CZ287842B6 - Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one - Google Patents
Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287842B6 CZ287842B6 CZ19951268A CZ126895A CZ287842B6 CZ 287842 B6 CZ287842 B6 CZ 287842B6 CZ 19951268 A CZ19951268 A CZ 19951268A CZ 126895 A CZ126895 A CZ 126895A CZ 287842 B6 CZ287842 B6 CZ 287842B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- ester
- halide
- formula
- butylaminomagnesium
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 tert-butylaminomagnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 15
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 11
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 10
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby finasteridu, 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfaandrost-l-en-3-onu, který je inhibitorem 5alfa-reduktázy a je součástí farmaceutických prostředků pro léčení akné a zejména benigní hyperplasie prostaty.
Dosavadní stav techniky
Finasteridje dodáván pod obchodním názvem ProscarR (Měrek and Co., Inc.), jde o 17beta-(Nterc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-on, inhibitor 5alfa-reduktázy, použitelný k léčení akné, zvýšeného ochlupení u žen a zejména benigní hyperplasie prostaty. Tato látka byla popsána v US patentovém spisu 4 760 071, 1988.
Syntéza finasteridu podle uvedeného US patentu spisu zahrnuje reakci 17beta-(2pyridylthio)karboxylátu 4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu s terc.butylaminem. Další postup pro výrobu finasteridu byl popsán v publikaci Synthetic Communications, 30, 17, str. 2683 až 2690, 1990.
Obě uvedené reakce však vyžadují použití heterocyklických aromatických aminů. Tyto látky jsou velmi nákladné a mimoto nejsou bezpečné s ohledem na čistotu životního prostředí na vlastní toxicitu. Uvedené meziprodukty se připravují ze 17beta-karboxylové kyseliny.
Bodrouxova reakce, která byla popsána v publikacích F. Bodroux, Bull. Soc. Chim. France, 33, 831, 1905, 35, 519, 1906, 142, 401, 1906 popisuje reakci solí aminů shalogenidy hořčíku a estery. V uvedených publikacích se však nikde nepopisuje, že by uvedená reakce mohla být použita v případě amino se sterickou zábranou, například terč.butylam inu při jejich reakci s esterem se sterickou zábranou, například s dále uvedeným esterem vzorce 1.
Bylo by žádoucí mít k dispozici způsob výroby finasteridu, který by byl bezpečný z hlediska životního prostředí, netoxický a nebylo by při něm užíváno aromatických heterocyklických aminů. Výhodnou výchozí látkou by byl například 17-beta-ester vzorce 1, při jehož použití by bylo možno ušetřit jeden stupeň postupu při přípravě svrchu uvedených heterocyklických meziproduktů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androstl-en-3-onu vzorce 2
-1 CZ 287842 B6 (2) ve kterém Me je methyl a tBujeterc.butyl, postup spočívá v tom, že se
1) ester obecného vzorce 1
(1) kde
Me je methyl,
R znamená alkyl s lineárním, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním fenylovým zbytkem, uvede do styku sterc.butylaminomagneziumhalogenidem, přičemž molámí poměr terc.butylaminomagneziumhalogenidu k esteru je nejméně 2:1, v inertním organickém rozpouštědle v inertní atmosféře,
2) reakční směs se udržuje na teplotě alespoň 10 °C a
3) vytvořený produkt vzorce 2 se izoluje.
Uvádí se také izolace a krystalizace určitých polymemích krystalických forem fínasteridu a polymorfní formy jako takové.
-2CZ 287842 B6
Bylo zjištěno, že 17beta-karboalkoxyester 4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu vzorce 1 je možno uvést do reakce s terc.butylaminem spolu s alifatickým/arylovým magneziumhalogenidem jako reakčním činidlem, například ethylmagneziumbromidem, přičemž halogenid hořčíku a terc.butylamin jsou přítomny alespoň v molámím poměru 2:1 vzhledem k esteru vzorce 1, čímž se získá v dobrém výtěžku produkt vzorce 2. Reakce mezi alifatickým nebo arylovým magneziumhalogenidem a terc.butylaminem dává vznik terc.butylaminomagneziumhalogenidu. 1 mol této látky je možno použít pro deprotonaci laktamu esteru na kruhu 1, čímž dojde k solubilizaci steroidu, druhý mol slouží pro amidační reakci, třetí je možno použít k deprotonaci nově vytvořeného amidu. Deprotonaci esteru vzorce 1 je možno uskutečnit také odděleně působením Grignardova reakčního činidla, načež se provede reakce se 2 moly terc.butylaminomagneziumhalogenidu tak, aby došlo k požadované amidaci.
V dalším možném provedení se nejprve vytvoří terc.butylaminomagneziumhalogenid při teplotě místnosti v téže nebo jiné nádobě, a tato látka se pak uvede do styku se 4-azasteroidním esterem vzorce 1 při molámím poměru halogenidu k esteru nejméně 3:1, s výhodou s následným zahříváním například na 100 °C. V dalším možném provedení je možno vytvořit terc.butylmagneziumhalogenid v téže nebo v oddělené nádobě při užití molámího poměru 2:1 k esteru vzorce 1, načež se ester vzorce 1, popřípadě předem uvedený do styku se stejným nebo odlišným Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s terc.butylmagneziumhalogenidem v molárním poměru 1:1 k deprotonaci a solubilizaci esteru.
Podle zvláštního provedení popsaného způsobu je možno finasterid vzorce 2 získat podle následujícího reakčního schématu:
Postupuje se tak, že se
1) v jedné nádobě uvede do styku 4-azasteroidní ester vzorce 1 s terc.butylaminem a alifatickým/arylovým magneziumhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle v inertní atmosféře při teplotě -20 až 10 °C, reakční směs se míchá za vzniku terc.butylmagneziumhalogenidu in šitu v molámím poměru 3:1 vzhledem k esteru vzorce 1 bez reakce esteru s alifatickýma/arylovým magneziumhalogenidem za vzniku nežádoucích ketonů nebo alkoholů jako produktů,
2) reakční směs se zahřívá na teplotu 15 až 100 °C pro reakci esteru s terc.butylaminomagneziumhalogenidem a
3) výsledný produkt vzorce 2, v němž t-Bu znamená terc.butyl se izoluje.
Sůl halogenidu hořčíku se 4-azesteroidem vzorce 1 je meziproduktem, který je možno vyjádřit vzorcem
-3CZ 287842 B6
kde R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním fenylovým zbytkem.
Výchozí ester vzorce 1 a jeho příprava byly popsány v US patentovém spisu 4 760 071. Sloučenina, která je výchozí látkou při výrobě esteru vzorce 1 je známý steroidní ester, nasycený v poloze 1,2, který se dehydrogenuje dehydrogenačním činidlem, jako anhydridem kyseliny benzenselenové v chlorbenzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Výchozím esterem může být sloučenina, v níž R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž je alkylový řetězec popřípadě substituován alespoň jedním fenylovým zbytkem. Esterovou skupinou může být například methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, isopropyl (i-Pr), isobutyl (i-Bu), terc.butyl (t-Bu), sek.butyl (s-Bu), isopentyl, cyklohexyl a pod., a také benzyl, -CH2CHr-fenyl, -CH2CH2CH2-fenyl a podobně. S výhodou znamená R alkyl s přímým řetězcem, nesubstituovaný nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem a zvláště methyl. Alkylové skupiny s dlouhým řetězcem je rovněž možno použít, avšak nejsou tak výhodné.
Terc.butylamin a alifatický/arylový halogenid hořčíku se užívají v molámím poměru nejméně 3:1 vzhledem k esteru vzorce 1, takže vzniká molámí poměr 3:1, s výhodou 3,5:1 až 5,5:1 terc.butylaminomagneziumhalogenidu k esteru vzorce 1, tak, aby bylo možno zajistit správnou a úplnou přeměnu esteru vzorce 1 na výsledný produkt vzorce 2 za vzniku co nejmenšího množství nečistot. Reakce je možno vizualizovat jako reakci 3 molů terc.butylaminomagneziumhalogenidu, vytvořeného uvedeným způsobem s 1 molem esteru vzorce 1, přičemž terc.butylaminomagneziumhalogenid vznikl reakcí mezi alifatickým/arylovým halogenidem hořčíku aterc.butylaminem. Na reakci je však možno také pohlížet jako na reakci mezi 2 moly terc.butylmagneziumhalogenidu a 1 molem soli esteru s halogenidem hořčíku.
Alifatický/arylový halogenid hořčíku je běžná látka, kterou je možno volit z následujících sloučenin:
1) alifatickou/arylovou částí je lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, oktadecyl, benzyl, allyl, vinyl, ethinyl a podobně a
2) aiylovou částí je fenyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, kde substituenty je možno volit z alkylových zbytků a alkoxyskupin vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, například jde o methyl, methoxyskupinu a dále atom fluoru a podobně.
-4CZ 287842 B6
Halogenidem může být chlorid, bromid, fluorid nebo jodid, zvláště bromid nebo chlorid a s výhodou bromid. Výhodný je ethylmagneziumbromid. Pod pojmem „alifatické/arylové halogenidy hořčíku“ se rozumí alifatické halogenidy hořčíku a arylmagneziumhalogenidy.
Použitým inertním rozpouštědlem je běžné Grignardovo rozpouštědlo, může jít o lineární nebo cyklický ester o 4 až 8 atomech uhlíku, včetně diethyletheru, di-n-butyletheru, dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně. Rozpouštědlo by mělo být za reakčních podmínek bezvodé, reakce se obvykle provádí v atmosféře inertního plynu, například bezvodého dusíku za stálého míchání.
Na počátku se reakce provádí při teplotě, dostatečné pro tvorbu produktu, například v rozmezí -40 až 40 °C, zvláště však při nižší teplotě, například -20 až 10 °C, přičemž
1) terc.butylamin reaguje s alifatickým/arylovým halogenidem hořčíku za vzniku terc.butylaminomagneziumhalogenidu a
2) ester vzorce 1 reaguje s terc.butylaminomagneziumhalogenidem (nebo Grignardovým činidlem) za vzniku soli ester vzorce 1 s halogenidem hořčíku.
Pak se reakční směs míchá a udržuje na teplotě, která je dostatečná pro amidaci. Obvykle se nechá reakční směs zteplat například na 10 °C nebo až na teplotu místnosti a pak je možno ji dále zahřívat na teplotu přibližně 100 °C nebo na teplotu varu použitého rozpouštědla. Doba zahřívání je obvykle 2 až 12 hodin.
Terc.butylaminomagneziumhalogenid je možno také předem vytvořit například při teplotě místnosti a pak jej uvést do reakce se steroidním 4-azaesterem vzorce 1 při teplotě místnosti.
Surový flnasterid se zpracovává běžným způsobem v běžném zařízení. Obvykle je možno použít k čištění této látky chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizaci z vhodného rozpouštědla, například ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu nebo ze směsi kyseliny octové a vody.
Pořadí přidávání esteru, terc.butylaminu a alifatického/aromatického halogenidu hořečnatého může být modifikováno nebo měněno s dobrým výsledkem. Zvláště je možno nejprve uvést terc.butylamin do reakce s halogenidem hořčíku a tím předem připravit terc.butylaminomagneziumhalogenid před jeho uvedením do styku s esterem vzorce 1.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-5CZ 287842 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky, opatřené míchadlem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem se vloží 840 ml bezvodého THF a 20,0 g delta’-methylesteru vzorce 1. Výsledná suspenze se zchladí na teplotu -5 až -10 °C a přidá se 27,6 ml terc.butylaminu. Pak se přidá ještě 122 ml 2M roztoku ethylmagneziumbromidu v THF, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C. Pak se reakční směs zahřívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25% roztoku chloridu amonného ve vodě s teplotou 10 °C. Výsledná směs se zahřeje na 25 °C a nechá se usadit. Tetrahydrofuranový roztok se oddělí a zahustí destilací za atmosférického tlaku na 200 ml a krystalizace produktu se zahájí přidáním přibližně 600 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bílá pevná látka se oddělí filtrací a suší při 70 °C ve vakuu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 21,7 g finasteridu, který je možno dále čistit běžným způsobem, například překrystalováním ze směsi methylenchloridu a ethylenacetátu nebo kyseliny octové a vody, teplota tání produktu je 261 °C.
Příklad 2
Do baňky, opatřené míchadlem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem se vloží 516 ml bezvodého THF a 27,6 ml terc.butylaminu. Roztok se zchladí na 10 °C a přidá se 244 ml 1M ethylmagneziumbromidu v THF, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 30 °C. Pak se přidá suspenze, obsahující 10,0 g delta'-methylesteru vzorce 1 ve 100 ml bezvodého THF. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem celkem 4 až 6 hodin a pak se vlije do 25% roztoku chloridu amonného ve vodě s teplotou 10 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a nechá se usadit. Tetrahydrofuranový roztok se oddělí a zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem 200 ml a pak se produkt nechá krystalizovat přidáním 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bílá pevná látka se oddělí filtrací a usuší ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž se ve výtěžku 97 % získá 21,6 g finasteridu.
Claims (12)
1) ester obecného vzorce 1 (1) kde Me znamená methyl,
R znamená alkyl s lineárním, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním fenylovým zbytkem, uvede do styku s terc.butylaminomagneziumhalogenidem, přičemž molámí poměr terc.butylaminomagneziumhalogenidu k esteru je nejméně 2:1, v inertním organickém rozpouštědle v inertní atmosféře,
1. Způsob výroby 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu vzorce (2) ve kterém Me je methyl a tBu je terc.butyl, vyznačující se tím, že se
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se před reakcí s esterem vzorce 1 uvede do reakce terc.butylamin a alifatický nebo aromatický halogenid hořčíku v inertním organickém rozpouštědle za vzniku terc.butylaminomagneziumhalogenidu.
2) reakční směs se udržuje na teplotě alespoň 10 °C a
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ester vzorce 1 uvede do reakce s alifatickým nebo aromatickým halogenidem hořčíku při teplotě -20 až 30 °C v inertním organickém rozpouštědle za vzniku soli esteru vzorce 1 s halogenidem hořečnatým před reakcí sterc.butylaminomagneziumhalogenidem.
3) vytvořený produkt vzorce 2 se izoluje.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se halogenid volí z bromidu a chloridu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se užije alifatický nebo aromatický halogenid hořčíku, obsahující lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, benzyl, allyl, vinyl nebo ethinylový zbytek a arylovým zbytkem je fenyl nebo fenyl, substituovaný jedním až třemi zbytky ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom fluoru.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se alifatický nebo aromatický halogenid hořčíku volí ze skupiny alkylmagneziumbromid nebo cykloalkylmagneziumbromid.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo užije lineární nebo cyklický ether o 4 až 8 atomech uhlíku.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se inertní organické rozpouštědlo volí ze skupiny diethylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a dioxan.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeseR volí ze skupiny methyl, ethyl, propyl a butyl.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, žeR znamená methyl.
11. Způsob podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tím, že molámí poměr terc.butylaminomagneziumhalogenidu k esteru vzorce 1 se pohybuje v rozmezí 3,5:1 až 5,5:1.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se molámí poměr terc.butylaminomagneziumhalogenidu k esteru vzorce 1 pohybuje v rozmezí 4:1 až 5:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ126895A3 CZ126895A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ287842B6 true CZ287842B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=26681536
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003686A CZ301191B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t- butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme II |
| CZ19951268A CZ287842B6 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one |
| CZ20003685A CZ301160B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003686A CZ301191B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t- butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme II |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003685A CZ301160B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (cs) |
| EP (3) | EP0655458B1 (cs) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (cs) |
| CN (1) | CN1058018C (cs) |
| AT (2) | ATE177112T1 (cs) |
| AU (1) | AU658774B2 (cs) |
| BG (2) | BG62362B1 (cs) |
| CA (1) | CA2103107C (cs) |
| CY (1) | CY2135B1 (cs) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (cs) |
| DE (4) | DE69317856T2 (cs) |
| DK (2) | DK0599376T4 (cs) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (cs) |
| ES (2) | ES2052476T5 (cs) |
| FI (4) | FI107450B (cs) |
| GR (4) | GR940300045T1 (cs) |
| HK (1) | HK1008338A1 (cs) |
| HR (2) | HRP931410B1 (cs) |
| HU (2) | HU216195B (cs) |
| IL (1) | IL107574A (cs) |
| IS (2) | IS1692B (cs) |
| LV (2) | LV12212B (cs) |
| MX (1) | MX9307222A (cs) |
| MY (2) | MY110411A (cs) |
| NO (3) | NO305912B1 (cs) |
| PH (1) | PH31120A (cs) |
| RO (2) | RO115164B1 (cs) |
| RU (1) | RU2120445C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300603B (cs) |
| SK (2) | SK281765B6 (cs) |
| TW (1) | TW257766B (cs) |
| UA (1) | UA41341C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| AU707324B2 (en) * | 1995-09-15 | 1999-07-08 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| CN1379784A (zh) * | 1999-11-01 | 2002-11-13 | 多坎化学有限公司 | 与ⅰ族或ⅱ族金属盐络合制造多晶型ⅰ型和ⅱ型非那甾胺 |
| MXPA03002031A (es) * | 2000-09-07 | 2004-12-13 | Reddys Lab Ltd Dr | Forma polimorfica novedosa de 17-beta-(n-tercbutil carbamoil)-4-aza-5-alfa-androst-1-en-3-ona y proceso para preparar la misma. |
| JP2004508380A (ja) * | 2000-09-07 | 2004-03-18 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | １７−β−（Ｎ−ｔｅｒ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オンの新規の多形体及びその調製方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| DE602004016170D1 (de) * | 2003-07-03 | 2008-10-09 | Cipla Ltd | Verfahren zur herstellung von finasterid form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| AU2006337161B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-06-07 | Obagi Cosmeceuticals Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| ATE551604T1 (de) * | 2008-05-05 | 2012-04-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur beurteilung der löslichkeit eines kristallinen stoffes in einem polymer |
| WO2010085753A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| ES2078447T3 (es) * | 1990-06-15 | 1995-12-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales. |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287842B6 (en) | Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one | |
| EP0873325A1 (en) | Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production | |
| EP0478065A2 (en) | New intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17beta-ketones | |
| US5430176A (en) | Intermediate used for the preparation of deferoxamine | |
| US5233045A (en) | Process for the preparation of imidazothiazolone derivatives | |
| US5278312A (en) | Derivatives of benzeneborinic acid, preparation thereof and use thereof as synthetic intermediates | |
| JP3253245B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
| US4175088A (en) | Process for the production of [1,1-dithienyl-(3)-1-hydroxypropyl-(3)]-[1-phenyl-1-hydroxypropyl-(2)]-amine and [1,1-dithienyl-(3)-propen-(1)-yl-(3)]-[1-phenylpropyl-(2)]-amine | |
| JPH0641167A (ja) | ボロン酸誘導体の製造法 | |
| JPH05508633A (ja) | デフェロキサミンの調製に用いる中間体 | |
| JPH09132554A (ja) | ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法 | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| US4424362A (en) | Process for preparing a trans-6-propenyl benzimidazole | |
| JP2004161727A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| JPH09509185A (ja) | ６−アリールオキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドンの製法 | |
| PL179379B1 (pl) | Sposób wytwarzania finasterydu | |
| JPH0674250B2 (ja) | チオカルバメ−ト誘導体の製法 | |
| JPS641462B2 (cs) | ||
| JPH0344360A (ja) | 置換１，３―ジアミノプロパン | |
| JPS6226286A (ja) | トリアルキルスタンニル−アゾ−ル化合物の製造法 | |
| PL97585B2 (cs) | ||
| KR20050036412A (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031105 |