HU177503B

HU177503B - Szabadalmi leírás szolgálati találmány

Info

Publication number: HU177503B
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Lajos Dancsi; Tibor Keve; Egon Karpati; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-07-12
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1981-10-28

Description

A találmány tárgya eljárás új, la általános képletű 9bróm-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-hexahidro-indolo[2,3-a] -kinolizinium-alkoxidok és lb általános képletű savaddíciós sók — mely képletben R,, R₂, és R jelentése 1—6. szénatomos alkil-csoport és A ~ jelentése savanion — előállítá- 5 sára oly módon, hogy valamely II általános képletű 1-alkil'~I-álköxikarboniletil-hexahidro-indolo[2,3-a]-kinoliziniumsót—mely képletben R_t, R₂és A'jelentése az előzőekben az Ϊ általános képletnél megadottakkal egyező — kívánt esetben bázikus kezelés vagy másik savaddíeiós sóvá 10 alakítás után brómozásnak vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott sóból a bázist felszabadítjuk és a kapott bázist valamely R₍OH általános képletű alkohollal — mely képletben R, jelentése az la általános képletnél megadottal egyező -- kezeljük, vagy kívánt esetben az így kapott alk- 15 oxidot egy savval kezeljük.

Az la és lb általános képletű vegyületekben R, R₂ és Rj alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos csoportot jelenthet, például metil-, etil-, n-propil-, ί-propil-, n-bulil-, i-butil-, terc-butií-, η-pentil-, i-pentil-, 20 η-hexil-, i-hexil-csoportokat.

Az lb általános képletű vegyületben A~ savanionként bármely szerves vagy szervetlen sav, előnyösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható sav anionját jelentheti. Ilyen savak lehetnek például az alábbiak: szervetlen savak, mint 25 amilyenek a hidrogén-halogenidek, például a sósav, hidrogénbromid Mb., a kénsav, a foszforsav; a perhalogénsavak, előnyőse® a perkíórsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, gikoíSdv, tnatóiiisav, fuftiársav, borostyánkősav, borkősav, asz- 30 korbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav; az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, az alkilaril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, giutaminsav, N-acetilaszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb.

Az la és lb általános képletű új vegyületek egyrészt értékes közbenső termékei az agyi erek károsodásából, illetve meszesedésébői származó viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmas 10-bróm-vinkaminsav-észterek előállítására szolgáló eljárásnak, másrészt önmaguk is biológiailag aktív vegyületek, nevezetesen végtagi értágító hatással rendelkeznek.

Az la általános képletű vegyületek körébe tartozó 9bróm-1 -(2'-metoxikarbonil-etil)~ 1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-7aH-indoIo[2,3-a]kinolízin-5-ium-metoxid kutyán 1 mg/testsúly kg intravénásán beadott dózisban percenként 34 ral-rel fokozza a véráramlást az artéria femoralis érterületen.

Az la, illetve lb általános képletű vegyületekből 5 lépéses szintézissel (redukció, gyürűzárás, oximálás, dezoximálás, alkalikus kezelés) állíthatjuk elő a 10-bróm-vinkaminsav-ész tereket.

Az la illetve lb általános képletű új vegyületekhez viszonylag legközelebb álló rokon vegyületek a 2458 164 számú NSZK-beli, illetve az 1 435 573 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az előbbi az 1-helyzetben alkil-csoportoí és egy 2-metoxipropénsav-metilészter láncot is tartalmazó, a találmány szerinti eljárástól teljesen eltérő módon előállított közbenső termék, az utolsó pedig a D-gyűrűben acilamino-oldalláncot tartalmazó hipoienziv hatású oktahidro-származék,

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket — mely képletben R_b R_;és A^-jelentése a fenti — a 171660 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő I-alkil-hexahidro-indolokinolizinek és a megfelelő akrilsavészterek reakciója útján állíthatjuk elő.

A II általános képletű vegyületek brómozását előnyösen elemi brómmal végezzük. Alkalmazhatunk azonban más egyéb olyan brómozószert is, mely a kívánt 9-bróm-származék képződéséhez vezet. Ilyen brómozószer lehet például az N-bróm-szukcinimid.

A brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbösszerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek lehetnek például az apoláros szerves oldószerek, így a halogénezett alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, diklórmeíán stb. vagy a poláros szerves oldószerek, így a szerves savak, mint amilyen a jégecet stb. Az alkalmazott oldószerhez, például a jégecethez kis mennyiségű másik oldószert, például egy alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, is adhatunk, ebben az esetben a brómozást oldószerelegyben végezzük.

Ha a brómozást valamilyen apoláros szerves oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben végezzük, a reakciót adott esetben célszerűen egy Lewis sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis-savként például vas(III)-kloridot, cinkkloridot, alumíniumkloridot, óntetrakloridot, bórtrifluoridet stb. használhatunk.

A brómozást célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció körülbelül '/2—4 óra alatt, előnyösen 2—3 óra alatt lezajlik.

A reakció végeziével a célvegyületet lb általános képletű savaddiciós só formájában kapjuk. Kívánt esetben ezen savaddiciós sókból a megfelelő bázisokat felszabadíthatjuk. A bázisok felszabadítását előnyösen valamilyen szervetlen bázissal, mint amilyenek a káliumhidroxid, nátrium-hidroxid stb. végezhetjük el. A bázis rendszerint olaj alakjában válik ki, melyet a szerves kémiában szokásos módon, az anyag oldhatóságától függő alkalmas oldószerrel, például valamilyen alifás alkohollal kristályosíthatjuk. Erre a célra a legalkalmasabb valamely R₃-OH általános képletű alkohol — mely képletben R₃ jelentése az előzőkben az la általános képletnél megadottal egyező. Ebben az esetben az la általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeket bármely, az előzőkben az A anionnál felsorolt megfelelő savval savaddiciós sóvá alakíthatjuk.

A kapott I általános képletű vegyületeket további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá.

A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő la és lb általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal és az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia jelek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetix az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

9>Bróm-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-7aH-indoloj2,3-a]kinolizin-5-ium-metoxÍd

4,39 g (10 mmól) L(2'-metexikait>on.!l-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexRhidro-121LindoíojzL3-ajkifioljzin-5-iunt-perklorátot 5 m! 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórmetánnal kirázunk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet körülbelül 40 ml-re bepároljuk és a párlási maradékhoz 0,1 g vízmentes ferrikloridot adunk. Az elegyhez erős keverés közben 25 C-on 2,08 g (13 mmól, 0,67 ml) elemi brómot csepegtetünk 5 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgos!tjük, és a kivált vashidroxidot szűrjük. A szűrletet elválasztjuk, a szerves fázist 30 g szilárd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet olajig bepároljuk. A maradék olajhoz 10 ml metanolt adunk, az anyag metanol-kristály formájában kristályosodik.

így 3,81 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés: 85%.

Olvadáspont: 140—142 C.

Ή-NMR (CDCL): 5 = 0,8 (t, 3H, -CH,-CH₃), 7,6 (2H, ArlO-llH), 8.1 IH, Ar 8-H/ppm,

2. példa

9-Bróm-1 -(2 '-me tox ikarbonil-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexah>dro-7aH-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-metoxid

4,39 g (10 mmól) l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 5 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórpietánnal kirázunk, majd elválasztjuk. A szerves fázist lb g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szüljük. Ebbe a diklórmetános oldatba 0,5 g száraz sósavgázt vezetünk, majd 50 ml jégecetet adunk hozzá, és a diklórmetánt vákuumban bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz erős keverés közben 25 °C hőmérsékleten 0,67 ml (2,08 g, 13 mmól) elemi brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten<keverjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, az ecetsavat a szűrőn lévő anyagról alaposan leszívatjuk. A még nedves anyagot 40 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, majd a híg szuszpenziót 14 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a rétegeket egymástól elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűqük és a szűrletet olajig bepároljuk. Az olajhoz 10 ml metanolt adunk, az anyag metanolkristály formájában kristályosodik.

így 3,15 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés:

Olvadáspont: 140—142 °C.

Mágneses magrezonancia spektrum: megegyezik az 1. példában megadottakkal.

3. példa

9-Bróm-1-(2'-metoxikarbonil-etil)-1-e til-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-hidrogénbromid

4,39 g (10 mmól) l-(2'-metoxikarbonil-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12II-indolo[2,3-a]kinolizinium-parklorátot 5 ml 10%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal és 50 ml diklórmetánnal kirázunk, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist 10 g szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A diklórmetános szűrlethez; 50. ml jégseetef adunk, majda, diklórmetánt az degybői vákuumban díávolifjttk. A .párisi, mátvtókboz wörleevérér 0³ mmól, 208 g) elemi brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált sárga kristályos anyagot szüljük, szárítjuk.

így 4,5 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.

Kitermelés: 90%.

Olvadáspont: 127—128 °C.

Mágneses magrezonancia spektrum: megegyezik az 1. példában megadottakkal.

4. példa

9-Bróm-1 -(2'-metox ikarbon il-etil)-1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizm-5-ium-perklorát

0,1 g-otaz 1. példában előállított anyagból 1 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz pH :6-ig 70%-os vizes perklórsav-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk.

így 0,095 g 9-bróm-l-(2'-metoxikarbonfl-etil)-l-etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot állítunk elő.

Olvadáspont: 221—222 °C (metanolból).

IR(KBr): 3300 (indol NH), 1718 (CO,CH₂), 1620 és 1538 (G=N).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás új la általános képletű 9-bróm-l-alkil- 1-alkoxikarboniletil-hexahidro-indoío[2,3-a]kinolizinium-alkoxidok és lb általános képletű savaddíciós sók — mely kép- 30 letekben R,, R₂ és R, jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és A^- jelentése savanion — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű l-alkil- 1-alkoxikarboniletil-hexahidro-indolo[2,3-a]kinoliziniumsót — mely képletben R_b R? és A^- jelentése az előzőekben az I általános képletnél megadottakkal egyező-, kívánt esetben bázikus kezelés vagy másik savaddíciós sóvá alakítás

5 után brómozásnak vetünk alá, majd kívánt esetben a kapott sóból a bázist felszabadítjuk, a kapott bázist valamely R,OH általános képletű alkohollal — mely képletben R₃jelentése az la általános képletnél megadottal egyező-, kezeljük, vagy kívánt esetben az így kapott alkoxidot egy

10 savval kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy brómozószerként elemi brómot használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 15 azzal jellemezve, hogy a brómozást valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamilyen apoláros szerves oldószert, előnyösen egy halogénezett alifás szén20 hidrogént használunk.
5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a brómozást valamilyen Lewis sav jelenlétében hajtjuk végre.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 75 ázzál jellemezve, hogy oldószerként valamilyen apoláros szerves oldószer, előnyösen egy halogénezett alifás szénhidrogén és valamilyen poláros szerves oldószer, előnyösen egy szerves sav, elegyét használjuk.
7. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy poláros szerves oldószert, előnyösen egy szerves savat használunk.