CH654007A5 - 9-brom-indolochinolizin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 9-Brom-indolochinolizin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung. Die Indolochinolizin-Derivate besitzen interessante physiologische Aktivität per se und sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von 10-Brom-vincaminsäureestern, welche, wie in der veröffentlichten GB-A 2 036 732 beschrieben ist, zur Behandlung von Verhaltensstörungen eingesetzt werden können.

Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I

25

30

(I),

worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und B für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R3OOC-CH2CH2- steht, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder D und E zusammen für eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung stehen, wobei der positiv geladene Stickstoff durch ein Säureanion oder das Anion OR5 stabilisiert ist, wobei R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn B nicht für Wasserstoff steht, D auch für Wasserstoff und E für ein einsames Elektronenpaar stehen kann; mit der Massgabe, dass, wenn B für Wasserstoff steht, D und E zusammen für eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung stehen, dessen positiv geladenes Stickstoffatom von einem Säureanion stabilisiert ist und R3 für Wasserstoff steht, wenn D ein Wasserstoffatom und E ein Elektronenpaar bedeutet; wobei die Verbindungen der Formel I, wenn B für Wasserstoff steht, als freie Base, wenn B nicht für Wasserstoff steht und D und E zusammen eine Koh-lenstoff-Stickstoffbindung bedeuten, als das entsprechende intramolekulare Salz und wenn D für Wasserstoff und E für ein einsames Elektronenpaar steht, als deren Säureadditionssalz vorliegt.

Somit umfasst die Erfindung i) Verbindungen der Formel XlVa und XlVb

B

R

(XlVa)

und

2 2 (XlVb),

worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze; ii) Verbindungen der Formel XHIa und XHIb

N® öOR5

R OOC-CH2-CH2 (XHIa)

und worin R2, R3, R5 und Ae die oben angegebene Bedeutung haben; und iii) Verbindungen der Formel IX

(IX),

R OOC-CH2-CH2 (Xlllb),

worin R2 und Ae die oben angegebene Bedeutung haben und die entsprechende freie Base.

Wie bereits oben angegeben, besitzen die erfindungsge-60 mässen Verbindungen interessante physiologische Aktivitäten, insbesondere eine vasodilatorische Aktivität, wie weiter unten beschrieben wird.

Erfindungsgemäss werden die folgenden Verbindungen 65 bevorzugt:

1 a-Ethyl-1 ß-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin; la-Ethyl-1 ß-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,

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4

12bß- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin; la-Ethyl- lß-(2'-carboxyethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze; 1-Ethyl-l-(2'methoxycarbonyleth-yl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zin-5-ium-methoxid; 1 -Ethyl-1 -(2'methoxycarbonylethyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-hydrobromid; 1 -Ethyl-1 -(2'methoxycarbonylethyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat; und l-Ethyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-salze, z.B. das Perchlorat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

a) p-Halogen-aniline der Formel II

CH,

V

NH.

(VI),

gegebenenfalls nach Überführung in ein Säureadditionssalz, mit einem Pentanolidderivat der Formel VII

io

CH,

R2 I

" ctu-ch - ch2-O^

:c = 0

(VII),

15

Br

// \

NH.

(II)

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, das erhaltene Valeroyltryptaminderivat der Formel VIII

werden diazotiert, das erhaltene Diazoniumsalz wird mit einem Malonat der Formel III

coor4

I

ch-chr-ch2-ch2y

I

coor4

(III),

OH

(VIII),

worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 30 und Y Halogen bedeutet, in einem alkalischen Medium umgesetzt, das erhaltene Phenylhydrazonderivat der Formel IV

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, einer Ringschlussreaktion unterwirft und das in Form eines 9-Brom-l-alkyl-hexahydro-indolochinolizinium-salz der Formel IX

coor4

I

c-ch2-ch2-ch2-y

II n

35

(IV),

I

nh

-o-

Br worin R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, einer Ringschlussreaktion unterworfen, der erhaltene 5-Bromtrypt-amincarbonsäureester der Formel V

45

(IX)

erhaltene Produkt, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Ae ein Säureanion bedeutet, mit einer Base und dann mit einem Acrylat der Formel X

ch \

coor

2

nh.

(V),

r30-c-ch = ch, II O

(X),

hy so R3 für eine Q ^-Alkylgruppe steht, umsetzt, oder b) ein 1-Alkyl-hexahydro-indolochinolizinium-salz der Formel XI

worin R4 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, entweder in einem alkalischen Medium hydrolysiert und die erhaltene 5-Brom-tryptamincarbonsäure der Formel Va

■C«2—

V

NH.

(Va)

COOH

in einem sauren Medium decarboxyliert oder den Ester der 65 allgemeinen Formel V in einem Schritt in einem sauren Medium hydrolysiert und decarboxyliert, das erhaltene 5-Brom-tryptamin der Formel VI

(XI),

worin R2 und A® die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Bromierungsmittel umsetzt, das erhaltene 9-Brom-l-alkyl-hexahydroindolochinolizinium-salz der obigen Formel IX mit einer Base und dann mit einem Acrylat der obigen Formel X umsetzt, oder c) ein 1-Alkyl-l-alkoxycarbonylethyl-hexahydro-indolo-chinolizinium-salz der Formel XII

5

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R O-C-CH

worin R2, R3 und A® die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Bromierungsmittel behandelt;

die Doppelbindung zwischen den Ringen C und D des erhaltenen öligen l-Alkyl-l-alkoxycarbonylethyl-9-halogen-he-xahydroindolo-chinolizin-derivats nach dem Verfahren a), b) oder c) selektiv entweder i) durch Reduktion der Verbindung selber oder ii) durch Umsetzung von ersterem mit einem Alkohol der Formel R5-OH, worin R5 eine CM-Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel XHIa

N® eOR5

worin R2, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in ein Säureadditionssalz der Formel XHIb

(XII),

10

15

(XHIb),

R OOC-CH2-CH2

(XHIa),

R OOC-CH2-CH2

20

worin R2, R3 und Ae die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und das erhaltene Alkoxid oder Salz reduziert oder iii) mit einer Säure zum Säureadditionssalz der Formel XHIb direkt umsetzt und das Salz reduziert;

25 und das erhaltene Isomergemisch, enthaltend 1-Alkyl-l-alk-oxy-carbonylethyl-9-brom-octahydroindolochinolizin-iso-mere der Formel XlVa und XlVb

R OOC-CH2-CH2,

(XlVa)

und

2 ~"2

(XlVb),

worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, trennt.

In den obigen Formeln können R2 und R3 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppen sein.

Das Säureanion A® kann das Anion von beliebigen organischen oder anorganischen Säuren, besonders von pharmazeutisch anwendbaren Säuren sein; als Beispiele von geeigneten Säuren können Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perhalogensäuren, besonders Perchlorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsäure, Traubensäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, An-thranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Fumarsäure, Zimtsäure, ferner Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfon-säure, Halogensulfonsäuren, Toluolsulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäuren, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure, Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, n-Acetyl-asparaginsäure oder N-Acetyl-glutaminsäure erwähnt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können erfin-dungsgemäss aus neuen, einfachen Ausgangsstoffen, über neue einfache Zwischenprodukte, in einer aus leicht ausführbaren Reaktionsschritten bestehenden Synthese, in guten 45 Ausbeuten hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II des erfindungsgemässen Verfahrens a) sind bekannte und leicht zugängliche Verbindungen. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe dienenden Ma-lonesterderivate der Formel III können nach der von E. Fiso scher und H. Bergmann, Ann. 398,120 (1913) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Das Diazotieren der p-Brom-aniline der Formel II kann in der wässrigen, vorteilhaft konzentrierten Lösung einer starken anorganischen Säure, besondere in konzentrierter wässri-55 ger Salzsäure, mit einem Alkalinitrit, besonders mit Natriumnitrit, bei Temperaturen zwischen -10 °C und + 5 °C durchgeführt werden.

Die auf diese Weise hergestellte Lösung des Diazonium-salzes der als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindung der For-60 mei II wird dann mit der in einem inerten organischen Lösungsmittel gelösten Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Als inertes organisches Lösungsmittel kann zweckmässig ein aliphatischer Alkohol, z.B. wasserfreies Äthanol, verwendet werden. Die Reaktion wird in einem 65 alkoholischen Medium vorteilhaft in Gegenwart von einem alkalischen Mittel, z.B. von einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt. Zweckmässig wird dieses alkalische Mittel der alkoholischen

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Lösung der Verbindung der Formel III zugegeben, bevor sie dung der Formel VIII vorzugsweise in einem organischen Lö-

mit der sauren Lösung des Diazoniumsalzes vermischt wird. sungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Temperaturen

Das als Reaktionsprodukt entstehende Phenylhydrazon- zwischen 50 °C und 250 °C, vorteilhaft bei 110 °C bis 160 °C,

dérivât der Formel IV wird in der Form eines cis-trans-Isome- mit einer der erwähnten Phosphorverbindungen umgesetzt,

rengemisches erhalten. Es ist im erfindungsgemässen Verfah- 5 Als Lösungsmittel können z.B. halogenierte Kohlenwasser-

ren nicht nötig, diese Isomere an dieser Stelle voneinander zu stoffe, besonders Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-

trennen, da im nachfolgenden Reaktionsschritt der Ring- äthan oder Chlorbenzol verwendet werden. Ist die zur Durch-

schlussreaktion beide Isomere in dieselbe Verbindung der führung dieser Reaktion gewählte Phosphorverbindung flüs-

Formel V übergeführt werden. sig, so kann auch ein Überschuss dieser Phosphorverbindung

Diese Ringschlussreaktion kann in einem organischen io als Reaktionsmedium dienen.

Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol, vorteil- Nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionshaft in n-Butanol, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig gemisch mit einer Base, z.B. mit einem Alkali- oder Erdalkali-zwischen 40° und 180 ° C, gegebenenfalls in Gegenwart einer hydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Ba-kleinen Menge von Wasser, durchgeführt werden. riumhydroxyd, oder mit einem alkalisch reagierenden Alkali-Die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen der Formel is salz, z.B. Natriumcarbonat oder Trinatriumphosphat, behan-V können dann auf zwei verschiedenen Wegen in die 5-Brom- delt. Diese Behandlung kann bei Raumtemperatur oder unter tryptamine der Formel VI übergeführt werden. Nach der ei- Erwärmen, etwa bei 30 °C bis 80 °C oder bei der Siedetempe-nen Methode werden die Verbindungen der Formel V zuerst ratur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden, wobei durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende 5-Halogen- die Base in fester Form, oder auch in der Form einer wässri-tryptamin-1-carbonsäure (Formel Va) übergeführt und diese 20 gen Lösung oder Suspension zugesetzt werden kann.

dann durch Erhitzen in saurem Medium decarboxyliert. Die Bei einer vorteilhaften Durchführungsweise dieser Ringalkalische Hydrolyse wird durch Erhitzen in einer, zweckmäs- schlussreaktion wird Phosphoroxychlorid als Phosphorver-sig wässrig-alkoholischen, z.B. wässrig-äthanolischen Lösung bindung eingesetzt und ein Überschuss dieser Verbindung als von einer anorganischen Base, vorteilhaft von Natrium-, oder Reaktionsmedium verwendet. Die Reaktion wird bei der Sie-Kaliumhydroxyd, durchgeführt. Bei der Siedetemperatur des 25 detemperatur des Gemisches durchgeführt und dann der Reaktionsgemisches ist die Hydrolyse in einigen Stunden be- Überschuss des Phosphoroxychlorids in der üblichen Weise, endet. Die darauf folgende Decarboxylierung kann z.B. durch Vakuumdestillation entfernt. Es kann aber neben dem durch Kochen der Carbonsäure in wässriger Schwefelsäurelö- als Phosphorverbindung eingesetzten Phosphoroxychlorid sung durchgeführt werden. z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichloräthan Nach der anderen Methode werden die Verbindungen der 30 oder Chloroform, als Reaktionsmedium verwendet werden; Formel V in saurem Medium in einem Schritt hydrolysiert die Reaktion wird auch in diesem Fall zweckmässig bei der und zugleich decarboxyliert. Als saures Medium werden Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, starke anorganische Säuren, z.B. 10 bis 20%ige wässrige Aus dem als Produkt erhaltenen Säureadditionssalz der Schwefelsäurelösung, verwendet, in welcher das Gemisch ei- allgemeinen Formel IX kann die entsprechende Base durch nige Stunden lang gekocht wird. 35 Behandlung mit der alkoholischen Lösung einer anorgani-

Das nach einer der beiden obigen Methoden erhaltenen sehen Base freigesetzt werden.

5-Halogen-tryptamine der Formel VI wird dann im allgemei- Als Säureadditionssalze der allgemeinen Formel IX kom-nen in einem, aus dem Gesichtspunkt der Reaktion inerten men in erster Linie Perhalogenate, z.B. Perchlorate oder Perorganischen Lösungsmittel mit einem 2-Alkyl-pentanolid der bromate, in Betracht; es können aber auch andere, mit geeig-Formel VII umgesetzt. Als Lösungsmittel werden Vorzugs- 40 neten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Säuweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Xylol, Toluol readditionssalze zu diesem Zweck verwendet werden.

oder Benzol, verwendet werden. Die Reaktion wird unter Er- Zur Freisetzung der Basen aus den Säureadditionssalzen wärmen, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reak- der allgemeinen Formel IX werden die entsprechenden Säure-

tionsgemisches, durchgeführt und ist etwa in 2 bis 6 Stunden additionssalze in einem inerten organischen Lösungsmittel beendet. 45 mit einer starken Base behandelt. Die freigesetzte 9-Brom-l-

Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel VIII kann alkyl-hexahydroindolochinolizin-Base kann unmittelbar in dann, zweckmässig in demselben Reaktionsgemisch, der der erhaltenen Lösung mit einer Verbindung der allgemeinen nachfolgenden Ringschlussreaktion unterworfen werden. Formel X umgesetzt werden.

Diese Reaktion wird in Gegenwart von einer mit Wasser rea- Zur Freisetzung der Basen aus den Säureadditionssalzen gierenden Phosphorverbindung und gegebenenfalls von ei- so der allgemeinen Formel IX werden vorteilhaft verdünnte nem Halogen oder Halogenwasserstoff, durch Erwärmen, wässrige Lösungen von anorganischen Basen, z.B. von Al-zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemi- kalimetallhydroxyden, eingesetzt. Als inerte organische Lüsches, durchgeführt. Am Ende der Reaktion wird das Reak- sungsmittel kommen z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, tionsgemisch vorzugsweise unter Erwärmen mit einer Base wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlormethan, behandelt. 551,2-Dichloräthan, Trichloräthylen u.ä. in Betracht. Beson-Bei der Durchführung dieser Ringschlussreaktion können ders vorteilhaft kann Dichlormethan zu diesem Zweck ver-als mit Wasser reagierende Phosphorverbindungen verschie- wendet werden. Die Freisetzung der Base aus den Salzen der dene mit Sauerstoff und/oder mit Halogenen gebildete Ver- allgemeinen Formel IX wird zweckmässig in einer inerten bindungen des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phos- Gasatmosphäre, z.B. unter Argon oder Stickstoff, durchge-phortrichlorid, Phosphoroxychlorid, ferner Phosphorpent- 60 führt. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur in kurzer Zeit oxyd in Gegenwart von Salzsäure oder Phosphortrioxyd in beendet.

Gegenwart von Brom eingesetzt werden. Diese Phosphorver- Zu der auf obige Weise erhaltenen organischen Lösung bindungen werden in äquimolekularen Mengen oder vorteil- der aus einem Säureadditionssalz der allgemeinen Formel IX

haft in Überschuss eingesetzt; im letzteren Fall wird nach der freigesetzten Base wird dann die Verbindung der allgemeinen

Beendigung der Reaktion der Überschuss der Phosphorver- 65 Formel X zugegeben. Gewünschtenfalls kann zu diesem Ge-

bindung z.B. durch Kochen mit Wasser oder mit Alkohol misch auch noch ein weiteres inertes organisches Lösungsmit-

entfernt. tel, z.B. tert.-Butanol, zugesetzt werden. Bei der Umsetzung

Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verbin- der aus dem Salz der allgemeinen Formel IX freigesetzten

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Base mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel X spie- Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Bortrifluorid, zu len die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur keine ent- arbeiten.

scheidende Rolle; zweckmässigerweise wird aber bei Raum- Die Reaktion wird vorteilhaft bei Raumtemperatur temperatur und mit Reaktionszeiten von 6 Stunden bis 6 Ta- durchgeführt; sie ist im allgemeinen in 0,5 bis 4 Stunden, mei-

gen gearbeitet. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einer 5 stens in etwa 2 bis 3 Stunden beendet.

inerten Gasatmosphäre, z.B. unter Argon oder Stickstoff, Das Reaktionsprodukt des Verfahrens a), b) oder c) wird ausgeführt werden. in der Form eines inneren Salzes gebildet, welches dann durch Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfah- die Zugabe einer Säure in ein Säureadditionssalz der allgemei-rens b) dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel XI nen Formel XHIb übergeführt werden kann. Zu dieser Salzkönnen aus den entsprechenden Tryptaminderivaten durch 10 bildung können zweckmässig anorganische Säuren, z.B. Ha-Ringschluss, nach dem in der ungarischen Patentschrift logenwasserstoffe, wie Salzsäure, oder Perhalogensäuren, wie 167 366 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Perchlorsäure, verwendet werden.

Die Bromierung der Ausgangsstoffe der allgemeinen For- Das in der Form eines roten Öls erhaltene innere Salz mei XI wird besonders mit elementarem Brom durchgeführt; kann aber auch unmittelbar mit einem aliphatischen Alkohol es können aber zu diesem Zweck auch andere, zur Bildung des is der allgemeinen Formel R5-OH, worin die oben angege-

gewünschten 9-Bromderivats führende bekannte Bromie- bene Bedeutung hat, z.B. mit Methanol, Äthanol, n-Prop-

rungsmittel, z.B. N-Brom-sukzinimid, verwendet werden. anol, Isopropanol, n-Butanol usw., behandelt werden, wo-

Die Bromierung wird in einem, vom Gesichtspunkt der durch das entsprechende gut kristallisierbare Alkoxyderivat

Reaktion inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch der allgemeinen Formel XHIa, worin R2, R3 und R5 die oben durchgeführt. Als Reaktiönsmedium kommen z.B. apolare 20 angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, welches sich organische Lösungsmittel, wie halogenierte aliphatische Koh- aus dem alkoholischen Medium in kristalliner Form aus-

lenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan usw., oder scheidet.

polare organische Lösungsmittel, z.B. organische Säuren, wie Die auf obige Weise erhaltenen Verbindungen der allge-Eisessig u.a. in Betracht. Zu den erwähnten Lösungsmitteln, meinen Formel XHIa oder XHIb werden dann einer selekti-z.B. zum Eisessig können auch kleinere Mengen von anders- 25 ven Reduktion unterworfen. Diese Reduktion kann nach an artigen organischen Lösungsmitteln, z.B. aliphatische Alko- sich bekannten Methoden ausgeführt werden, mit welchen die hole, wie Methanol zugesetzt werden; solche Gemische kön- Doppelbindung im Ring C gesättigt werden kann, ohne dass nen ebenfalls vorteilhaft als Reaktionsmedium eingesetzt dabei auch das am aromatischen Ring anwesende Halogenwerden. atom abgespaltet würde. Vorteilhaft wird diese Reduktion so mit einem chemischen Reduktionsmittel, besonders mit ei-Wird die Bromierung in einem apolaren organischen Lö- nem komplexen Metallhydrid, zweckmässig mit einem Borsungsmittel, z.B. in einem halogenierten aliphatischen Koh- hydrid, z.B. mit Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder lenwasserstoff, durchgeführt, so ist es vorteilhaft, in Gegen- Natriumborhydrid, durchgeführt.

wart von einer Lewis-Säure, z.B. von Eisen(III)-chlorid, Die Reduktion mit Borhydriden kann in einem unter den

Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid oder Bor- 35 Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Suspen-

trifluorid, zu arbeiten. diermittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol oder in

Die Bromierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur einem wässrigen aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol durchgeführt. Sie ist im allgemeinen in 0,5 bis 2 Stunden, mei- oder in wässrigem Methanol, ausgeführt werden. Das Borstens in etwa 1 Stunde, beendet. hydrid wird im allgemeinen in Überschuss, zweckmässig in Die im erfindungsgemässen Verfahren c) als Ausgangs- 40 1,5- bis 7-facher molarer Menge, eingesetzt. Der Reaktionsstoffe verwendeten 1 -(2'-Alkoxycarbonyläthyl)-1 -alkyl- temperatur und der Reaktionszeit kommt keine entschei-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoliziniumsalze dende Bedeutung zu; diese Reaktionsbedingungen können in der allgemeinen Formel XII können aus den entsprechenden Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten 1 - Alkyl-hexahydroindolochinolizinen durch Umsetzung mit Ausgangsstoffe variiert werden, im allgemeinen kann man den entsprechenden Acrylsäureestern, nach der in der ungari- 45 aber die Reduktion bei 0 °C durchführen, wobei die Reaktion sehen Patentschrift 171 660 beschriebenen Methode herge- unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bis etwa 3 Stunden stellt werden. beendet ist.

Die Bromierung der Ausgangsstoffe der allgemeinen For- Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungs-mel XII wird vorteilhaft mit elementarem Brom durchge- gemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen führt; es können aber zu diesem Zweck auch andere an sich 50 Formel XHIa in einem aliphatischen Alkohol suspendiert, die bekannte, zur Bildung der gewünschten 9-Bromderivate füh- Suspension auf etwa 0 °C abgekühlt und bei dieser Tempera-rende Bromierungsmittel, z.B. N-Brom-succinimid, mit gu- tur mit Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt, tem Erfolg verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wird nach üblichen Methoden Die Bromierung wird in einem, vom Gesichtspunkt der aufgearbeitet: der Überschuss des Reduktionsmittels wird Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungs- 55 durch Ansäuern des Gemisches zersetzt, dann wird das Gemittelgemisch durchgeführt. Für diesen Zweck kommen z.B. misch eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lö-apolare organische Lösungsmittel, wie halogenierte aliphati- sung alkalisch gemacht, mit einem inerten organischen Lösche Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan sungsmittel extrahiert und das Produkt durch Verdampfen usw., oder polare organische Lösungsmittel, wie Eisessig, in des Lösungsmittels abgetrennt.

Betracht. Zu den erwähnten Lösungsmitteln, z.B. zum Eises- 60 Das Produkt wird bei der Aufarbeitung des Reaktionsge-

sig können auch kleinere Mengen von andersartigen organi- misches meistens in kristalliner Form erhalten. In solchen sehen Lösungsmitteln, z.B. aliphatische Alkohole, wie Meth- Fällen aber, wenn ein Gemisch der Verbindungen der allge-

anol, zugesetzt werden. Solche Gemische können ebenfalls meinen Formeln XlVa und XlVb in pulveriger oder öliger vorteilhaft als Reaktionsmedien eingesetzt werden. Form anfallt, können die Verbindungen durch Kristallisieren

Wird die Bromierung in einem apolaren organischen Lö- 65 aus zu solchen Zwecken üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus sungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Isodurchgeführt, so ist es vorteilhaft, in Gegenwart von einer Le- propanol, oder aus aliphatischen Äthern, wie Diäthyläther wis'schen Säure, z.B. von Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, usw.,leicht in kristalline Form gebracht werden.

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Als Produkt der selektiven Reduktion wird ein Isomeren-gemisch der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb erhalten. Das Trennen der beiden isomeren Verbindungen kann nach den üblichen physikalischen Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisierung aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, erfolgen. Als zu diesem Zweck geeignete Lösungsmittel kommen niedere aliphatische Carbonsäureester, niedere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Äther oder Alkohole, vorteilhaft Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder auch Gemische der erwähnten Lösungsmittel in Betracht.

Man kann aber die beiden isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb auch auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften, z.B. auf Grund der verschiedenen RrWerte, voneinander trennen.

Eine solche geeignete Methode ist z.B. die präparative Schichtchromatographie, wo der Umstand ausgenützt wird, dass die trans-Verbindung einen höheren RrWert hat, als die cis-Verbindung. Als Adsorbent wird dabei Silicagel, z.B. Merck PF254+366 verwendet, als Laufmittel kommen verschiedene Lösungsmittelkombinationen, z.B. 14:2 oder 14:3 Gemische von Benzol und Methanol, in Betracht; vgl. H. Halpaap: Chemie-Ing.-Techn. 35,488 (1963).

Die Trennung der eis- und trans-Isomere der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb kann auch derart durchgeführt werden, dass man das als Produkt der selektiven Reduktion erhaltene Isomerengemisch zuerst hydrolysiert und dann das Gemisch der in der Form von freien Säuren anwesenden isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln Va und Vb durch fraktioniertes Kristallisieren in die einzelnen Komponenten zerlegt. Es wurde nämlich gefunden, dass diese freien Carbonsäuren besonders leicht durch fraktioniertes Krstallie-ren voneinander getrennt werden können. Die Freisetzung der Carbonsäuren aus ihren Estern bietet aber auch einen weiteren Vorteil bei der Herstellung von optisch aktiven Verbindungen: die eine freie Carboxylgruppe enthaltenden razemi-schen Verbindungen können sehr einfach und bequem durch Bildung von diastereomeren Salzpaaren mit optisch aktiven Basen in ihre optische Antipoden zerlegt (resolviert) werden.

Die Freisetzung der Carbonsäuren aus den Estern der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb wird nach den üblichen Hydrolyse-Methoden, z.B. durch Kochen mit einer anorganischen Base, z.B. mit Natriumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, durchgeführt werden.

Das fraktionierte Kristallisieren des Gemisches der raze-mischen oder optisch aktiven eis- und trans-Carbonsäuren kann zweckmässig derart ausgeführt werden, dass man das Isomerengemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, heiss löst; bei der Abkühlung der Lösung scheidet sich die niedriger schmelzende trans-Carbonsäure in kristalliner Form aus; die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und es wird Wasser dem Filtrat zugesetzt, wodurch die höher schmelzende cis-Carbon-säure gefallt wird.

Die auf obige Weise getrennten razemischen oder optisch aktiven eis- bzw. trans-Carbonsäuren können dann separat auf übliche Weise in die gewünschten Ester übergeführt werden. Die Veresterung kann z.B derart durchgeführt werden, dass man die erhaltene razemische oder optisch aktive, der allgemeinen Formel XlVa bzw. XlVb entsprechende Carbonsäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umsetzt und so in das entsprechende Carbonsäurehalogenid überführt und dann dieses mit dem entsprechenden Alkohol reagieren lässt. Auf diese Weise können beliebige razemische oder optisch aktive Carbonsäureester der allgemeinen Formeln XlVa und XlVb hergestellt werden.

Im ersten Schritt des oben beschriebenen Veresterungsverfahrens, bei der Umsetzung der freien Carbonsäure mit einem

Halogenierungsmittel können z.B. Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpen-tachlorid, besonders aber Thionylchlorid als Halogenierungsmittel verwendet werden. Die Halogenierung kann gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, man kann aber die Reaktion in flüssigen Halogenierungsmitteln auch ohne zusätzliche Lösungsmittel und ohne die Zugabe von Basen durchführen. Der zweite Schritt dieses Veresterungsverfahrens, die Umsetzung des erhaltenen Carbonsäurehalogenids mit dem die Alkylgruppe des gewünschten Esters enthaltenden Alkohol wird zweckmässig durch Kochen des Esters in dem entsprechenden Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt.

Die Veresterung der den allgemeinen Formeln XlVa bzw. XlVb entsprechenden razemischen oder optisch aktiven Carbonsäuren kann aber auch in einem Schritt, durch Umsetzung der Carbonsäuren oder eines Salzes davon mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. Als Salze der Carbonsäuren kommen besonders Alkalimetallsalze, z.B. die Natriumsalze oder Kaliumsalze, in Betracht. Als Alkylierungsmittel werden zweckmässig Alkylhalogenide, z.B. Alkylbromide, besonders aber Alkyljodide eingesetzt. Die Alkylgruppe des einzusetzenden Alkylhalogenids kann eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl-, Iso-pentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe sein. Als vorteilhafte Alkylierungsmittel können z.B. Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid, Isopropyljodid, sek.-Butyljodid, sek.-Butylbromid usw. erwähnt werden. Die Alkylierung kann in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. in Hexamethylphosphorsäureamid oder in Dimethylformamid, durchgeführt werden. Wird eine freie Carbonsäure als Ausgangsverbindung eingesetzt, so wird die Reaktion in Gegenwart von einer anorganischen Base, z.B. von wässriger Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, von Natriumhydrid oder besonders von Kaliumcarbonat, ausgeführt. Man kann aber auch erst die freie Carbonsäure durch Umsetzung mit einer solchen Base in das entsprechende Salz überführen und dann dieses Salz mit dem Alkylierungsmittel in Reaktion bringen.

Das nach einer der oben beschriebenen Methoden gewonnene razemische oder optisch aktive la-Alkyl-lß-alkoxycar-bonyläthyl-9-brom-12baH-octahydroindolochinolizin der allgemeinen Formel XlVa wird dann in dem nächsten Reaktionsschritt des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsverbindung eingesetzt; die isomere Verbindung der allgemeinen Formel XlVb kann durch Oxydation mit einem Alkalimetallbichromat in die entsprechende Hexahydrover-bindung der allgemeinen Formel XHIb bzw. XHIa zurückgeführt und dann wieder als Zwischenprodukt in das erfin-dungsgemässe Verfahren eingesetzt werden. Die näheren Einzelheiten dieser Methode sind im HU-Patent Nr. 178 701 der Anmelderin beschrieben.

Die Aufarbeitung der in den einzelnen Reaktionsschritten des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Reaktionsgemische kann nach an sich bekannten und in solchen Fällen üblichen Methoden erfolgen. Die Zwischen- bzw. Endprodukte können in Abhängigkeit von der Natur des Produkts, des anwesenden Lösungsmittels usw. durch Abfiltrieren des gefällten Produkts oder, wenn das gewünschte Produkt im Reaktionsgemisch gelöst bleibt, durch Eindampfen der Lösung, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, isoliert und durch Umkristallisieren aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gereinigt werden. Die zu diesem Zweck zu verwendenden Lösungsmittel können in Abhängigkeit von

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

den Löslichkeitsverhältnissen und Kristallisierungseigenschaften der Produkte gewählt werden. Bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann man auch derart vorgehen, dass man das gewünschte Produkt mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit Dichlormethan, Di-chloräthan usw., aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, die erhaltene organische Lösung des Produkts auf übliche Weise trocknet und eindampft und den Rückstand gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert. Gegebenenfalls kann man das Produkt auch durch die Zugabe von einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, aus dem Reaktionsgemisch fällen und durch Filtrieren isolieren. Gewünschtenfalls können die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen durch weitere geeignete Behandlungsmethoden, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können auch durch präparative Schichtchromatographie gereinigt werden. Als Adsorbent kann zu diesem Zweck vorteilhaft Silicagel, z.B. Merck PF254+366 Silicagel, und als Laufmittel irgend eine geeignete Lösungsmittelkombination verwendet werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Va, VI, VIII, IX, XI, XII, XHIa, Xlllb, XlVa oder XlVb können gewünschtenfalls durch Umsetzen mit zu solchen Zwecken geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als zu solchen Zwecken geeignete Säuren kommen z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure, Brom-wasserstoff usw., ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Per-halogensäuren, wie Perchlorsäure usw., sowie organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexansulfonsäure, oder auch Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw., in Betracht.

Die Salzbildung kann zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol, und zwar derart durchgeführt werden, dass man die Base der allgemeinen Formel Va, VI, Vili, IX, XI, XII, XHIa, Xlllb, XlVa oder XlVb in diesem Lösungsmittel löst und dann die zur Salzbildung gewählte Säure in solcher Menge zusetzt, dass das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa pH = 6) zeigen soll. Das auf diese Weise erhaltene Salz der Verbindung der allgemeinen Formel Va, VI, Vili, IX, XI, XII, XHIa, Xlllb, XlVa oder XlVb scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch ab oder kann durch die Zugabe von einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther, gefällt werden.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können die in razemischer Form erhaltenen Verbindungen in optische Antipoden zerlegt werden. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Resolvierung, die nach den üblichen Methoden durchgeführt werden kann, kann den letzten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens bilden; man kann aber auch eine schon optisch aktive Ausgangsverbindung IX verwenden, oder irgendein razemisches Zwischenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens resolvieren und die weiteren Schritte des Verfahrens mit optisch aktiven Zwischenprodukten ausführen. Gewünschtenfalls können die in optisch aktiver Form erhal9 654 007

tenen Produkte des Verfahrens auch nach an sich bekannten Methoden razemisiert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem erfindungsgemässen Verfahren in hohen Ausbeuten, in 5 reiner und gut identifizierbarer Form hergestellt werden; die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen mit den berechneten Werten gute Übereinstimmung und die durch die allgemeine Formel I dargestellte chemische Zusammensetzung und Struktur der Produkte wird auch durch die Ergebnisse der in-

10 fraroten Spektroskopie, kernmagnetischen Resonanz-Spek-troskopie und Massenspektroskopie eindeutig bestätigt.

Die Zwischenprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens der allgemeinen Formeln IV, V, Va, VI, VIII, XI und XII sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbin-15 düngen; die erwähnten Zwischenprodukte sind auch selbst biologisch aktiv und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Die erfindungsgemässen Produkte wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen. Es wurde gefunden, dass 20 die Verbindungen der allgemeinen Formeln XlVb, Xlllb, XlVa und IX bedeutsame therapeutische Wirkungen zeigen.

Die Blutkreislauf-Untersuchungen wurden an mit Chlor-alose-Urethan narkotisierten Hunden durchgeführt. Es wurden der arterielle Blutdruck, die Pulszahl, die Durchblutung 25 in der arteria femoralis und in der arteria carotis interna, sowie der Gefässwiderstand der beiden Blutgefassbereiche (Blutdruck dividiert mit der Durchblutung) gemessen bzw. berechnet.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös, 30 in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Jede Verbindung wurde in 5 bis 6 parallelen Untersuchungen geprüft.

Die Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tabellen 1 bis 4 zusammengefasst. Die in den Tabellen vorkommenden Abkürzungen:

35 M ABP = mittlerer arterieller Blutdruck HR = Pulszahl

CBF = Durchblutung in der arteria carotis interna CVR = Gefässwiderstand in der arteria carotis interna FBF = Durchblutung in der arteria femoralis 40 FVR = Gefässwiderstand in der arteria femoralis

45

Tabelle 1

Wirkung von la-Äthyl-1 ß-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin 50 auf den Blutkreislauf

(Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behandelt

55 MABPmmHg

110

5,2

84,2

±

5,5

%

—

23

HR min-1

187

±

17

204

±

16

%

+

9,8

CBFmLmin-1

90

±

13

93

±

13

60 %

+

5,7

CVR

mmHg.min.ml_1

1,4

±

0,3

1,0

±

0,2

%

—

25

FBF ml.min"1

31,7

±

4,8

72,5

±

11

65 %

+

138

FVR

mmHg.min.ml_1

0,89

±

0,2

0,38

±

0,1

%

-

53

654 007

10

Tabelle 2

Wirkung von l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat auf den Blutkreislauf

(Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behande1*

MABPmmHg 144 ± 8,3 103 ±

%

%

HR min-1 %

CBFml.min-1

%

CVR

mmHg.min.ml-1 %

FBF ml.min"1 %

FVR

mmHg.min.ml_ 1 5,7 Tabelle 3

Es ist aus den Daten der obigen Tabellen ersichtlich, dass die neuen Verbindungen an narkotisierten Hunden in intravenösen Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht den Blutdruck nur wenig herabsetzen und die Pulszahl kaum beeinflussen. Ihre s hervorragende Wirkung ist die Herabsetzung des Gefässwi-derstandes in den Extremitäten (blutgefässerweiternde Aktivität). Die Wirkung ist besonders bedeutsam bei den Verbindungen der Tabellen 1,2 und 3, wo die Gefässerweiterung 50 bis 70% beträgt. Gleichzeitig erhöht sich die Durchblutung io um 90 bis 140%. Eine geringfügige Gefässerweiterung (10 bis 25%) wurde durch diese Verbindungen auch im Bereich der arteria carotis verursacht.

Zur Vergleichung geben wir nachstehend die Ergebnisse der Blutkreislauf-Untersuchungen mit Vincamin.

15

Tabelle 5

HR min 1

%

CBF ml.i

%

CVR

mmHg.min.ml_I 2,6 ± 0,3 %

FBF ml.min'1 %

FVR

mmHg.min.ml~1

%

Tabelle 4

Wirkung von l-Äthyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat auf den Blutkreislauf

(Durchschnitt ± Abweichung vom Durchschnitt)

Kontrolle Behandelt

137

148

Wirkung von Vincamin auf den Blutkreislauf

20 (Durchschnitt ± Abweichung von Durchschnitt)

Kontrolle

Behandelt

MABP mmHg

131,2

111,8

%

-14,7 ± 1,8

25 HR min-1

181,2

164,8

%

-9,1 ±2,6

CBFmLmin-1

39,2

40,8

%

+ 4,8 ±0,8

CVR mmHg.min.ml"1

3,25

2,94

30 %

-9,5 ±2,4

FBF ml.min_1

35,9

42,78

%

+ 19,2 ±3,5

FVR mmHg.min.ml~1

3,65

2,61

%

-28,5 ±5,4

MABP mmHg

%

HR min-1 %

CBF ml.min-1 %

CVR

mmHg.min.ml"1

%

FBFmLmin.-1

%

FVR

mmHg.min.ml_I %

143 159 62,8

± 6,4 ± 22,0 ± 15,0

2,8 ± 0,6 37,6 ± 9,7

5,3 ± 1,7

± 5,6

- 4,2 ± 18,0

- 7,1 62,4 ± 15,0

0

2,8 ± 0,7 0

47,4 ± 14,0 + 26

4,9

± 2,2 - 7,5

35

Die Erfindung umfasst ferner diejenigen Ausführungsweisen des Verfahrens, bei welchen irgendeines der oben definierten Zwischenprodukte als Ausgangsstoff eingesetzt wird und nur die bis zur Herstellung des Endprodukts noch erforder-40 liehen Reaktionsschritte ausgeführt werden, oder bei welchen das Verfahren bei der Herstellung eines der oben erwähnten neuen Zwischenprodukte abgebrochen wird.

Es ist noch zu erwähnen, dass bei der Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I die oben beschriebe-45 nen Zwischenprodukte nach den einzelnen Reaktionsschritten in den meisten Fällen nicht in reiner Form isoliert werden müssen, sondern in rohem Zustand, oft sogar in situ im erhaltenen Reaktionsgemisch weiter umgesetzt werden können.

Die Herstellung von einzelnen Ausgangsmaterialien der so Beispiele sind in der GB-PS 2 106 505 beschrieben.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

55

Beispiel 1

l-Äthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-aJchi-nolizin-5-ium-perchlorat

0,48 g (2,0 mMol) 5-Brom-tryptamin und 0,30 g fio (2,3 mMol) 2-Äthyl-pentanolid werden in 5 ml abs. Xylol gelöst und die Lösung 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit je 3 ml Petroläther zweimal verrieben und im Exsic-cator getrocknet. Es werden 0,59 g N-(a-Äthyl-5-hydroxy-va-65 leroyl)-5-brom-tryptamin (80% d. Th.) erhalten. IR (in KBr): 3320 (NH, OH breit), 1640 (Säureamid CO) cm-1.

Die erhaltenen 0,59 g N-(a-Äthyl-ö-hydroxy-valeroyl)-5-brom-tryptamin werden ohne Reinigung mit 5 ml Phosphor-

11

654 007

oxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand unter Eiskühlung mit 5 ml 4 N wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit je 3 ml Dichloräthan dreimal extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand (0,65 g) in 3 ml Methanol gelöst und die Lösung durch die Zugabe von wässriger 70%igerPerchlorsäurelösung auf pH = 6 eingestellt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,40 g l-Äthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-he-xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat (auf das 5-Brom-tryptamin berechnet: 46% d. Th.) erhalten;

F.: 233-234 °C (aus Methanol).

IR (in KBr): 3250 (Indol-NH), 1622,1545 (C=H) cm"1. Analyse für C]7H2oN2ClBrC>4 (Mol.gew.: 431,72):

berechnet: C 47,29% H 4,67% N6,49%;

gefunden: C 47,08% H 4,55% N6,36%.

Beispiel 2

l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-he-xahyd.ro- 7aH-indolo[2,3-aJchinolizin-5-ium-methoxyd

7,00 g(16,2 mMol) l-Äthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahy-dro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in 160 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung in einem Scheidetrichter mit dem Gemisch von 28 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 111 ml Wasser gut zusammengeschüttelt, die organische Phase abgetrennt und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die auf diese Weise erhaltene Dichlormethanlösung der freigesetzten Base wird dann mit 8,90 g (103,5 mMol) Acrylsäure-methylester versetzt. Das Gemisch wird zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 4,70 g 1-Äthyl-1-(2'-methoxycarbonyläth-yl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indolo[2,3-a]chinoli-zin-5-ium-methoxyd (64,5% d. Th.) in der Form von orangegelben Kristallen erhalten;

F. 140-142 °C (aus Methanol). IR (in KBr):

1730 (-COOCH3), 1560, 1480 (C=N) cm"1.

Ms m/e (%):

420 (8,5), 419 (9,3), 418 (M+, 11), 417 (8,8), 405 (0,8), 403 (1,1),401 (0,6), 389 (1,7), 387 (2,5), 385 (2,9), 383 (1,9), 347 (9,9), 345 (13), 332 (43), 317 (99), 315 (100), 303 (11), 301 (12), 250 (5,8), 249 (6,0), 248 (6,0), 247 (5,5).

Unter den Bedingungen der massenspektrographischen Untersuchung können im Dampfraum des Musters Methanol und eine Brom enthaltende Verbindung (Molekulargewicht: 418) nachgewiesen werden.

■H-NMR (CDC13): 6 = 7,47 - 7,05 (3H, m, aromatische Protonen), 3,55 (6H, s, -COOCH3, -OCH3), 0,82 (3H, t, -CH2CH3).

0,1 g des obigen Produkts werden in 1 ml Methanol suspendiert und die Suspension bis pH = 6 mit 70%iger wässriger Perchlorsäure versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 0,095 g l-Äthyl-l-(2'-methoxycar-bonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a] chinolizin-5-ium-perchlorat erhalten;

F. 221-222 °C (aus Methanol).

IR (in KBr): 3300 (Indol-NH), 1718 (-COOCH3), 1620 und 1538 (C=N)cm_1.

Beispiel 3

l-Äthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chi-nolizin-5-ium-perchlorat

12,00 g (34 mMol) l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-5 indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden in 276 ml Dichlormethan gelöst und der Lösung werden 48 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung und 192 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird in einem Scheidetrichter stark zusammengeschüttelt (pH = 11). Die organische Phase wird 10 dann abgetrennt, mit festem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in Methanol gelöst und mit in Methanol gelöster Salzsäure bis pH = 6 angesäuert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, das als 15 Rückstand erhaltene Öl in 70 ml Eisessig gelöst, die Lösung mit 5 ml Methanol versetzt und anschliessend wird bei Raumtemperatur, unter ständigem Rühren die Lösung von 6,55 g (41 mMol) Brom in 30 ml Eisessig langsam zugesetzt. Etwa nach einer Stunde ist die Reaktion beendet und das Produkt 20 scheidet sich in öliger Form an der Gefässwand ab. Der Eisessig wird dekantiert, das zurückbleibende Öl in 30 ml warmem Methanol gelöst und die Lösung mit 2,92 ml 70%iger wässriger Perchlorsäurelösung (bis pH = 5) versetzt. Das gefällte Produkt wird durch Filtrieren getrennt, mit wenig kaltem 25 Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 9,02 g l-Äthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-in-dolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat erhalten.

Die von dem öligen rohen Produkt dekantierte Eisessiglösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml 30 warmem Methanol gelöst und mit 70%iger wässriger Perchlorsäurelösung bis pH = 5 versetzt. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden weitere 1,47 g des obigen Produkts erhalten, so dass die Gesamtausbeute 10,49 g (71,4% d. 35 Th.) beträgt.

F.: 233-234 °C.

IR (in KBr): 3250 (Indol-NH), 1622,1545 (C=H)cm-'. Analyse für C17H2oN2ClBr04 (Mol.gew.: 431,72):

berechnet: €47,29% H 4,67% N6,49%;

40 gefunden: C 47,08% H4,55% N6,36%.

Beispiel 4

1-Â thyl-1 - ( 2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l ,2,3,4,6,7-he-45 xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-methoxyd

4,39 g (10 mMol) l-Äthyl-(2'-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat werden mit 5 ml 10%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung und 50 ml Dichlormethan geschüttelt, dann so werden die Phasen von einander getrennt. Die organische Phase wird mit 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird auf etwa 40 ml eingeengt und der Rückstand mit 0,1 g wasserfreiem Eisen(III)chlorid versetzt. Zu diesem Gemisch werden bei 25 °C unter lebhaf-55 tem Rühren 2,08 g (13 mMol), 0,67 ml) elementares Brom tropfenweise, in 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit 10 ml 10%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das gefällte Eisenhydroxyd abfiltriert. 60 Vom Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit 10 g festem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird mit 10 ml Methanol versetzt, worauf sich das Produkt in der Form von Kristall-Methanol enthaltenden 65 Kristallen ausscheidet. Es werden auf diese Weise 3,81 g 1-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-methoxyd (85% d. Th.) erhalten;

654007 12

F. 140-142 °C. sehen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,095 g

'H-NMR (in CDCI3): 8 = 0,8 (t, 3H, -CH2CH3), 7,6 (2H, Ar l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-he-

10-11H), 8,1 (1H, Ar 8H) ppm. xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat erhalten;

Beispiel 5 5 F. 221-222 °C (aus Methanol).

l-Àthyl-l-(2'-methoxycarbonylâthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-he- IR (in KBr): 3300 (Indol-NH), 1718 (-COOCH3), 1620 und xahydro-12H-indolo[2,3-a] chinolizin-5-ium-methoxyd 1538 (C=N) cm _ 1.

4,39 g (10 mMol) l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-

1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium- _ Beispiel 8

Perchlorat werden mit 5 ml 10%iger wässriger Ammonium- \o(± )-la-Äthyl-lß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-

hydroxydlösung und 50 ml Dichlormethan geschüttelt. Die 1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a jchinolizin und

Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 10 gfe- ( ± )-la-Äthyl-lß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-

stem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. 1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-aJchinolizin

In das Filtrat werden 0,5 g trockenes Salzsäuregas eingeleitet, 6,50 g (14,4 mMol) l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-

dann werden 50 ml Eisessig zugegeben und das Dichlorme- 15 9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-7aH-indolo[2,3-a]chinolizin-

than wird im Vakuum verdampft. Zu dem Rückstand werden 5-ium-methoxyd werden in 20 ml 1:1 Gemisch von Dichlor-

bei 25 °C unter lebhaftem Rühren 0,67 ml (2,08 g, 13 mMol) methan und Methanol gelöst und die Lösung bei 0 °C, unter elementares Brom tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsge- Rühren mit 0,55 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen misch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, das aus- versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Gemisch geschiedene Produkt wird abfiltriert und die zurückgeblie- 20 noch 30 Minuten weiter gerührt, dann mit Essigsäure bis pH

bene Essigsäure aus dem am Filter gebliebenen Produkt = 6 angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft,

gründlich abgesogen. Das noch feuchte Produkt wird in Der Rückstand wird mit 5%iger wässriger Natriumcarbonat-

40 ml Dichlormethan suspendiert, die dünne Suspension mit lösung bis pH = 8-9 alkalisch gemacht und die so erhaltene

14 ml 10%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung alka- Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase lisch gemacht; die Phasen werden getrennt, die organische 25 wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-

Phase mit 10 g festem wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net, abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Va-

net, abfiltriert und das Filtrat zu einem öligen Rückstand ein- kuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl (6,10 g)

geengt. Das ölige Produkt wird mit 10 ml Methanol versetzt, wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (an Si-

worauf sich das Produkt in der Form von Kristall-Methanol licagel KG-PF254+366 Merck, mit einem 14:3 Gemisch von enthaltenden Kristallen ausscheidet. Es werden auf diese 30 Benzol und Methanol) in die Komponenten zerlegt; das 12bß-

Weise 3,15 g l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- Isomer hat einen grösseren RrWert, als die zur weiteren Syn-

1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium- these erforderliche 12ba-Verbindung. Durch Eluieren mit ei-

methoxyd (70% d. Th.) erhalten; nem 10:1 Gemisch von Dichlormethan und Methanol werden

F. 140-142 °C. Das NMR-Spektrum des Produkts ist mit 2,70 g(±)-la-Äthyl-lß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-

dem im Beispiel 4 angegebenen identisch. 35 1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (44,5%

d. Th.) erhalten;

Beispiel 6 F. 166-168 °C (aus Methanol).

l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-he- IR (in KBr): 3380 (Indol-NH), 2800,2750 (Bohlmann'sche xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iwn-hydrobromid Banden), 1720 (-COOCH3) cm ~1.

4,39 g (10 mMol) l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)- 40 Ms m/e (%):

l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium- 420 (81,6), 418 (M+, 81,2), 405 (8,1), 403 (8,1), 389 (9,5),

Perchlorat werden mit 5 ml 10%iger wässriger Ammonium- 387 (5,4), 347 (95,5), 345 (100), 317 (2,6), 315 (2,6), 277 (28,9),

hydroxydlösung und 50 ml Dichlormethan geschüttelt. Die 275 (30,7), 250 (27,9), 248 (31,6), 168 (19,5).

Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 10 g fe- 'H-NMR (DMSO-d6, CDC13): 8 = 7,62 - 7,12 (3H, m, aro-

stem, wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. 45 matische Protonen), 3,58 (3H, s, -COOCH3), 3,50 (1H, s, 12

Das Filtrat wird mit 50 ml Eisessig versetzt und das Dichlor- bH), 1,11 (3H, t, -CH2CH3).

methan wird im Vakuum verdampft. Zu dem Rückstand wer- 0,1 g des obigen 12ba-Derivats werden in 1 ml Methanol den bei 25 °C unter lebhaftem Rühren 0,67 ml (13 mMol), suspendiert und bis pH = 6 mit methanolischer Salzsäure

208 g) elementares Brom tropfenweise zugegeben. Das Reak- versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig tionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, so Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese das gefällte gelbe, kristalline Produkt abfiltriert und getrock- Weise 0,095 g ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-

net. Es werden auf diese Weise 4,5 g 1-Äthyl l-(2'-methoxy- brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-

carbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indo- 5-ium-hydrochlorid erhalten;

lo[2,3-a]chinolizin-5-ium-hydrobromid (90% d. Th.) er- F. 223-225 °C.

halten; 55

F. 127-128 °C. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigt Aus der bei der dünnschichtchromatographischen Tren-

die im Beispiel 4 angegebenen Werte. nung erhaltenen anderen Fraktion (mit grösserem RrWert)

werden in analoger Weise 2,02 g (± )-la-Äthyl-lß-(2'-meth-

Beispiel 7 oxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroin-

l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7-he- 6" dolo[2,3-a]chinolizin (33,3% d. Th.) erhalten;

xahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat F. 140-142 °C (aus Methanol).

0,1 g l-Äthyl-l-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom- IR (in KBr): 3300 (Indol-NH), 2830,2750 (Bohlmann'sche l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium- Banden), 1710 (-COOCH3) cm"1.

methoxyd (hergestellt nach Beispiel 4) wird in 1 ml Methanol Ms m/e(%):

suspendiert und die Suspension durch die Zugabe von 65 420(100), 418 (M+, 100), 405(11,2), 403(11,9), 389

70%iger wässriger Perchlorsäurelösung auf pH = 6einge- (11,1), 387 (9,9), 347 (90,2), 345(90,8), 317 (8,3), 315 (7,4),

stellt. Das sich in kristalliner Form ausscheidende Produkt 277 (26,5), 275 (27,5), 250 (25,6), 248 (27,1), 168 (15).

wird durch Filtrieren abgetrennt, mit wenig Methanol gewa- 'H-NMR (CDCI3): 8 = 9,00 (1H, s, Indol-Proton) 7,62-7,10

(3H, m, aromat, Protonen) 3,80 (3H, s, -COOCH3) 3,33 (IH, s, 12bH) 0,68 (3H, t, -CH2ÇH3).

Beispiel 9

( ± )-la-Athyl-l$-(2'-methoxycarbonylâthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

1,1g (2,63 mMol) nach Beispiel ! 1 hergestelltes Isomerengemisch wird im Gemisch von 5 ml Äthanol und 0,3 ml Wasser warm gelöst, 0,35 g festes Natriumhydroxyd werden zugegeben und das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 13 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10%iger wässriger Essigsäurelösung bis pH = 6 angesäuert. Das gefällte Gemisch der isomeren Carbonsäuren wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 10 ml abs. Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,35 g (±)-l a-Äthyl-lß-(2'-carb-oxyäthyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin (33% d. Th) erhalten;

F.214-215 "C.

IR (in KBr): 3420,3100 (-OH, -NH-), 1680 (Säure-CO)

cm

-1

Das auf obige Weise erhaltene 0,35 g Produkt wird in 10 ml Dichlormethan suspendiert und ein Überschuss von in Dichlormethan gelöstem Diazomethan wird der Suspension zugesetzt. Die nach der Beendigung der Reaktion erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Es werden 0,3 g (±)-la-Äthyl-lß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten;

13 654 007

F. 166-168 °C (aus Methanol). Die physikalischen Daten dieses Produkts sind die gleichen, wie diejenigen der nach Beispiel 8 hergestellten entsprechenden Verbindung.

5 Beispiel 10

( — )-l(S) ,12b( S)-9-Brom-l-äthyl-l-(2'-methoxycarbonyl-äthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[ 2,3-a]chinolizin-di-benzoyl-D-tartrat

1,4 g (0,32 mMol) ( ± )-1 a-Äthyl-1 ß-(2'-methoxycarbonyl-10 äthyl)-9-brom-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und mit der Lösung von 1,19 g D-dibenzoylweinsäure in 7 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, dann eine Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 12 Stun-15 den bei +10 °C stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Es werden 0,82 g (- )-I(S),12b(S)-l-Äthyl-l-(2'-methoxy-carbonyläthyl-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindo-lo[2,3-a]chinolizin -D- dibenzoyltartrat (26% d. Th.) er-20 halten;

F. 153-154 °C; [a] ^ = -98° (c = 1, Dimethylformamid). 'H-NMR(CDC13): 8 = 0,9 ppm (3H, t, -CH2CH3), 4,1 ppm (1H, s, 12b-H), 7,3-7,6 ppm (2H, Ar, Ar 10-11 H), 25 8,2-8,4 ppm (1H, Ar 9-H).

Die aus dem obigen Salz freigesetzte Base zeigt den optischen Drehwert [a] ^ = -101,9° (c = 0,726, Dichlormethan).

30

C

Claims (7)

1. 654 007

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I

   (I),

   worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und B für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R3OOC-CH2CH2- steht, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder D und E zusammen für eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung stehen, wo10

   15

   bei der positiv geladene Stickstoff durch ein Säureanion oder das Anion OR5 stabilisiert ist, wobei R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn B nicht für Wasserstoff steht, D auch für Wasserstoff und E für ein einsames Elektronenpaar stehen kann; mit der Massgabe, dass, wenn B für Wasserstoff steht, D und E zusammen für eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung stehen, dessen positiv geladenes Stickstoffatom von einem Säureanion stabilisiert ist und R3 für Wasserstoff steht, wenn D ein Wasserstoffatom und E ein Elektronenpaar bedeutet; wobei die Verbindungen der Formel I, wenn B für Wasserstoff steht, als freie Base, wenn B nicht für Wasserstoff steht und D und E zusammen eine Koh-ienstoff-Stickstoffbindung bedeuten, als das entsprechende intramolekulare Salz und wenn D für Wasserstoff und E für ein einsames Elektronenpaar steht, als deren Säureadditionssalz vorliegt.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel XlVa oder XlVb r"ooc-ch2-ch2

   (XlVa)

   oder

   *2 2

   (XlVb),

   wobei R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
3. 3. la-Ethyl-1 ß-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydromdolo[2,3-a]chinolizin, 1 a-Ethyl-lß-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,

   12bß- octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, la-Ethyl-lß-(2'-carb-oxyethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]- chinolizin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, als Verbindungen nach Anspruch 1. 35 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel XHIa oder XHIb eOR5

   R OOC-CH2-CH2 (XHIa)

   oder

   R OOC-CH2-CH2

   (Xlllb),

   wobei R2, R3 und R5 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Ae für ein Anion steht.
4. 5. l-Ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-

   1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-methoxid, l-Ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-hydrobromid oder l-Ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat, als Verbindung nach Anspruch 4.
5. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel IX

   A® ein Säureanion bedeutet oder die freie Base dieser Verso bindung.
6. 7. l-Ethyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinolizin-5-ium-salz, insbesondere l-Ethyl-9-brom-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat, als Verbindung nach Anspruch 6. 55 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII

   60

   (IX),

   worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

   65

   (VIII),

   3

   654 007

   worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
7. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XI

   10

   (XI),

   worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ae für ein Säureanion steht, bromiert.

   20