii-20-peracetoxy-5-Dregnen*3-on-3-äthylenketal in 60 ml Pyridin wird
nach Zugabe von 500 mg Wolframhexacarbonyl 40 Minuten bei IO0°C gerührt Nach Aufarbeitung gemäß
Beispiel 1 erhält man 2,42 g le-Carbonitril-S-pregnen-3.20-dion-3-äthylenkcial, Fp. 197-200° C.
a) Zu einer Suspension von 10,6 g Natriumhydrid (80%ig in öl) in 266 ml absoluiiem Tetrahydrofuran und
135 ml Hexamethylphosphorsiäuretriamid tropft man unter Eiskühlung 67,5 g 2-Diiithylphosphonopropionitril. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt
man bei 00C eine Lösung von 553 g 3/?-Äthoxy-5-androsten-17-on in 700 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu
und erhitzt 24 Std. unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen entfernt man den größten Teil des Lösungsmittels im
Vakuum, gießt den Rückstand in ca. 21 gesättigte Natriumchlorid-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über
Natriumsulfat/Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in ca. 3ÖÖ ml
Diäthyläther aufgenommen und 24 Stunden zur Kristallisation bei —5°C belassen. Man erhält
54,8 g 3j3-Äthoxy-20-carbonitril-5.17(20)-pregnadien,
Fp. 154-155°C
b) Eine siedende Lösung von 48 g 3j3-Äthoxy-20-carbonitril-5.17(20)-pregnadien in 1450 ml absolutem Me-
thanol wird portionsweise mit 96 g Magnesiumspänen
versetzt. Nach Zugabe (ca. 4 Stunden) rührt man weitere 60 Minuten unter Rückfluß, gießt nach dem Abkühlen in
ca. 31 6n-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchiorid.
Das ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
c) Eine Lösung von 12,8 ml Diisopropylamin in 140 ml
absolutem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 53,5 ml Butyllithium (15% ige Lösung
in Hexan) versetzt Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt danach mit Aceton/Kohlensäure
auf —78° C. Anschließend tropft man eine Lösung von 22 g 3j3-Äthoxy-20-carbonitril-5-pregnen in 160 ml
Tetrahydrofuran, 91 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid
und 39,5 ml Pyridin dazu. Nach Zugabe rührt man 15 Minuten bei -78" C und leitet anschließend 30
Minuten einen Sauerstoffstrom durch die gekühlte Lösung. Nach Beendigung der Sauerstofteinieiiung
tropft man bei -780C 16,6 ml Trimethyl-chlorsilan hinzu, rührt weitere 30 Minuten bei -78°C, gießt die
Reaktionslösung in ca. 21 Wasser und extrahiert mit Essigester. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit
Benzin/Essigester Chromatographien. Man erhält 17,2 g
3^-Äthoxy-20-carbonitril-20-trimethylsiIyIperoxy-5-pregnen,
Fp. 135-1400C (Zersetzung),
d) Eine Lösung von 12 g Sjä-Äthoxy^O-carbonitril^O-trirnethyIsiIylperoxy-5-pregnen in 100 ml Pyridin, 15 ml Wasser und 1,2 g Cupferdichlorid-Dihydrat wird 10 Minuten bei 1000C unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in 200 ml 4n-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchiorid. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 8,2 g S^-Äthoxy-ie-carbonitril-S-pregnen^O-on vom Schmelzpunkt 164 — 166° C.
d) Eine Lösung von 12 g Sjä-Äthoxy^O-carbonitril^O-trirnethyIsiIylperoxy-5-pregnen in 100 ml Pyridin, 15 ml Wasser und 1,2 g Cupferdichlorid-Dihydrat wird 10 Minuten bei 1000C unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in 200 ml 4n-Salzsäure und extrahiert mit Methylenchiorid. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 8,2 g S^-Äthoxy-ie-carbonitril-S-pregnen^O-on vom Schmelzpunkt 164 — 166° C.
Claims (1)
- 28 3S041Patentansprüche:I.Verfahren zur Herstellung von 18-Cyan-20-oxosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel ISt(D
Family
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