RO115164B1 - 17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia - Google Patents
17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia Download PDFInfo
- Publication number
- RO115164B1 RO115164B1 RO95-00940A RO9500940A RO115164B1 RO 115164 B1 RO115164 B1 RO 115164B1 RO 9500940 A RO9500940 A RO 9500940A RO 115164 B1 RO115164 B1 RO 115164B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- finasteride
- water
- mixture
- solvent
- solid phase
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 12
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 claims description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MBVGZSSYNIBAKI-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=CC=N1 MBVGZSSYNIBAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en3-ona, cunoscută sub denumirea de finasteridă, care este un inhibitor de 5a-reductază, utilizată în tratarea acneei, hirsutismului feminin și , în special, a hiperplaziei prostatice benigne, și la procedee pentru prepararea acesteia.
Finasterida prezintă formula:
Este cunoscută prepararea finasteridei prin reacționarea 17p-(2-piridiltioJcarboxilatului de 4 aza-5a-androst-1-en-3-onă cu terț-butilamină (US 4760071) sau prin reacționarea 17-acilimidazolului de 4-aza-5a-androst-1-en-3-onă cu terț-butilamină [Synthetic Communications, 30(17), pag. 2683-2690(1990)).
Aceste procedee prezintă ca dezavantaje necesitatea utilizării de amine heterociclice aromatice, cu efecte negative privind siguranța mediului și toxicitatea.
Este cunoscută reacția Bodroux (F. Bodroux, Bull. Soc. Chim. France 33, 831 (1905; 35,519(1906), 1, 912 (1907; Compt. Rend. 138, 1427(1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906), și anume reacția sărurilor halogenate de magneziu ale aminelor cu esteri. Totuși, această reacție nu poate fi aplicată la compuși împiedicați steric.
Este cunoscută obținerea finasteridei cristaline,care cuprinde dizolvarea finasteridei în 10 ml de acid acetic, adăugarea lentă a 100 ml apă, maturarea la temperatura camerei și filtrarea și uscarea produsului solid, cristalin, obținut (EP 0428366)
Polimorfismul se poate defini ca abilitatea aceleiași substanțe chimice de a exista în structuri cristaline diferite. Structurile diferite sunt denumite ca polimorfe, modificări polimorfice sau forme.
Invenția constă în aceea că 17p-(N-te/Ț-butilcarbamoil]-4-aza-5a-androst-1-en-3ona, finasterida, se prezintă sub două forme polimorfe I și II.
Forma polimorfă I prezintă benzi de absorbție caracteristice, obținute din spațiile d spectrale din spectrele de difracție cu raze X, în pulbere de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31,3,85, 3,59 și 3,14; o curbă de calorimetrie diferențială de baleiaj, la o viteză de încălzire de 20°C/min, ce prezintă o endotermă minoră cu o temperatură de vârf la aproximativ 232°C și o temperatură de inițiere, prin extrapolare, de aproximativ 223°C, cu o căldură asociată de aproximativ 11 jouli/g și o endotermă de topire majoră cu o temperatură de vârf la aproximativ 261 °C și o temperatură de inițiere, prin extrapolare, de aproximativ 258°C, cu o căldură asociată de aproximativ 89 jouli/g și un spectru FT - IR, în KBr, având benzile de 3431,3237, 1692, 1666, 1602 și 688 cm'1 și solubilitate în apă și ciclohexan la 25°C de 0,05 + 0,02 și respectiv 0,27 + 0,05 mg/g.
Forma polimorfă II prezintă benzi de absorbție caracteristice, obținute din spațiile d spectrale din spectrele de difracție cu raze X, în pulbere de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31,4,68, 3,90, 3,60 și 3,25; o curbă de calorimetrie diferențială de baleiaj, la o viteză de încălzire de 20°C/min,ce prezintă o singură endotermă de topire la aproximativ 261 °C și o temperatură de inițiere, extrapolată, de aproximativ 258°C, cu o căldură asociată de aproximativ 89 jouli/g; un spectru FT - IR , în KBr, având benzile de 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 și 752 cm'1 și solubilitate în apă și ciclohexan la 25°C de 0,16 + 0,02 și respectiv
RO 115164 Bl
0,42 + 0,05 mg/g. 50
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea de 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onă sub formă polimorfă I, care cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă într-un solvent organic și apă, astfel încât cantitatea de solvent organic și apă în amestec să fie suficientă pentru a determina ca solubilitatea formei nesolvatate a finasteridei să fie mai mare și forma nesol- 55 vatată a finasteridei să fie mai puțin solubilă decât orice alte forme de finasteridă din amestec ; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea de 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onă sub formă polimorfă II, care cuprinde etapele 60 de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă într-un solvent organic și apă, astfel încât cantitatea de solvent organic și apă în amestec să fie suficientă pentru a determina ca solubilitatea formei solvatate a finasteridei să fie mai mare și forma solvatată a finasteridei să fie mai puțin solubilă decât orice alte forme de finasteridă din amestec ; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta. 65
Solvenții organici utili pentru prepararea formei polimorfice I includ orice solvenți în care se poate dizolva finasteridă. Câteva exemple de solvenți organici includ, de exemplu, tetrahidrofuranul (THF), acizi organici, acetat de etil (EtOAc), toluen, acetat de izopropil și alții asemenea. Mai mult decât atât, solvent organic poate fi unul cunoscut în domeniu ca fiind miscibil în apă. Termenul “miscibil în apă” referitor la 70 solvenți include solvenții care nu formează un sistem bifazic cu apa, în condiții suficiente să cristalizeze imediat polimorfii. De exemplu, solvenți miscibili în apă includ, însă nu se limitează la, tetrahidrofuran (THF) și acizii organici, cum ar fi acidul formic, acidul acetic, acidul propionic și alții asemenea. De asemenea, solventul organic poate fi unul cunoscut în domeniu, ca fiind nemiscibilîn apă. Termenul “solvenți nemiscibili 75 în apă”, așa cum se utilizează aici, include solvenți care formează un sistem bifazic cu apa în condiții suficiente să cristalizeze imediat polimorfii. De exemplu, solvenți nemiscibili în apă includ, fără a se limita, toluenul, acetatul de etil, acetatul de izopropil și alții asemenea.
Când sunt folosiți, solvenții miscibilil în apă, în procedeul descris mai sus, forma 80 polimorfică I a finasteridei se poate produce prin folosirea unui amestec de solvenți, relativ umed, de exemplu, folosind acid acetic glacial pentru a obține forma I , la o temperatură ambiantă, de circa 25°C, și se poate folosi circa 83% sau mai mult, în greutate apă.
Folosind solvenți organici, care sunt considerați, în general, nemiscibili în apă, 85 de exemplu, toluen, acetat de etil, acetat de izopropil și alții asemenea, procedeul descris mai sus pentru obținerea formei I se realizează în solvent relativ uscat. De exemplu, pentru producerea formei I a finasteridei dintr-un amestec de acetat de etil/apă, cantitatea de apă folosită este cel mult circa 3,5 mg/ml și dintr-un amestec de acetat de izopropil/apă, cantitatea de apă folosită este cel mult circa 1,6 mg/ml, 90 în ambele cazuri la o temperatură ambiantă de circa 25°C.
Exemplele de cristalizare de mai sus sunt pentru proceduri conduse la temperatura ambiantă. Așa cum poate fi apreciat de către specialiștii în domeniu, cantitatea de apă necesară pentru a produce forma I, în orice amestec dat de solvenți organici va fi în funcție de temperatură, deoarece schimbările de temperatură vor 95 modifica solubilitatea solvatului. De exemplu, folosind acetat de izopropil pentru a produce forma I, pot fi prezente la temperaturile indicate următoarele cantități de apă:
RO 115164 Bl
Temperatură
1,4°C
6°C
12°C
18°C
Cantitate de apă
0,8 mg/ml sau mai puțin
0,9 mg/ml sau mai puțin 1,0 mg/ml sau mai puțin
1,3 mg/ml sau mai puțin
Forma polimorfică I se poate prepara, de asemenea, prin încălzirea formei polimorfice II a finasteridei până la cel puțin circa 25°Cîn apă sau în solvent organic, un timp suficient pentru a transforma forma II în forma I și recuperarea fazei solide rezultate, de exemplu, prin filtrare.
Forma polimorfică II poate fi preparată prin :
(1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă într-un solvent organic și apă, astfel încât cantitatea solventului organic și apei din amestec este suficientă să producă solubilizarea formei dizolvate de finasteridă pentru a fi în exces și forma dizolvată a finasteridei să fie mai puțin solubilă decât oricare altă formă de finasteridă din amestec, (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din a aceasta.
Solvenții organici utili în acest procedeu sunt cei descriși mai sus și includ în același mod solvenți miscibili și nemiscibili în apă. Cu toate acestea, când se produce forma II dintr-un solvent miscibil în apă, greutatea procentuală a apei folosite în amestecul de solvenți va fi mai mică decât cea folosită pentru a produce forma I din același solvent miscibil în apă. De exemplu, pentru producerea formei II a finasteridei dintr-un amestec acid glacial/apă, greutatea apei din amestecul solventului este mai mică decât circa 83%, la o temperatură ambiantă de 25°C.
Mai mult decât atât, când se folosește un solvent nemiscibil în apă, precum acetatul de etil sau acetatul de izopropil pentru producerea formei II, atunci cantitatea de apă folosită în amestecul de solvenți va fi mai mare decât cea folosită pentru producerea formei I din același solvent organic. De exemplu, pentru forma II a finasteridei dintr-un amestec acetat de etil/apă, cantitatea apei folosite este mai mare decât circa 3,5 mg/ml și dintr-un amestec de acetat de izopropil/apă, cantitatea apei folosite este mai mare decât circa 1,6 mg/ml, în ambele situații, la o temperatură ambiantă de 25°C. După cum se cunoaște în domeniu, schimbările în temperatură pot afecta cantitatea apei necesare pentru producerea formei II, din orice amestec dat de solvenți.
Forma polimorfică II se poate prepara, de asemenea, prin încălzirea formei polimorfice I a finasteridei până la cel puțin circa 15Q°C un timp suficient pentru conversia completă a formei I la forma II, de exemplu, aproximativ 1 h și apoi recuperarea fazei solide rezultate.
Se dau în continuare exemple de realizare a procedeelor conform invenției, pentru obținerea formelor polimorfice I și II ale finasteridei.
Exemplul 1. Forma I a finasteridei se poate prepara prin dizolvarea finasteridei în acid acetic glacial (circa 100 mg/ml) și adăugarea de apă, cu agitare, până când cantitatea de apă este egală sau depășește 84%. Faza solidă rezultată se colectează prin filtrare și se usucă în vid la circa 5D°C. Forma l rezultată se caracterizează printro curbă diferențială de scanare calorimetrică (DSC), la o viteză de încălzire de 20°C pe minut, într-o cupă închisă, care prezintă un endoterm minor cu un vârf de temperatură de aproximativ 232°C, o extindere bruscă extrapolată de temperatură de circa 223°C, cu o căldură asociată de circa 11 joul/g și printr-un endoterm important de
RO 115164 Bl
150 topire cu un maxim al temperaturii de circa 261 °C, o extindere bruscă extrapolată de temperatură de circa 258°C, cu o căldură asociată de aproximativ 89 J/g. Modelul difracției X al pulberii se caracterizează prin spații d de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 și 3,14. Spectrul FT-IR (în KBr) prezintă benzi la 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 și 688 cm’1 . Solubilitățile în apă și ciclohexan la 25°C sunt 0,05 + 0,02 și respectiv, 0,27 + 0,05 mg/g.
Suplimentar, forma I de finasteridă se poate prepara din acetat de etil și izopropil uscat (H20 < 1 mg/ml) la temperatura ambiantă (aproximativ 25°C). Solidele izolate s-au uscat la vid la circa 50°C și au aceleași date de caracterizare fizică ca cele date mai sus.
In plus, forma I s-a preparat prin agitarea formei II peste noapte în toluen uscat la temperatura ambiantă și recuperarea fazei solide rezultate. De asemenea, forma I s-a obținut prin agitarea formei II peste noapte în acetonitril uscat, la temperatura ambiantă și recuperarea fazei solide rezultate.
Exemplul 2.Forma II de finasteridă poate fi preparată prin dizolvarea finasteridei în acid acetic glacial (circa 100 g/ml) și adăugarea apei cu agitare până când cantitatea de apă egalizează aproape 75%, dar nu mai mult de 80%. Faza solidă rezultată se colectează prin filtrare și se usucă la vid la circa 100°C. Forma II rezultată se caracterizează printr-o curbă DSC, la o viteză de încălzire de 20°C/min și într-o cupă închisă, care prezintă un endoterm unic de topire cu un maxim de temperatură de aproximativ 261°C, o extindere bruscă extrapolată de temperatură de aproximativ 258°C, cu o căldură asociată de circa 89 J/g. Modelul Modelul difracției X al pulberii se caracterizează prin spații d de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 6,68, 3,90, 3,60 și 3,25.Spectrul FT-IR (în Kbr) prezintă benzi la 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 și 752 cm'1 . Solubilitățile în apă și ciclohexan la 25°C sunt 0,16 + 0,02 și respectiv, 0,42 + 0,05 mg/g.
Suplimentar, forma II de finasteridă se poate prepara prin recristalizare din acetat de etil care conține de la circa 3,5 până la 30 mg/ml sau din acetat de izopropil conținând de la circa 1,6 până la 15 mg/ml apă la temperatura ambiantă (aproximativ 25°C). Solidele izolate s-au uscat la vid la circa 80°C și au aceleași date de caracterizare fizică ca cele date mai sus.
Forma II se poate prepara, de asemenea, prin încălzirea formei I până la circa 150°C, menținerea timp de aproximativ 1 h și răcire din nou la temperatura camerei. Forma II preparată în acest mod are aceleași date de caracterizare fizică ca cele prezentate mai sus.
Claims (12)
155
160
165
170
175
180
1.17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona, finasteridă. cu formula generală :
185
190 caracterizată prin aceea că se prezintă sub două forme polimorfe I și II.
2.17p-[N-terț-butilcarbamoil]-4-aza-5a-androst-1-en-3-ona, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, forma polimorfă I prezintă benzi de absorbție caracteristice, obținute din spațiile d- spectrale din spectrele de difracție cu
195
RO 115164 Bl raze X, în pulbere de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 și 3,14; o curbă de calorimetrie diferențială de baleiaj, la o viteză de încălzire de 20°C/min, ce prezintă o endotermă minoră cu o temperatură de vârf la 232°C și o temperatură de inițiere, prin extrapolare, de 223°C, cu o căldură asociată de 11 jouli/g și o endotermă de topire majoră cu o temperatură de vârf la 261 °C și o temperatură de inițiere, prin extrapolare, de 258°C, cu o căldură asociată de 89 jouli/g și un spectru FT - IR , în KBr, având benzile de 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 și 688 cm'1 și solubilitate în apă și ciclohexan la 25°C de 0,05 + 0,02 și respectiv 0,27 + 0,05 mg/g.
3.17Ș-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ona, conform revendicării
1, caracterizată prin aceea că, forma polimorfă II prezintă benzi de absorbție caracteristice, obținute din spațiile d- spectrale din spectrele de difracție cu raze X, în pulbere de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 și 3,25; o curbă de calorimetrie diferențială de baleiaj, la o viteză de încălzire de 20°C/min, ce prezintă o singură endotermă de topire la 261 °C și o temperatură de inițiere, extrapolată, de 258°C, cu o căldură asociată de 89 jouli/g ; un spectru FT-IR , în KBr, având benzile de 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 și 752 cm'1 și solubilitate în apă și ciclohexan la 25°C de 0,16 + 0,02 și respectiv 0,42 + 0,05 mg/g.
4. Procedeu pentru prepararea de 17p-{N-tert-butilcarbamoil]-4-aza-5a-androst1-en-3-onă sub formă polimorfă I, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă într-un solvent organic și 0% sau mai mult, în greutate, apă, astfel încât cantitatea de solvent organic și apă, în amestec, să fie suficientă pentru a determina ca solubilitatea formei nesolvatate a finasteridei să fie mai mare și forma nesolvatată a finasteridei să fie mai puțin solubilă decât orice alte forme de finasteridă din amestec; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acid acetic glacial și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți este de cel puțin 83%; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
6. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acetat de etil și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți este de cel mult 3,5 mg/ml, [2] recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
7. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acetat de izopropil și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți este de cel mult 1,6 mg/ml; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
8. Procedeu pentru prepararea de 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst1-en-3-onă sub formă polimorfă I, caracterizat prin aceea că, cuprinde încălzirea formei II a finasteridei în apă sau un solvent organic până la o temperatură de cel puțin 25°C și recuperarea fazei solide rezultate.
9. Procedeu pentru prepararea de 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst1-en-3-onă sub formă polimorfă II, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă într-un solvent organic și apă, astfel încât cantitatea de solvent organic și apă în amestec să fie suficientă pentru a determina ca solubilitatea formei solvatate a finasteridei să fie mai mare și forma
RO 115164 Bl solvatată a finasteridei să fie mai puțin solubilă decât orice alte forme de finasteridă din amestec ; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acid acetic glacial și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți este mai mic decât 83%; (2] recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
11. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acetat de etil și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți este mai mare de 3,5 mg/ml; (2) recuperarea fazei solide rezultate și (3] îndepărtarea solventului din aceasta.
12. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, cuprinde etapele de (1) cristalizare dintr-un amestec de finasteridă din acetat de izopropil și apă, astfel încât conținutul de apă în amestecul de solvenți estemai mare de 1,6 mg/ml; [2] recuperarea fazei solide rezultate și (3) îndepărtarea solventului din aceasta.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115164B1 true RO115164B1 (ro) | 1999-11-30 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00940A RO115164B1 (ro) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | 17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia |
| RO99-00785A RO115165B1 (ro) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Procedeu pentru prepararea finasteridei |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00785A RO115165B1 (ro) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Procedeu pentru prepararea finasteridei |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (ro) |
| EP (3) | EP0823436A3 (ro) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (ro) |
| CN (1) | CN1058018C (ro) |
| AT (2) | ATE177112T1 (ro) |
| AU (1) | AU658774B2 (ro) |
| BG (2) | BG62362B1 (ro) |
| CA (1) | CA2103107C (ro) |
| CY (1) | CY2135B1 (ro) |
| CZ (3) | CZ287842B6 (ro) |
| DE (4) | DE69323754T2 (ro) |
| DK (2) | DK0599376T4 (ro) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (ro) |
| ES (2) | ES2052476T5 (ro) |
| FI (4) | FI107450B (ro) |
| GR (4) | GR940300045T1 (ro) |
| HK (1) | HK1008338A1 (ro) |
| HR (2) | HRP931410B1 (ro) |
| HU (2) | HU216195B (ro) |
| IL (1) | IL107574A (ro) |
| IS (2) | IS1692B (ro) |
| LV (2) | LV12212B (ro) |
| MX (1) | MX9307222A (ro) |
| MY (2) | MY110411A (ro) |
| NO (3) | NO305912B1 (ro) |
| PH (1) | PH31120A (ro) |
| RO (2) | RO115164B1 (ro) |
| RU (1) | RU2120445C1 (ro) |
| SI (1) | SI9300603B (ro) |
| SK (2) | SK281765B6 (ro) |
| TW (1) | TW257766B (ro) |
| UA (1) | UA41341C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (ro) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| CA2231041A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Raman K. Bakshi | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| JP2003513103A (ja) * | 1999-11-01 | 2003-04-08 | トルキャン ケミカル リミテッド | Ｉ族またはｉｉ族金属塩とのコンプレックス生成による多形相ｉおよびｉｉのフィナステライドの製造 |
| AU2001269911B2 (en) * | 2000-09-07 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| AU6991101A (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-22 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| EP1790653A3 (en) * | 2000-09-07 | 2010-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AU2003217439A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| AU2006337161B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-06-07 | Obagi Cosmeceuticals Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| EP2274609B1 (en) * | 2008-05-05 | 2012-03-28 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| WO2010085753A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| DE69112917T2 (de) * | 1990-06-15 | 1996-05-15 | Merck & Co Inc | Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse. |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115164B1 (ro) | 17 beta-(n-tert-butilcarbamoil)-4-aza- 5alfa-androst-1-en-3-ona si procedee pentru prepararea acesteia | |
| US20090234123A1 (en) | Processes For The Preparation Of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Polymorphic Form I | |
| JP2003513062A (ja) | 塩酸セルトラリンの多形形態 | |
| CA1300127C (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| JPS60226879A (ja) | Ｎ↓１‐メチル‐１０α‐メトキシルミリセルゴールの製造方法 | |
| JPH07503008A (ja) | ３−アシルエストラトリエンおよびアシルベンゼンの製造方法 | |
| JPS6041676B2 (ja) | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 | |
| US7795435B2 (en) | Process for obtaining the polymorphic form I of finasteride | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| WO2001004094A1 (fr) | Procedes de preparation d'ipidacrine ou d'hydrochlorure d'ipidacrine hydrate | |
| HU177503B (hu) | Szabadalmi leírás szolgálati találmány | |
| WO2002020553A1 (en) | NOVEL POLYMORPHIC FORM OF 17-β-(N-TER.BUTYL CARBAMOYL)-4-AZA-5-α-ANDROST-1-EN-3-ONE AND A PROCESS FOR PREPARING IT | |
| PL186740B1 (pl) | Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci | |
| JP2736169B2 (ja) | Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ | |
| CS262412B2 (en) | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid | |
| JP2002503648A (ja) | 葉酸拮抗薬を製造するのに有用な方法および中間体 | |
| EP1790653A2 (en) | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it | |
| HU177502B (hu) | Eljárás 9-bróm-l-alkil-hexahidro-indolo|2,3-alkinolizin-származékok előállítására | |
| JP2001508410A (ja) | ヒドロキシ複素環式芳香族化合物のアリールアミンへの変換方法 | |
| JPH0753436A (ja) | フェナンスレンジカルバルデヒド、その中間体およびその製法 |