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Verfahren zur Herstellung von neuen Aza-dibenzo-cycloheptenderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, der Aza- - dibenzo-cycloheptene, die als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch aktiver Stoffe von Bedeutung sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Aza-dibenzo-cycloheptenderivate der folgenden allgemeinen Formel
EMI1.1
Die strichlierte Linie in Formel II bedeutet eine fakultative Doppelbindung ; A stellt ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6,7, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8) dar :
Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Äthyl),
Trifluormethyl, Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy),
Hydroxy und Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy) ; B stellt diejenige Gruppierung von Atomen dar, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden ; und Q bedeutet (H, H) oder Sauerstoff.
Formel 11 umfasst die entsprechenden 1-Aza-, 2-Aza-, 3-Aza-und 4-Aza-Analogen, die alle unter die gegebene Definition von B fallen.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die tChemicalAbstracts für Dibenzo-cycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel für 4-Aza-lO, l1-dihydro-5H-dibenzo-[a, d]- - cyclohepten-5-on, eine der bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, als Beispiel :
EMI1.2
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Zur einfacheren Identifizierung werden im folgenden diejenigen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die eine 5ständige Ketogruppe enthalten, mitunter als.
Verbindungen der Formel IIA", die 5-unsubstituierten dagegen als "Verbindungen der Formel HB"bezeichnet.
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HA- pyridincarbonsäure (V1H) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema :
EMI2.2
In dem voranstehenden Schema haben A, B und die strichlierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben. Die Cyclisierung der orthosubstituierten Pyridincarbonsäure (VIII) wird vorzugsweise durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von ungefähr 100 bis 1600C ausgeführt, wodurch das Keton HA gebildet wird. Die Wahl der Pyridincarbonsäure bestimmt, welches besondere Isomer gebildet wird. Wenn man z.
B. von einer Verbindung VIIIA, wie 3-Styrylpicolinsäure oder 3-Phenyläthyl-picolinsäure, ausgeht, dann wird ein 4-Aza-Keton (IIAd) gewonnen :
EMI2.3
In ähnlicher Weise werden, wenn man von 4-Styryl- oder 4-Phenyläthylnikotinsäuren (VIIIB) ausgeht, die entsprechenden 3-Aza-Ketone (IIAc) gewonnen ; aus 3-Styryl-oder 3-Phenyläthylisonikotinsäuren (VIIIC) werden die 2-Aza-Ketone (UAb) erhalten ; und aus 2-Styryl- oder 2-Phenyläthylnikotinsäuren (VUID) werden 1- Aza- Ketone (UAa) erhalten.
Die oben gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien Pyridincarbonsäuren (VIII). Andere und gleichwertige Methoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die Säure durch eines ihrer funktionellen Derivate ersetzt werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril oder ein isomeres Lacton ; oder die Carbonsäure kann zuerst, z. B. mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid, in ein Säurehalid, z. B.-chlorid, umgewandelt werden, das dann durch Behandlung mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Aluminiumchlorid, zur entsprechenden Verbindung gemäss Formel IIA cyclisiert wird.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man die Mischung in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Petroläther, Benzol (Benzol kann, genau genommen, in einer Friedel-Crafts-Reaktion nicht als "inert" bezeichnet werden ; praktisch kann es jedoch in dem vorliegenden Fall als inert betrachtet werden) u. dgl., erhitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert. Andere Derivate der Pyridincarbonsäuren (VIII), wie gewisse Lactone, die weiter unten durch Beispiele erläutert sind, können in gleicher Weise als Ausgangsverbindungen für die Cyclisierung zu den Zwischenprodukten IIA verwendet werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenyläthylpyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII können nach bekannten Methoden, wie z. B. durch katalytische Hydrierung, aus den entsprechenden Styrylpyridincarbonsäuren erhalten werden oder durch unabhängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die 10, n-ungesättigten cy- clischen Ketone (IIA) vorzugsweise aus den 10, 11-Dihydroanalogen durchDehydrierung mit Selendioxyd oder andere Methoden, die zum gleichen Ergebnis führen, wie z. B.
Behandlung mit N-Bromsuccinimid
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oder Bromierung im Sonnenlicht, gefolgt von Dehydrohalogenierung mittels Triäthylamin, alkoholischem Kaliumhydroxyd oder andern bekannten Dehydrohalogenierungsmitteln, hergestellt.
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den Reaktionsschemas hergestellt :
EMI3.2
In dem voranstehenden Schema wird die Reaktion zwischen X und einem 2-Methyl-nikotinsäureester (IX), wie 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss ausgeführt und ergibt ein Lacton (XI). Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt in das entsprechende cyclische Keton (IIAaa) umgewandelt werden. Es kann aber auch indirekt über eine 2-Styryl-nikotinsäure (VIIIDa) in das cyclische Keton (IIAact) überführt werden, wie oben gezeigt.
Reduktion des Lactons (XI) mit Phosphor und Jod in Wasser (oder mit piger Jodwasserstoffsäure und Phosphor) oder Reduktion der 2-Styryl-nikotinsäure (VIIIDa) ergibt die entsprechende 2-Phenyläthyl-nikotinsäure (VIIIDb). Diese wird bei Erhitzen mit Polyphosphorsäure in das 10, 11-Dihydroanaloge (IIAass) von IIAaa umgewandelt.
In der voranstehenden Reaktion ist die chemische Umwandlung von IX in XI für A gleich H seit langem bekannt, sie ist aber hier angeführt, um eine Basis für die Herstellung solcher cyclischer Ketone (IIAaa) und ihrer 10, 11-Dihydroanalogen (IIAass) zu bilden, bei denen A nicht Wasserstoff ist.
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In dieser Reaktionsfolge wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie z. B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, mit einem Phenylacetonitril (XIII), vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalimetallalkoxyds, z. B. Natriumäthoxyd in Äthanol, kondensiert unter Bildung des entsprechenden Ketonitrils (XIV) ; es können jedoch auch andere Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel, verwendet werden. Die Umwandlung in das Keton (XV) wird durch Erhitzen von XIV mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Bromwasserstoffsäure, erreicht.
(Wahlweise kann diese Stufe durch Erhitzen von XIV mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt werden, wobei das entsprechende Säureamid entsteht, welches hydrolysiert und decarboxyliert werden kann, indem zu der Reaktionsmischung Wasser hinzugefügt und das Erhitzen fortgesetzt wird.) Reduktion des Ketons (XV) erfolgt vorzugsweise durch die wohlbekannte Wolff-Kishner-Reaktion, wobei XV mit Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie Trimethylenglykol, in Gegenwart von Alkali, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, erhitzt wird. An Stelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit in Dioxan bei 1600C unter ungefähr 100 Atmosphären Druck erfolgen.
Diese Reduktion ergibt ein 3-Phenyläthyl-4-methylpyridin (XVI). Diese Verbindung kann durch Oxydation, z. B. mit Selendioxyd in Pyridin, in die entsprechende 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure (VIIICb) umgewandelt werden, welche bei Erhitzen mit Polyphosphorsäure zum entsprechenden Keton (IIAbss) cyclisiert.
Selbstverständlich ergibt ein para-substituiertes Phenylacetonitril (XIII) schliesslich ein cyclisches Keton (IIAbss), das besagten Substituenten in 7-Stellung enthält. Aus einem meta-substituierten Phenylacetonitril (XIII) wird eine Mischung von Ketonen (IIAbss) erhalten, von denen das eine den Substituenten in 6-Stellung und das andere in 8-Stellung enthält. Diese Ketone können entweder in dieser Endstufe getrennt werden, oder die in einem beliebigen Stadium der Reaktionsfolge vorliegenden isomeren Zwischenprodukte können nach Standardmethoden, wie fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt werden.
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Das 10, tl-Dehydroanaloge (IIAbct) von IIAbss wird vorzugsweise aus diesem durch Dehydrierung, z. B. mittels Selendioxyd in Pyridin oder durch Behandlung von IlAbss mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung des gebildeten Zwischenproduktes, hergestellt.
Um die 3-Aza-Ketone (IIAc) herzustellen, wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet :
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Dabei wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie z. B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, dieselbe Ausgangsverbindung, die in dem obigen bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 2-Aza-Reihe verwendet wird ; mit X in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss zu einem 4-Sty- ryl-nikotinsäureester (VIIIBa') umgesetzt. Dessen Reduktion, vorzugsweise katalytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe ergeben eine 4-Phe- nyläthyl-nikotinsäure (VIIIBb), welche durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu dem entsprechenden 3-Aza-Keton (IIAcss) cyclisiert wird. Die lO.
H-Dehydroanalogen (IIAca) von IIAcss werden entweder durch Dehydrierung des Ketons (IIAcss) selbst, wie oben beschrieben, oder durch Hydrolyse von VIIIBa' zu der entsprechenden freien Carbonsäure (VIIIBa) und deren Erhitzen mit Polyphosphorsäure hergestellt. Wenn die Cyclisierung bei erhöhten Temperaturen im Bereich von ungefähr 190 C durchgeführt wird, wird vorwiegend IIAca erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen wird ein Lacton, das 4-Aralkylisomere von XI, als Nebenprodukt gebildet. Dieses Lacton seinerseits wird, wenn es mit Polyphosphorsäure entsprechend dem für die l-Aza-Reihe beschriebenen Verfahren erhitzt wird, in das cyclische Keton (IIAcct) übergeführt.
Um die 4- Aza- Ketone (IIAd) herzustellen, wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet :
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Dabei wird ein Nikotinsäureester (XVII), vorzugsweise Nikotinsäureäthylester, analog dem für die entsprechenden Homoverbindungen bei der Herstellung der2-Aza-Reihe beschriebenen in ein 3-Phenyl- äthylpyridin (XX) umgewandelt. Die Kondensation von XVII mit einem Phenylacetonitril (XIII) erfolgt vorzugsweise in Äthanol bei Gegenwart von Natriumäthoxyd oder andern Kondensationsmitteln, wie sie in der oben beschriebenen Kondensation"XII + XIII- XIV" angewendet werden.
An Stelle der WolffKishner-Reduktion kann auch die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit in Dioxan bei ungefähr 160 C unter einem Druck von etwa 100 Atmosphären vorgenommen werden. Das Phenyl- äthylpyridin (XX) wird mittels einer Peroxysäure, wie Wasserstoffperoxyd und Essigsäure, in sein N-Oxyd (XXI) übergeführt. Reaktion von XXI mit Dimethylsulfat und anschliessend mit wässeriger Natriumcyanidlösung ergibt ein 2-Cyano-3-phenyläthylpyridin (XXII). Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden 4-Aza-Keton (IIAdss) cyclisiert werden, oder es kann zuerst zu der entsprechenden Carbonsäure (VIIIAb) hydrolysiert werden und diese dann cyclisiert werden.
Die 10, 11-Dehydroanalogen (IIAda) von IIAdss können durch dessen direkte Dehydrierung z. B. mit Selendioxyd in Pyridin oder nach einer der in den folgenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Die N-Oxyde (XXI) sind für die Herstellung der 4-Aza-Ketone (IIAD) deswegen besonders wertvoll, weil sie auch noch andern Umwandlungen unterworfen werden können, die schliesslich ebenfalls zu solchen Ketonen (HAd) führen. Im besonderen ergibt die Reaktion eines N-Oxyds (XXI) mit Essigsäureanhydrid das entsprechende 2-Acetoxy-3-phenyläthylpyridin, welches mit wässeriger Mineralsäure, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, zu seinem Analogen mit einer freien Hydroxylgruppe in 2-Stellung hydrolysiert werden kann. Dessen Hydroxylgruppe kann (mit Phosphoroxybromid) durch Brom ersetzt und das so gebildete 2-Brom-3-phenyläthylpyridin durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Kohlendioxyd in eine Carbonsäure (VIIIAb) übergeführt werden, welche zu IIAdss cyclisiert werden kann.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass es zahllose Variationen der vorangehenden Reaktionen gibt, welche alle Phenyläthyl- und Styrylpyridincarbonsäuren ergeben und als den beschriebenen Reaktionen chemisch äquivalent betrachtet werden. So kann z. B. das Reaktionsschema zur Herstellung der 2-Aza-Ketone (IIAb) für die Gewinnung eines 4-Aza-Ketons (IIAd) angepasst werden, indem einfach ein 2-Methyl-nikotinsäureester, wie z. B. 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, als Ausgangsstoff verwendet wird. Die enge Analogie zwischen den Methoden zur Herstellung der 1- Aza- Ketone (IlAa) und der 3-Aza-Ketone (IlAc) ist ebenfalls klar ersichtlich.
Die Herstellung der Aza-dibenzo-cycloheptene (IIB) kann nach beliebigen bekannten Methoden für die Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe erfolgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Keton (IIA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, behandelt wird, ist die bevorzugte Methode. Anderseits kann die Ketogruppe von IIA zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung IIB weiter reduziert werden. Die erste Stufe
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werden. Die so erhaltenen Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z. B. durch Rückfliessenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die Methylenverbindungen (IIB) umgewandelt werden ; oder die Carbinole können direkt, z.
B. mit Jod und Phosphor in Eisessig, reduziert werden.
Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen das Aza-di- benzo-cyclohepten-5-on-Zwischenprodukt (IIA) Halogen oder Trifluormethyl als Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner-Reduktionsmethode anzuwenden.
Beispiel l : l-Aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-onund l-Aza-5H-diben- zo-[a, d]-cyclohepten-5-on.
A) 2- (13 - Hydroxy- 13 - phenyl) -ä thyl-nikotinsäurelacton- hydrochlorid.
Eine Mischung von 65 g 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, 57 g Benzaldehyd und 37 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 20 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt ; dann wird abgekühlt und die Mischung in 2, On-Salzsäure gegossen. Nach Kristallisation wird der Feststoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 13, 8 g2- (ss-Hydroxy-ss-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-hydrochlorid Fp. = 183 - 185 C.
B) 2-Styryl-nikotinsäure.
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5 Igeben. Es wird 20 h lang am Rückflusskühler erhitzt, dann wird die heisse Lösung durch eine Glassinternutsche filtriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen, und nachdem der Niederschlag einige Zeit zur Bildung und Koagulation hatte, wird er abfiltriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in 2 l warmer, verdünnter, wässeriger Ammoniaklösung (10-bis 15% ig) aufgelöst ; es wird erneut filtriert und das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert. Es wird abgekühlt und die ausgefallene 2-Styryl-nikotinsäure abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; Fp. = 219-2210C ; Ausbeute : 130 g.
C) 2-Phenyläthyl-nikotinsäure.
1. In einer Schüttelhydrierapparatur werden 22 g 2-Styryl-nikotinsäure, 200 ml Äthanol und 20 ml 25%ige wässerige Natriumhydroxydlösung gemischt. Die Mischung wird bei einem Wasserstoffdruck von ungefähr 3, 6 Atmosphären unter Verwendung eines frisch bereiteten Raney-Nickel-Katalysators hydriert.
Wenn die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist (1 Mol pro Mol Säure), d. h. gewöhnlich nach ungefähr 30-60 min, wird filtriert und das Filtrat durch Erhitzen auf einem Dampfbad eingeengt.
Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, mit Essigsäure angesäuert und die rohe Phenyläthyl-nikotinsäure abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan ist der Schmelzpunkt 162-163 C.
2. Wahlweise kann die 2-Phenyläthyl-nikotinsäure wie folgt hergestellt werden : 100 g des Lactons aus Teil A dieses Beispiels werden mit 1 1 57%iger Jodwasserstoffsäure erhitzt, während, über einen
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Zeitraum von 2 h verteilt, 60 g roter Phosphor zugegeben werden. Die Mischung wird 18 h lang unter Rückfluss gekocht und noch heiss filtriert. Der grösste Teil der überschüssigen Jodwasserstoffsäure wird durch Konzentrierung entfernt, und die zurückbleibende Lösung wird mit wässerigem Ammoniak neutralisiert, wobei 2-Phenyläthyl-nikotinsäure ausfällt.
D) 1-Aza-10, li-dihydro-5H-dibenzo-J. a, d] -cyclohepten-5-on.
50 g 2-Phenyläthyl-nikotinsäure werden mit 500 g Polyphosphorsäure gemischt und 5 - 6 h lang unter Rühren auf 160-165 C erhitzt. Dann wird abgekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit wässerigem Ammoniak neutralisiert. Es wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit lomiger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, um das gewünschte Keton, Fp. = 62-64oC, zu ergeben.
E) 1-Aza-5B-dibenzo- [a, dj-cyclohepten-5-on.
1. 20 g des Ketons von Teil D dieses Beispiels werden in 150 ml Essigsäure gelöst, und es werden 40 ml 30%igues Wasserstoffperoxyd hinzugegeben. Es wird in einem Wasserbad, das auf 65 - 700C gehalten wird, 24 h lang erhitzt, dann wird in Eiswasser gegossen. Man neutralisiert mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung und lässt kristallisieren. Es wird abfiltriert, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Man erhält das N-Oxyd des Ketons von Teil D.
2. Zu 100 ml Essigsäureanhydrid, die am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt werden, werden 15 g des N-Oxyds, welches entsprechend dem voranstehenden Absatz hergestellt wurde, gegeben. Die Mischung wird 10 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen. Es wird mehrere Stunden stehengelassen (um einen etwaigen Überschuss an Anhydrid zu hydrolysieren), dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 48% iger Bromwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure behandelt, die Mischung wird dann 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht.
Die Mi- schung wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt zu einem Rückstand eingeengt, welcher aus Petroläther kristallisiert wird, um 1-Aza-5H-dibenzo-[a, d]-cyc1ohepten-5-on, Fp. = 95-96 C, zu ergeben.
Beispiel 2 : 2-Aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-on und 2-Aza-5H-diben- zo- [a, dj-cyclohepten-5-on.
A) 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure, hergestellt über a- (4-Methyl-nikotinoyl)-phenylacetonitril, Benzyl- (4-methyl-3- pyridyl) -keton und 3- Phenyläthyl-4- methylpyridin.
Vorzugsweise wird die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure wie folgt erhalten :
1. Zuerst wird 3-Phenyläthyl-4-methylpyridin, ausgehend von 4-Methyl-nikotinsäureäthylester nach einem Verfahren analog dem weiter unten in Teil A (1 - 3) des Beispiels 4 beschriebenen über a- (4-Methyl-nikotinoyl)-phenylacetonitril und Benzyl- (4-methyl-3-pyridyl)-keton, hergestellt.
2. Eine Mischung von 8, 6 g des so erhaltenen 3-Phenyläthyl-4-methylpyridins, 50 ml trockenem Pyridin und 12 g gepulvertem Selendioxyd wird dann 3 h lang unter Rückfluss gekocht, danach mit Chloroform verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in verdünntem, wässerigem Ammoniak aufgelöst, und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Die zurückbleibende wässerige Phase wird dann mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 3, 9 g des gewünschten Produktes, Fp. = 99-1010C.
B) Wahlweises Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure.
Wahlweise kann 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure durch die nachstehende Folge von Reaktionsschritten erhalten werden :
1. Eine Lösung von 24, 2 g 3-Styryl-4-nitropyridin-N-oxyd in 250 ml Eisessig wird in einem Hydrierapparat in Gegenwart von 10 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei 55 - 600C und ungefähr 3, 6 Atmosphären Druck hydriert. Die Reduktion erfordert üblicherweise ungefähr 6 h. Dann wird die
Mischung filtriert, das Filtrat auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml 200loiger Salzsäure aufgelöst. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene rohe 3-Phe- nyläthyl-4-aminopyridiniumchlorid wird direkt für das Verfahren des folgenden Abschnitts2 verwendet.
2. a) Das Produkt des voranstehenden Abschnitts 1 wird in 100 ml 10% iger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und die Lösung wird auf 0-5 C abgekühlt. Dann wird langsam eine Lösung, die 6, 9 g Na- triumnitrit in 50 ml Wasser enthält, zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5 C gehalten wird. Die so gebildete Diazoniumsalzlösung wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Zwischenzeitlich wird eine Lösung von 0, 3 Mol Kupfer-I-cyanid nach der in "Organic Synthesis" Vol. 1, S. 500, gegebenen
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Beispiel 3: 3-Aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on und 3-Aza-5H-diben- zo- [a, dj-cyclohepten-5-on.
A) 4-Styryl-nikotinsäureäthylester.
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anhydrid wird 4 h lang unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. Es wird auf Eis gegossen, filtriert und aus Benzol zu dem gewünschten Ester umkristallisiert.
B) 4-Phenyläthyl-nikotinsäure,
1. Eine Mischung von 50 g des Esters von Teil A) dieses Beispiels, 50 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 200 ml Äthanol wird 6 h lang unter Rückfluss gekocht. Es wird eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst. Man neutralisiert mit Essigsäure, lässt kristallisieren, filtriert ab und trocknet ; dann werden 22 g der so erhaltenen 4-Styryl-nikotinsäure in analoger Weise wie in Teil C) des Beispiels 1 hydriert.
2. Wahlweise werden 20, 2 g des Esters von Teil A) dieses Beispiels in 200 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5 g eines 5% eigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Zimmertemperatur unter ungefähr 3, 6 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Der so erhaltene 4-Phenyläthyl-nikotinsäureäthylester wird in herkömmlicher Weise verseift.
C) 3-Aza-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on,
80 g 4-Phenyläthyl-nikotinsäure und 1 kg Polyphosphorsäure werden gemischt und nach einem Verfahren, welches dem in Teil D) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, umgesetzt. Es wird
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umkristallisiert ;1. 50 g 4-Styryl-nikotinsäure (die Verbindung, die in Absatz 1. des Teils B dieses Beispiels vor dem Hydrierungsschritt erwähnt ist) werden mit 1 kg Polyphosphorsäure gemischt und nach dem Verfahren des Teils D) des Beispiels 1 verarbeitet. Umkristallisation erfolgt aus Benzol/Hexan ; Fp. = 157 bis 158 C.
2. Wahlweise kann 3-Aza-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-on durch Dehydrierung der entsprechenden 10, 11-Dihydroverbindung (Produkt des Teils C dieses Beispiels) in einer Weise, die der in Absatz 2. des Teils D) des Beispiels 2 beschriebenen analog ist, erhalten werden.
Beispiel 4 : 4-Aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-on und 4-Aza-5H-diben- zo- [a, d]-cyclohepten-5-on.
A) 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin über cx- Nikotinoylphenylacetonitril, Benzyl- (3-pyridyl)-keton, 3-Phenyläthylpyridin-N-oxyd.
1. Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in 500 ml absolutem Äthanol wird tropfenweise eine Mischung von 260 g Nikotinsäureäthylester und 133 g Phenylacetonitril gegeben. Nach 4 h wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Essigsäure neutralisiert, und man lässt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser
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2. Das nach dem Verfahren des voranstehenden Absatzes 1. erhaltene Nitril wird 16 h lang mit 1, 4 I konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen, und man lässt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure Salz wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Man lässt kristallisieren, filtriert und trocknet an der Luft, um 126 g Benzyl- (3-pyridyl)-keton, Fp. = 53-56 C, zu erhalten.
3.26 g des nach dem Verfahren des vorangehenden Absatzes 2. erhaltenen Ketons, 11 g Natriumhydroxyd, 11 ml 85longes Hydrazinhydrat und 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Die Mischung wird in eine Destillationsapparatur eingefüllt und 3 - 4 h auf 235 - 2400C erhitzt, wobei nach Belieben Destillation erfolgen kann. Dann wird abgekühlt und die Mischung und das Destillat mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 128 C/1 Torr aufgefangen wird ; Ausbeute 21 g.
4. Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthylpyridin (das Produkt des voranstehenden Absatzes 3.), 120 ml 30%obigem Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig wird 20 - 24 h lang auf 60-650C erhitzt. Dann wird in Eiswasser gegossen und mit wässerigem Ammoniak auf einen PH- Wert von 8 bis 9 eingestellt. Es wird abfiltriert und der Niederschlag in Hexan aufgelöst ; man erhält 150 - 158 g 3-Phenyläthylpyridin- - N-oxyd ; Fp. = 82-89 C.
5. a) 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin wird vorzugsweise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts 4. wie folgt hergestellt : Unter Rühren werden 75, 6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118, 8 g
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: 3-Phenyläthylpyridin-N-oxyd gegeben. Die Mischung wird 3 h lang auf 850C erhitzt. Es wird abgekühlt und in 180 ml Wasser aufgelöst. Die wässerige Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 88, 2 g Natriumcyanid in 250 ml Wasser gegeben ; es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 50C gehalten. Es wird 6 h lang bei 0 C gerührt. Dann lässt man die Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt.
Es wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160 und 1670C bei 0, 8 Torr destilliert, aufgefangen wird. (Eine höher siedende Fraktion, 190- 195 C/l, 5 Torr, enthält das 4-Cyanisomere, welches als
Zwischenprodukt bei der Herstellung der 2-Aza-Ketone von Nutzen ist ; vgl. Teil B des Beispiels 2.) b) Wahlweise werden 98 g 3-Phenyläthylpyridin-N-oxyd zu 11 Essigsäureanhydrid gegeben und 20h lang unter Rückfluss gekocht. Die überschüssigen Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand in
Wasser gegossen.
Die Mischung wird mit einer Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das
Chloroform wird abgedampft, dann werden zu dem Rückstand 200 ml 20% iger Natriumhydroxydlösung gegeben, und die entstandene Lösung wird 6 h lang unter Rückfluss gekocht. Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und kristallisieren gelassen. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthylpyridin wird weiter in sein 2-Brom- und schliesslich in sein 2-Cyananaloges umgewandelt, analog der zweiten und dritten Stufe des Unterabschnitts b) von Teil B) 2. des Beispiels 2.
B) 4-Aza-l0, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, dJ-cyclohepten-5-on.
1. 99 g 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin und 5 kg Polyphosphorsäure werden unter Rühren 20 - 24 h lang auf 180 C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, der mit Hexan verrieben und filtriert wird, und man erhält das gewünschte Keton, Fp. = 68-730C.
2. Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wie folgt erreicht werden : a) Eine Mischung, die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthylpyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst) und 100 ml Äthanol enthält, wird 24 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird in analoger Weise, wie in Teil B) 3. des Beispiels 2 beschrieben, weiter verfahren, um 3-Phenyläthylpicolinsäure zu erhalten. b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthylpicolinsäure und 200 g Polyphosphorsäure wird 6 h lang auf 105-110 C erhitzt und in analoger Weise, wie in Teil D) des Beispiels 1 beschrieben, aufgearbeitet.
C) 4-Aza-5H-dibenzo- [a, dJ -cyc1ohepten-5-on.
1. Eine Mischung von 15 g des nach Teil B) dieses Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und 60 ml Pyridin wird 4 h lang unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht. Es wird abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die erhaltene Mischung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropyläther oder Benzol/Hexan kristallisiert ; Fp. = 118-119 C.
2. Wahlweise kann die Dehydrierung in folgender Weise ausgeführt werden : Zu einer Lösung von 50 g 4-Aza-10, ll-dihydro-5H-dibenzo-[a, dJ-cyclohepten-5-on in 150 ml wasserfreiem Cymol wer- den 30 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 h lang unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Mischung wird abgekühlt und vom Palladium und von der Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10% ige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Cymolphase wird abgetrennt und verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wässerigem Ammoniak neutralisiert und das entstandene Öl wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird entfernt und das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Die voranstehenden Beispiele zeigen Methoden zur Synthetisierung von Ketonen der Formel IIA.
Alle diese Beispiele ergeben Aza-dibenzo-cycloheptenone, die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festgestellt, braucht man, um Ketone herzustellen, die einen Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8-und 9-Stellungen haben, nur die entsprechend substituierten Reaktanten zu verwenden. Die Beispiele 1 und 3 verwenden Benzaldehyd als einen der Ausgangsstoffe, während die Beispiele 2 und 4 Phenylacetonitril verwenden. Falls diese Reaktanten substituiert sind, bleibt der Substituent bis zu dem entsprechenden Aza-dibenzo-cycloheptenon erhalten, wobei die Stellung von seiner Stellung in dem Ausgangsstoff abhängt.
Zum Beispiel ergibt ein p-Substituent in dem Ausgangsstoff schliesslich ein 7-substituiertes Aza-dibenzo-cycloheptenon ; ein o-Substituent erscheint in der 9-Stel-
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lung ; während ein m-Substituent ein Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenon ergibt.
(Zur Trennung eines Gemisches von 6-und 8-substituierten Aza- - dibenzo-cycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromatographie verwendet, wobei die Mischung an Tonerde adsorbiert und mit Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder Mengenverhältnisse eluiert wird ; die Vereinigung gleicher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und Dünnschichtchromatogra- phie-Methoden festgestellt werden, ermöglicht die Trennung und Isolierung der entsprechenden Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d. h. das Benzaldehyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-, m-oder p-Substituenten, wie z. B. Methyl, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy u. dgl., enthalten, der dann in die entsprechende Stellung des sich bildenden Aza-dibenzo-cycloheptenons gelangt.
Die substituierten Ausgangsstoffe, wie p-Chlorphenylacetonitril oder p-Trifluormethylbenzaldehyd, sind entweder bekannte Verbindungen oder sind nach bekannten Methoden leicht erhältlich.
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hydroxyd, 100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol wird 24 h lang unter Rückfluss gekocht.
Es wird im Vakuum auf 301o des Ausgangsvolumens eingeengt und der Rückstand in Eiswasser gegossen.
Es wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus wässerigem Methanol kristallisiert.
In ähnlicher Weise können durch Verwendung beliebiger Ketone nach den Beispielen 1 - 4 oder deren Substitutionsprodukten, wie in dem vorangehenden Abschnitt beschrieben, und durch Umsetzung solcher Ketone wie in Beispiel 5 beschrieben, die entsprechenden Aza-dibenzo-cycloheptene erhalten werden.
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