DE1668387B2 - a-Methylsulfonyl-S-hydroxy-S-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-di benzo eckige Klammer auf a, d eckige Klammer zu -cycloheptene und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

a-Methylsulfonyl-S-hydroxy-S-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-di benzo eckige Klammer auf a, d eckige Klammer zu -cycloheptene und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

(2) b) das in Stufe (1) erhaltene 3-Methylmercaptoketon in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxid oxidiert,
b) das so erhaltene 3-Methylsulfonylketon in üblicher Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
(3)
'5
HaIMgCH2CH2CH2N
CH,
HO CH2CH2CH2N
CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß Wan
(1 leine Verbindung der allgemeinen Formeln in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und
(4) b) das so erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formeln
— X
oder
35
40
- SO2CH3
HO
CH,CH,CH,N
-X
CH3
CH3
bzw.
in denen X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Cupromethylmercaptid in Gegenwart einer hochsiedenden organischen Base bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt,
(2) a) das so erhaltene 3-Methylmercaptoketon in an sich bekannter Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
SO2CH3
HO
CH2CH2CH2N
CH3
CH3
HaIMgCH2CH2CH2N
CH3
CH3
60 und Verfahren zu deren Herstellung.
Man erhält die erlindungsgemälkn Verbindungen, wenn man
(I) eine Verbindung der allgemeinen Formeln
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,
(3) a) das dabei erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert und
bzw.
in denen X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Cupromethylmercaptid in Gegenwart einer hochsiedenden organischen Base bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt,
a) das so erhaltene 3-Methylmercaptoketon in an sich bekannter Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
HaIMgCH2CH2CH2N
CH3
CH,
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,
a) das dabei erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert und
Stufe
χ + CuSCH,
(4) a) Das so erhaltene B-Methylmercapto-S-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-derivat in an sich bekannter Weise zweckmäßig mil Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert und gegebenenfalls gebildetes N-Oxid mit Reduktionsmitteln wie Natriumsulfat oder Schwefeldioxid reduziert oder zunächst
(2) b) das in Stufe (1) erhaltene 3-Methylmercapto
keton in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxid oxidiert,
(3) b) das so erhaltene 3-Methylsulfonylketon in
üblicher Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel
CH3
HaIMgCH2CH2CH2N
CH,
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und
(4) b) das so erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert.
Bei dem erfindungsgemäßcn Verfahren werden bevorzugt das 3 - Brom - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten-5-on oder 3-Brom-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on als Ausgangsmalerial eingesetzt.
Schematisch kann das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt dargestellt werden:
+ HaIMgCH2CH2CH2N
Grignard,
Hydrolyse
Stufe 2a. 3a
HO
CH7CH3CH7N
CH,
CH,
In diesem Schema bedeutet X Brom oder Jod, vorzugsweise Brom und Hai stellt ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Bi om, dar.
Die gestrichelte Linie, zwischen dem 10- und 11 ständigen Kohlenstoffatom gibt an, daß die Verbindungen in dieser Stellung gesättigt oder ungesättigt sein können; die gesättigte Verbindung ist die 10,11 -Dihydroverbindung.
Die Ausgangsverbindungen, nämlich 5 H - Diben/o[a,d]-cyclohepten-5-on und 10,11 - Dihydro-511 - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on, die einen Bn in- oder Jodsubstituenten in der 3-SteIlung des Benzolrings besitzen, können nach dem in J. Org. -hem. 27, S. 230 (1962), für die Herstellung von 3-chlor-5 H -dibcnzo[a,d]cyclohcpten-5-on beschiiebencn Verfahren hergestellt werden.
Stufe 4a
1. Oxidation \
2. Reduktion
SO2CH3
HO
CH7CH7CH7N
Die auf diese Weise hergestellten 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cycloheptcn-5-on und 3-Brom-10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cycloheptcn - 5 - on - Verbindungen besitzen Schmelzpunkte von 108 bis 109 C bzw. 79,5 bis 8O,5°C.
Die Stufe I des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer organischen Base mit einem hohen Siedepunkt, vorzugsweise über 180'C. bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionskomponenten ist nicht kritisch, und es können äquimolare Mengen verwendet werden, obgleich vorzugsweise ein kleiner Überschuß des Mercaptids verwendet wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit wäßriger Säure gewaschen und das
Produkt durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel gewonnen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, das durch Kristallisation oder Vakuumdestillation gereinigt werden kann.
Mg + HaICH1CHXH1N
CH,
CH,
Das in Stufe 2 a verwendete Grignard-Reagens kann nach an sich bekannten Verfahren hergestelii werden; doch mit besonders hohen Ausbeuten kann es wie folgt hergestellt werden:
Tetrahydrofuran
> HaIMeCH1CH1CILN
CH,
Bei der Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel erhält man rasch das Grignard-Reagens in hoher Ausbeute.
Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens (Stufe 2a) wird in an si<~h bekannter Weise und vorzugsweise zu Beginn unter Kühlen, beispielsweise durch Verwendung eints Lisbads. und schließlich bei Zimmertemperatur durchgeführt. Tetrahydrofuran ist ein ausgezeichnetes Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion, und demzufolge kann das Keton direkt zu dem Reaktionsgemisch, in dem das Grignard-Reagens hergestellt wurde, zugegeben werden. Man kann jedoch auch jedes beliebige inerte Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten verwenden. Die Hydrolyse des Grignard-Addukts (Stufe 3a) wird so durchgeführt, daß stark saure Verbindungen vermieden werden. Wasser allein kann ausreichend sein.
Nach Beendigung der Additionsreaktion wird die Hauptmasse des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation entfernt, und das Grignard-Addukt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und durch Zugabe von Wasser oder Ammoniumchloridlösung unter Kühlen hydrolysiert. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels nach Abfiltrieren von organischem Material gewonnen.
In Stufe 4a wird die Methylmercaptogruppe des 3 - Methylmercapto - 5 - hydroxy - 5 - (3 - dimethylaminopropyl)-derivats unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid in Eisessig, Peressigsäure in Eisessig oder Perbenzoesäurc in Eisessig, in an sich bekannter Weise oxidiert und anschließend jegliches N-Oxid, das sich während der Oxidation auch gebildet haben kann, mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Natriumsulfit und Schwefeldioxid, reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion durch Sättigung des Gemisches mit gasförmigem Schwefeldioxid durchgeführt. Es sei jedoch bemerkt, daß die Reduktion überflüssig sein kann, wenn kein oder nur eine kleine Menge N-Oxid gebildet ist oder wenn hohe Ausbeuten an der gewünschten Verbindung nicht wesentlich sind. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel nach Alkalischmachen des Gemisches gewonnen. Das Rohprodukt kann durch Kristallisation gereinigt werden.
Eine Abänderung des obigen Verfahrens umfaßt die Oxidation des in Stufe 1 erhaltenen 3-Methylmercaptoketons zu dem entsprechenden 3-Methylsulfonylketon in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, die anschließende, an sich bekannte Kondensation des zuletztgcnannten Ketons mit dem Grignard-Reagens (Stufe 3 b) und die Hydrolysc des erhaltenen Grignard-Addukts (Stufe 4 b) unter Anwendung der gleichen Bedingungen, wie sie für Stufe 3 a angegeben sind, um das entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-dcrivat zu bilden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.
Durch Behandeln mit dehydratisierenden Mitteln erhält man die entsprechenden Propylidcnverbindungen, die eine Tranquilizerwirkung haben. Ein Vergleich der aus der DT-AS 11 09 166 bekannten Verbindung 5 - (3 - Dimethylaminopropyliden)-5H-dibcnzo[a,d]-cyclohcpten mit der entsprechenden, in DT-AS 12 47 303 beschriebenen 3-Mcthylsulfonylverbindunsi ergibt nach der Bestimmungsmethode von Sidman^ Science 118, S. 157 bis 158 (1953), eine 7,8fachc relative Wirksamkeit der 3-Mcthylsulfonylverbindung gegenüber der nicht in 3-Stcllung substituierten Verbindung. Auch die 10,11-Dihydroverbindung ist wirksamer als die Vcrglcichssubstanz. Die Struktur der vorliegenden Verbindungen dürfte somit ursächlich verantwortlich für die vorteilhaften Eigenschaften der daraus herstellbaren Endprodukte sein.
Beispiel
3-Mcthylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropy]iden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptcn
Herstellung des Ausgangsmaterials
Herstellung von Cupromclhylmcrcaplid
300 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung werden in einen 1-1-Drcihalskolbcn eingebracht, der mit einem Rührer und einem Gascinlcitungsrohr ausgestattet ist. Die Apparatur wird in einem Eisbad gekühlt und mit trockenem Stickstoff gespült, während 40,0 g (0,40 Mol) Cuprochlorid anteilweise unter Rühren zugegeben werden. Zu der dunkelblauen Lösung werden 300 ml 95%iges Äthanol zugegeben, und anschließend wird Mcthylmercaplan in die gekühlte Lösung eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig ist und die überstehende Lösung gelb wird. Die Festsubstanz wird gesammelt und durch Zentrifugieren mit 4 Anteilen verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und anschließend mit 4 Anteilen absolutem Äthanol gewaschen. Das gelbe Produkt wird unter vermindertem Druck bei 45 bis 50" C und schließlich in einem Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure iictrocknct. Die Ausbeute des Produkts beträgt 41,4 u (93%).
Erfindungsgemäßes Verfahren
3-Methylmercapto-5H-dibcnzo[a,d]-cycloheplen-5-on (Stufe 1)
7.93 g (0.028 Mol) 3-Brom-5H-dibcnzo|a,dJcyclolieplen-5-on und 4.01g (0,036 Mol) Cupromelhyl-
mercaptid. das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist, weiden in einen lOO-ml-Kolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem Rückllußkühler ausgestattet ist. 44.SmI Chinolin und 4.0 ml Pyridin werden /ugegeben. und die Aufschlämmung wird unter Rühren ft Stunden auf 2(K)C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 120 ml 6n-Salzsäure und His gegossen und fünfmal mit je 150 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 200 ml 3 n-Sal/säure extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein 7,41 g wiegendes braunes öl als Rückstand verbleibt. Das öl wird in 125 ml absolutem Methanol gelöst und 30 Minuten mit 370 mg Hntfärbungskohle gekocht. Das Filtrat wird auf 60 ml eingeengt: es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz zusammen mit einem braunen öl ab. Die Festsubstan/ wird mechanisch von dem öl getrennt und in einem Vakuumexsikkalor über konzentrierter Schwefelsaure getrocknet. Das Produkt *° wiegt 2,77 g und schmilzt bei 66,5 bis 67,5 C. Das braune öl wird bei life C 0.1 mm Hg destilliert und das Sublimat aus 25 ml absolutem Methanol kristallisiert, wobei man 2.65 g Substanz vom F. = 66.5 bis 67,5 C erhalt (77%ige Ausbeute).
Analyse für C,„l I12OS:
Berechnet ... C 76.16. 11 4.S0. S 12.71",,:
gefunden C' 76.35. Il 4.61. S 12.60",,.
3° 3-Meihylmercapto-5-(3-dmiethy1aminoprop\ll-
5-hydroxy-5H-dibcnzo[a.d]cyeloheplen (Stufe 2a. 3al
Das Grignard-Reagens wird aus 4.K6 g (0.2 g Atom) Magnesium und 24.34 g (0,2 Mol) 3-Dimelhylaminopropylchlorid in HK) ml Tetrahydrofuran nach der Vorschrift in HeIv. C'him. Acta 24. 209F (I94I| heriiestellt. Die Lösung wird durch Bestimmung des Magnesiumgchalts standardisiert. Hin 0,043 Mol des Grignard-Reagens enthaltendes Volumen der Lösung wird in einem Lisbad abgekühlt und gerührt. wahrend eine Lösung \on 5.3Sg (0.0213 Mol) 3-Methylmercaplo 51 i-dircn/o| a.djeyclohepteno-on in 2K ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zubegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten in einem Hishad und 90 Minuten hei Zimmertemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann bei 45 C unter vermindertem Druck abdestillierl, und 70 ml Benzo, werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird in einem Lisbad abgekühlt und das Grignard-Addukt durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser unter Rühren hydrolysiert. Die Benzollösung wird abgetrennt und der gelatinöse Rückstand dreimal mit je 50 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit je 45 ml 0,5 m-Citronensäurelösung extrahiert und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Fxlrakte weiden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand vom F. = I 27 bis 129 C wiegt 6.SSg (95%). Durch Umkristallisieren aus Äthanol Wasser erhält man 6.50 g Substanz vom F. = 128 bis 129 C.
Analyse für C21 11,,NOS:
Berechnet ... C 74.29. 11 7.42. N 4.13",,;
gefunden C 74,60. H 7.56. N 3.94",,.
3-Methylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dihenzo[a.d]cyelohepten (Stufe 4a)
21.53 g (0.063 Mol) 3-Methyhnercapto-5-(3-dimethylaminopropyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo! a,d ]-cyclohepten werden in 250 ml Lisessig gelöst, und die Lösung wird in einem Hisbad gekühlt, während 25,K ml 30"(iiges Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Rühren z.ugegeben werden. Nach 22stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung 1 Stunde mit Schwefeldioxid unter von Zeit zu Zeit erfolgendem Kühlen in einem Eisbad gesattigt. Die Lösung wird mit 625 ml 10 n-Nalriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Fxlrakte mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein gelber öliger Rückstand verbleibt, der 23.20 g wiegt. Das Ol verfestigt sich beim Stehen bei Zimmertemperatur Durch viermaliges Umkristallisieren aus Methanol Wasser erhiilt man 13.22» (57% I Substanz vom F. = 170.5 bis 171.5 C.
Analyse für C21H25NO3S:
Berechnet ... C 67.S9. H 6.7S. N 3.77",,:
gefunden C 67.72. H 6.7S. N 3.59",,.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verbindungen der Formeln
    CH3
    HO
    CH2CH2CH2N
    (4) a) das so erhaltene S-Methylmercapto-S-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-derivat in an sich bekannter Weise, zweckmäßig mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert und gegebenenfalls gebildetes N-Oxid mit Reduk; ismitteln wie Natriumsulfit oder Schw...idioxid reduziert oder zunächst
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