FI116941B - Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI116941B FI116941B FI20040559A FI20040559A FI116941B FI 116941 B FI116941 B FI 116941B FI 20040559 A FI20040559 A FI 20040559A FI 20040559 A FI20040559 A FI 20040559A FI 116941 B FI116941 B FI 116941B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- finasteride
- water
- preparation
- ester
- halide
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 10
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N[Mg] Chemical compound CC(C)(C)N[Mg] VSHYUWAACDQILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000343203 Lidia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N benzene;selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 RTCPCUCJMKLGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
I Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmist.
I (Jakamalla erotettu ph:sta 20010289) I Keksinnön tausta I Keksintö koskee patenttivaatimuksissa maar: I 5 menetelmiä 17/?-(N-tert-butyylikarbamoyyli)-4-a I androst-l-en-3-onin polymorfisen muodon I valmiste I pääosin puhtaassa muodossa.
I Finasteridi, jota markkinoi tavaramerkillä ] I Merck & Co. Inc., on 17J3- (N-tert-butyylikarbamoy I 10 atsa-5of-androst-l-en-3-oni ja se on 5a-reduktaas I biittori käytettäväksi aknen,-naisen liikakarvaisu I erityisesti hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun I miseen. Katso US-patentti 4 760 071 (1988) .
I Finasteridin valmistus US-patentissa 4 760 I 15 sittää 4-atsa-5of-androst-l~en-3-onin 17β-(2-pyridyy; I karboksylaatin reaktion t-butyyliamiinin kanssa. F: I ridin toista valmistusmenetelmää on kuvattu julki I Synthetic Communications 30 (17) (1990) 2683 - 2690 I esitetään 4-atsa-5a"androst-l’en-3-onin 17-asyyli-j I 20 solin reaktio t-butyyliamiinin kanssa.
I Kuitenkin molemmat mainitut reaktiot edelle I :T: heterosyklisten aromaattisten amiinien käyttöä, jot) I : kalliita ja lisäävät tarvetta ottaa huomioon ympäris I : vallisuus ja myrkyllisyys. Molemmat mainitut välitu I .···£5 valmistetaan l7S~karboksyylihaposta.
I "I Bodroux-reaktio, jota F. Bodroux on kuvannut I teissä Bull. Soc. Chim. France 33 (1905), 831; 35 ( *··’ 519; 1 (1907), 912 ; Compt. Rend. 138 (1904), 142' I (1905), 1108; 142 (1906), 401, kuvaa amiinien magnes: I ..1:30 lidisuolojen reaktiota estereiden kanssa. Kuitenka 2
Alalla on tarve kehittää finasteridin valm netelmäy joka on luonnonsuojelullisesti turvall myrkytön ja jossa ei käytetä aromaattista hetero amiinia. Edullisesti lähtöyhdiste voi olla 17-1 5 (1.) , mikä eliminoisi prosessin yhden vaiheen ed( heterosyklisten välituotteiden valmistuksessa.
Kantahakemuksen FI 95 2422 kohteena on me finasteridin 2 valmistamiseksi
10 Me .C02R Me .CO
Me Γ Τ' \ M e Γ ΊΓ \ 15 λ^Ν ^
" I H ° ! H
H H
jossa R on Ci-C10-lineaarinen, haarautunut tai sykli; kyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ; 20 tai useammalla fenyylillä, jolle menetelmälle on ( omaista, että se käsittää vaiheet, joissa: (1) saatetaan esteri 1 kosketukseen t-butyyl: ♦ magnesiumhalidin kanssa, jolloin t-butyyliaminomagi • hai idin mooli suhde esteriin on vähintään n. 2:1, ine i « · ”*/25 orgaanisessa liuottimessa inertissä ilmakehässä; **· (2) reaktioseos pidetään lämpötilassa vät ···· 10 °C ja
iM J
* · (3) otetaan talteen finasteridituote 2. Olemme havainneet, että 4-atsa-5-a-androst-l t/:*3 0 onin (A) l7£-karboalkoksiesteri voidaan saattaa reag I 3 I alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin ja t-butyy I välillä muodostaa t-butyyliaminomagnesiumhalid I moolia t-butyyliaminomagnesiumhalidia voidaan ka I teri A-rengaslaktaamin suojauksen poistamiseksi I 5 täten steroidi, toinen vaadittu mooli on amidoint I ta varten ja kolmas mooli voidaan käyttää vastatun I amidin deprotonoimiseen. Vaihtoehtoisesti esteri I daan deprotonoida Grignard-reagenssilla erikseen ; I saattaa reagoimaan kahden moolin kanssa t-butyj I 10 magnesiumhalidia amidointiprosessissa.
I Toisessa vaihtoehdossa t-butyyliaminomagnes I di voidaan ensin valmistaa ympäristön lämpötilassa I tai eri astiassa ja saattaa sitten kosketukseen I steroidiesterin 1 kanssa vähintään 3:1 moolisuhte I 15 lidireagenssi:esteri, mitä edullisesti seuraa kuu I nen esim. n. 100 °C:seen. Lisävaihtoehtona t-butyy I siumhalidi voidaan muodostaa samassa tai erillis I tiassa 2:1 moolisuhteessa esteriin 1 nähden jc I saattamalla kosketukseen esterin 1 kanssa, joka a I 20 min on saatettu kosketukseen saman tai eri Grign I genssin kanssa 1:1 moolisuhteessa esterin deproton< I sija liuottamiseksi.
I : Kantahakemuksen FI 95 2422 keksinnön erääs I j,j j I ; tyisessä suoritusmuodossa finasteridin 2 valmistusr f · * · I *1!,* 25 mä käsittää vaiheet, joissa: I * i I * *4
I *i ’ Mb ,COpR ii^g i/O
: ! ^MeJ
·::: 30 or 4 tiassa inertissä ilmakehässä lämpötila-alueella 10 °C, sekoittaen reaktioseosta t-butyylimagnesii muodostamiseksi in situ vähintään 3:1 moolisuhte teriin 1 nähden, saattamatta esteriä reagoimaan ai 5 sen/aryylimagnesiumhalidin kanssa ei-toivottujen vien ketoni- ja alkoholituotteiden muodostamiseks (2) kuumennetaan reaktioseos lämpötilaan 100 °C niin että esteri reagoi t-butyyliaminoma halidin kanssa ja 10 (3) otetaan talteen finasteridituote 2 (jo on tertiaarinen butyyli).
4-atsa-steroidin 1 magnesiumhalidisuolav teella on seuraava kaava: aj C02R.
15 Mef °Λ 4^ 2 0 J . , . . .
Mg-halidi jossa R on CVCjo-lineaarinen, haarautunut tai sykli : kyyli, j oka on substituoimaton tai substituoitu • * * * : tai useammalla fenyylillä.
• * « 25 Lähtöaine-esteriä 1 ja sen valmistusta on * # *" US-patentissa 4 760 071. Yhdisteen 1 valmistamisek a a a *;·; tetty yhdiste on tunnettu steroidiesteri, joka on * * 1 '··#· tynyt 1,2-asemassa ja joka dehydrataan dehydrausai: kuten bentseeniseleenihappoanhydridillä palautus jää! 30 sen alaisessa klooribentseenissä.
« * T Ä —» 4 W*| A A « f* Δ ·ν» 4 t 4 A T 4 4—» 4“ A 4 J—* #*· ΤΊ J· 5 heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, iso-propyyli iso-butyyli (i-BuJ, tert-butyyli (t-BuJ, sek (s-Bu), iso-pentyyli, sykloheksyyli tai vastaa bentsyyli, -CHjCHj-fenyyli, -CH2CH2CH2-fenyyli tai vai 5 R on erityisesti haarautumaton alkyyliket ju, joka < tituoimaton tai mono-substituoitu fenyylillä, ja semmin metyyli. Pitempiä alkyyliketjuryhmiä voida käyttää.mutta niitä ei vaadita.
t-butyyliamiinia ja alifaattista/aryylimagne 10 lidia käytetään kumpaakin vähintään 3:1 moolisuhtee teriin (1) nähden muodostamaan 3:1 moolisuhde ja sesti 3,5:1 - 5,5:1 moolisuhde t-butyyliaminomagne lidia esteriin (1) nähden varmistamaan yhdisteen (1 ja täydellinen konversio yhdisteeksi {2) ja mini 15 epäpuhtaudet. Reaktio voidaan visualisoida mekaa; reaktiona, jossa 3 moolia t-butyyliaminomagnesiumh joka on muodostunut reaktiosta alifaattisen/aryyl: siumhalidin ja t-butyyliamiinin välillä, 1 moolin esteriä 1. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan nähdä 20 moolin t-butyylimagnesiumhalidia reaktiona yhden kanssa esterin (.1) magnesiumhalidisuolaa.
Älifaattinen/aryylimagnesiumhalidi on tavanc ♦ · : ja se voidaan valita halideista, joissa • * ·,: · (l) alifaattinen/aryyliosa on Cx-Cig-lineaa haarautunut tai syklinen alkyyli, esim. metyyli, e ·;* propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-bu «•#4 .***. heksyyli, sykloheksyyli, oktyyli, dekyyli, dodekyyli radekyyli, oktadekyyli, bentsyyli, allyyli, vinyyli I · nyyli tai vastaava; ja 30 (2) aryyliosa on fenyyli* tai mono-, di- ta: • a 6
Edullinen on etyylimagnesiumbromidi. Termi "alifa aryylimagnesiumhalidi" käsittää alifaattisen magn lidin ja aryylimagnesiumhalidin.
Käytetty inertti liuotin . on tavallinen G: 5 liuotin ja se voi olla C4-C8 -lineaarinen tai sykli: teri, mukaan lukien dietyylieetteri, di-n-butyyli* dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vat. Liuottimen tulisi olla kuiva reaktio-olosui jotka toteutetaan tavallisesti inertissä ilma> 10 esim. kuivassa typessä sekoittaen.
Reaktio toteutetaan alussa lämpötilassa, riittävä tuotteen muodostamiseksi ja voi olla esiir alueella -40 °C - 40 °C ja edullisemmin alennetussa tilassa, esimerkiksi -20 °C - 10 °C, sinä aikana k 15 (1) t-butyyliamiini ja alifaattinen/aryyl siumhalidi reagoivat muodostaen t-butyyliaminomag halidin ja (2) esteri 1 ja t-butyyliaminomagnesiumhalii Grignard-reagenssi) reagoivat muodostaen esterin 20 nesiumhalidisuolan.
... Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ja » i · tila pidetään riittävänä, jotta, amidointiprosessi • · * J edetä. Reaktioseoksen annetaan tavallisesti lämmetä • « : tilaan esimerkiksi n. 10 °C tai huoneenlämpötilaan ; • ·25 voidaan lisäkuumentaa n. 100 °C:seen tai liuottimen ··« ·:· mispisteeseen. Tavallisesti kuumentamisaika on 2 - ] »»»· tia.
• · #
Vaihtoehtoisesti t-butyyliaminomagnesiumhali< daan esivalmistaa esimerkiksi ympäristön lämpötila *111^3 0 tämän jälkeen saattaa reagoimaan 4-atsa-esteriste 7 tista tai etikkahappo/vedestä voidaan käyttää fins puhdistamiseen.
Esterin, t-butyyliamiinin ja alifaattiser magnesiumhalidin lisäämisj ärj estystä voidaan hai 5 modifioida ja muuttaa käänteiseksi hyvin tuloksin, sesti t-butyyliamiini voidaan saattaa ensin re alifaattisen/aryylimagnesiumhalidin kanssa t-butyy magnesiumhalidin muodostamiseksi ennen kosketusta 1 kanssa.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat tässä esitett; telmää.
Esimerkki 1
Me £°2Mc Me
Me[ \ Me\ 1- t*BuNH2 J T T 1 2. EtMgBr j T ja O V THF/refluks.
* tl 12 h I H
20 1 H . H
.*J\ Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla se * • ,·. me11a, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttimell * ♦ · tiin 840 ml kuivaa THF:ää ja 20,0 g deltal-metyyli •;i.: 25 (1) . Saatu liete jäähdytettiin -5 - -10 °C:seen ja • * '··** t-butyyliamiini a lisättiin. Liuos, jossa oli etyyl.
..ΙΓ siumbromidia THF:ssä {122 ml, 2 M), lisättiin pitäe: ·«« tioseoksen lämpötila alle 10 °C:ssa. Reaktioseosta ] nettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia ja lisättiin 1 ^ 3 0 (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammoniumkloridin ···· liuos. Seos lämmitettiin 25 °C:seen ia annettiin £ 8 tyhjössä antamaan 21,7 g (97 %:n saanto) finasteri nasteridituote voidaan puhdistaa tavallisin men esim. toistokiteyttämällä metyleenikloridi/etyyl: ti st a tai etikkahappo/vedestä, sp.. 261 °C.
5 Esimerkki 2
Pulloon, joka oli varustettu riippuvalla se mella, typen sisääntulolla ja palautusjäähdyttime1] tiin 516 ml kuivaa THF:ää ja 27,6 ml t-butyylia Liuos jäähdytettiin 10 °C:seen ja 244 ml l M etyyl 10 siumbromidia THFissä lisättiin pitäen reaktiolä alle 30 °C:ssa. Liete, jossa oli 10,0 g deltal-metyy riä 1 100 mlrssa kuivaa THF:ää, lisättiin. Reakti kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4-6 tuntia ja tiin kylmään (10 °C) liuokseen, joka oli 25-% ammon 15 ridin vesiliuos. Seos lämmitettiin 25 °C:seen ja anj asettua. THF-liuos erotettiin ja väkevöitiin tisl< ilmakehän paineessa 200 mlrksi ja tuote kiteytetty säämällä 200 ml laimeaa HCl:ää. Saatu valkoinen J aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin 70 20 tyhjössä antamaan 21,6 g (97 %:n saanto) finasteric Polymorfismi voidaan määrittää saman kerni e * · * *·* * aineen kykynä esiintyä eri kiderakenteiden muodossa 5 laisiin rakenteisiin viitaten polymorfeina, polymoi · modifiointeina tai muotoina. Finasteridin on ha :"]:25 esiintyvän vähintään kahtena polymorf isena ei-soivat *:* muotona, muodot I ja II, jotka kumpikin voidaan muo #*·· valvomalla huolellisesti kiteytysolosuhteita.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti polymo • muoto I voidaan valmistaa: "" 30 (1) kiteyttämällä seoksesta, jossa on finast< 9 muoto on vähemmän liukoinen kuin mikään muu fins muoto seoksessa; (2) ottamalla talteen aikaansaatu kiinteä f (3) poistamalla liuotin siitä.
5 Orgaanisia liuottimia, jotka ovat hyödyllis menetelmässä, ovat mitkä tahansa liuottimet, joih steridi voidaan liuottaa. Joitakin esimerkkejä org ta liuottimista ovat esim. tetrahydrofuraani (THF) niset hapot, etyyliasetaatti (ETOAc), tolueeni, ist 10 liasetaatti ja vastaavat. Lisäksi orgaaninen liuc olla sellainen, jonka alalla tiedetään olevan vet koittuva. Termi "veteen sekoittuvat" liuottimet käytettynä tarkoittavat liuottimia, jotka eivät n kaksifaasijärjestelmää veden kanssa olosuhteissa’ 15 ovat riittävät polymorfien kiteyttämiseksi. Veteen tuvia liuottimia ovat esimerkiksi, mutta näihin ra matta, THF ja orgaaniset hapot, kuten muurahai etikkahappo, propionihappo ja vastaavat. Myös org liuotin voi olla sellainen, jonka alalla tiedetään 20 veteen sekoittumaton. Termi "veteen sekoittuma liuottimet, tässä käytettynä, tarkoittavat liuo V * jotka muodostavat kaksi faasi järjestelmän veden kans • * |t* · suhteissa, jotka ovat riittäviä polymorfien kiteytti ; si. Veteen sekoittumat tornia liuottimia ovat esimej ·***; 25 mutta näihin rajoittumatta, tolueeni, etyyliaset isopropyyliasetaatti ja vastaavat.
*··« ,♦··. Kun veteen sekoittuvia liuottimia käytetään * fc kuvatussa prosessissa, finasteridin polymorfinen m . voidaan muodostaa käyttäen suhteellisen märkää li ··· ···· 30 seosta, esim. kun käytetään jääetikkahappoa, voidaar • · 10 edellä kuvattu menetelmä muodon I valmistamiseksi taan suhteellisen kuivassa liuottimessa. Esimerk: nasterimuodon I valmistamiseksi etyyliasetaatti/vi sesta käytetyn veden määrä on enimmillään n. 3,5 τ 5 valmistettaessa isopropyyliasetaatti/vesiseoksesta ty vesimäärä on enimmillään n. 1,6 mg/ml, molemmc ristön lämpötilassa n. 25 °C.
Edeltävät kiteyttämisesimerkit ovat menetelt ten, jotka toteutetaan ympäristön lämpötilassa. 10 alaan perehtynyt ymmärtää vesimäärä muodon I muoc seksi missä tahansa orgaanisessa liuotinseoksessa lee lämpötilan mukaan koska muutokset lämpötilass tavat liuotinaineen liukoisuutta. Esimerkiksi kun tään isopropyyliasetaattia muodon I valmistamiseks 15 raavia määriä vettä voi olla läsnä esitetyissä 1 loissa: Lämpötila Vesimäärä 1,4 °C 0,8 mg/ml tai vähemmän 20 6 °C 0,9 mg/ml tai vähemmän 12 °C 1,0 mg/ml tai vähemmän * * · f·’ * 18 °C 1,3 mg/ml tai vähemmän • « « • » · « · : Polymorf inen muoto I voidaan valmistaa myös l· * · » :.,/·25 tamalla finasteridin polymorf inen muoto II vähint ·;· 25 °C: seen vedessä tai orgaanisessa liuottimessa riä + + + · ·***· pitkäksi ajaksi niin että muoto II on muuttunut tä} * * * sesti muodoksi I ja saatu kiinteä faasi otetaan t esim. suodattamalla.
* *11* 30 Rinnakkaisessa jakamalla'erotetussa FI-paten * 11 din solvatoidun muodon liukoisuuden ylittymisen : steridin solvatoitu muoto on'vähemmän liukoinen J kään muu finasterdimuoto seoksessa; (2) ottamalla talteen saatu kiinteä faasi; 5 (3) poistamalla liuotin siitä.
Orgaanisia liuottimia, jotka ovat hyödyllisJ menetelmässä, ovat kuten edellä on kuvattu ja käs yhtälailla veteeen sekoittuvat ja veteen sekoittum liuottimet. Kuitenkin valmistettaessa muoto II vet 10 koittuvasta liuottimesta käytetyn veden painopro osuus liuotinseoksesta on pienempi kuin muodon I saamiseksi samasta veteen sekoittuvasta liottimest. merkiksi finasteridimuodon II muodostamiseksi jää< happo/vesiseoksesta veden painoprosenttiosuus liuot; 15 sessa on pienempi kuin n. 83 % ympäristön lämpötila 25 °C.
Lisäksi, kun veteen sekoittumatonta liuotint ten etyyliasetaattia tai isopropyyliasetaattia kä^ muodon II aikaansaamiseksi, käytetty vesimäärä li 20 seoksessa on suurempi kuin vastaava muodon I valmi seksi käytetty samasta orgaanisesta liuottimesta. E
***** V · kiksi f inasteridimuodon II muodostamiseksi etyylias • » ·*· * ti/vesi-seoksesta käytetty vesimäärä on suurempi k jj*: 3,5 mg/ml ja isopropyyliasetaatti/vesiseoksesta kä ****•25 vesimäärä on suurempi kuin n. 1,6 mg/ml, molemmat ym ·** tön lämpötilassa n. 25 °C. Kuten edellä on esitetty, *··· .·*·. perehtyneet ymmärtävät, että muutokset lämpötilassa 1 • *
vaikuttaa tarvittavaan vesimäärään muodon II
, kaansaarniseksi mistä tahansa liuotinseoksesta.
••”30 Polymorfinen muoto II voidaan valmistaa myös • "· 12
Seuraavat esimerkit kuvaavat menetelmiä ridin polymorf isten muotojen I ja II aikaansa, (ProscarR) , MK 906) ja joitakin ominaisuuksia. S< esimerkit kuvaavat edelleen tämän keksinnön yhd: 5 valmistusta. Esimerkkejä ei tule pitää keksinnön rajoittavina millään tavalla eikä niitä tulisi täi; ymmärtää.
Esimerkki 3.
Finasteridimuoto I voidaan valmistaa liuot 10 finasteridi jääetikkahappoon (n. 100 mg/ml) ja lie vettä sekoittaen kunnes veden määrä painoprosentt yhtäsuuri tai suurempi kuin 84 %. Saatu kiinteä fa rätään suodattamalla ja kuivataan tyhjössä n. 50 Saatu muoto I karakterisoidaan differentiaalisen p 15 sykalorimetrin (DSC) antamalla käyrällä, kun kuume nopeus on 20 °C/minuutti suljetussa kupissa, joki osoittaa pienen endotermin, jonka huippulämpötila 232 °C ja ekstapoloitu käynnistyslämpötila n. 223 hon liittyy lämpöä n. 11 joulea/g, ja suuremman si 20 endotermin, jonka huippulämpötila on n. 261 °C ja i poloitu käynnistyslämpötila n. 258 °C, johon liit * * * /’* joulea/g lämpöä. Jauheen röntgensädediffraktiota • **· : ovat ominaisia d-arvot 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, * * : 3,85, 3,59 ja 3,14. FT-IR-spektrikaistat (KBrrssa O25 kohdissa 3 431, 3 237, 1 692, 1 666, 1 602 ja 688 cm' βφ·|· koisuudet veteen ja sykloheksaaniin 25 °C:ssa ovat v :*·; vasti 0,05 + 0,02 ja 0,27 + 0,05 mg/g.
• * *
Lisäksi, finasteridin muoto I voidaan vai toistokiteyttämällä kuivasta (H20 < 1 mg/ml) etyyliä ···* *1*1^30 tista ja isopropyyliasetaatistä ympäristön lämpöt 13 saatu kiinteä faasi otettiin talteen. Muoto I saat sekoittamalla muotoa II yön yli kuivassa asetonit ympäristön lämpötilassa ja ottamalla talteen saatu faasi.
5 Esimerkki 4
Finasteridin muoto II voidaan valmistaa liuc la finasteridi jäätetikkahappoon (n. 100 mg/ml) ja mällä vettä sekoittaen kunnes veden määrä painopros na on n. 75 % mutta ei yli 80 %. Saatu kiinteä f aas 10 tään suodattamalla ja kuivataan tyhjössä n. 100
Saatu muoto II karakterisoidaan DSC-käyrällä, kun tamisnopeus on 20 °C/minuutti suljetussa kupissi käyrä osoittaa yhden sulamisendotermin, jonka huipp tila oli n. 261 °C ja ekstrapoloitu käynnistys lämpö 15 258 °C, johon liittyy n. 89 J/g lämpöä. Jauheen r sädediffraktiokuvion d-arvot ovat 14,09, 10,36, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 j< FT-IR-spektrikaistat (KBr) ovat kohdissa 3 441, 1 678, 1 654, 1 597, 1 476 ja 752 cm'1. Liukoisuudet 20 ja sykloheksaaniin 25 °C:ssa ovat vastaavasti 0,16 ... ja 0,42 + 0,05 mg/g.
! * * ·* * Lisäksi finasteridimuoto II voidaan valmistai * * : tokiteyttämällä etyyliasetaatista, jossa n. 3,5 - 3( • ·* :,j * vettä, tai isopröpyyliasetaatista, jossa on n. l,> mg/ml vettä ympäristön lämpötilassa (n. 25 °C) . Es ·;· kiinteät aineet kuivataan tyhjössä n. 80 °C:ssa ja «··· .*··. on samat fysikaaliset ominaisuudet kuin edellä anne ·· ·
Muoto II voidaan valmistaa myös kuumentamalla I n. 150 °C:seen, pitäen sitä siinä n. tunnin a; 30 jäähdyttämällä takaisin huoneenlämpötilaan. Tällä t
Λ Λ J
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US97853592 | 1992-11-19 | ||
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| US1073493 | 1993-01-29 | ||
| US9310659 | 1993-11-05 | ||
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20040559A FI20040559A (fi) | 2004-04-21 |
| FI116941B true FI116941B (fi) | 2006-04-13 |
Family
ID=26681536
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952422A FI107450B (fi) | 1992-11-19 | 1995-05-18 | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi |
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20010289A FI114800B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20040559A FI116941B (fi) | 1992-11-19 | 2004-04-21 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952422A FI107450B (fi) | 1992-11-19 | 1995-05-18 | Menetelmä finasteridin valmistamiseksi |
| FI20010290A FI114215B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
| FI20010289A FI114800B (fi) | 1992-11-19 | 2001-02-15 | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (fi) |
| EP (3) | EP0655458B1 (fi) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (fi) |
| CN (1) | CN1058018C (fi) |
| AT (2) | ATE164850T1 (fi) |
| AU (1) | AU658774B2 (fi) |
| BG (2) | BG62362B1 (fi) |
| CA (1) | CA2103107C (fi) |
| CY (1) | CY2135B1 (fi) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (fi) |
| DE (4) | DE69323754T2 (fi) |
| DK (2) | DK0655458T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (fi) |
| ES (2) | ES2052476T5 (fi) |
| FI (4) | FI107450B (fi) |
| GR (4) | GR940300045T1 (fi) |
| HK (1) | HK1008338A1 (fi) |
| HR (2) | HRP931410B1 (fi) |
| HU (2) | HU216195B (fi) |
| IL (1) | IL107574A (fi) |
| IS (2) | IS1692B (fi) |
| LV (2) | LV12212B (fi) |
| MX (1) | MX9307222A (fi) |
| MY (2) | MY110410A (fi) |
| NO (3) | NO305912B1 (fi) |
| PH (1) | PH31120A (fi) |
| RO (2) | RO115164B1 (fi) |
| RU (1) | RU2120445C1 (fi) |
| SI (1) | SI9300603B (fi) |
| SK (2) | SK286488B6 (fi) |
| TW (1) | TW257766B (fi) |
| UA (1) | UA41341C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116941B (fi) | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| EP3950666B1 (en) | Halogenated conjugated diene compound and preparation and use thereof | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| CA2120004C (en) | Methylating or ethylating agent and process for 1,4-adding a methyl or ethyl group to an .alpha.,.beta.-unsaturated ketone group | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 | |
| KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 | |
| US6232471B1 (en) | Synthesis of anti-inflammatory [1,2,3]triazoles | |
| WO1997030972A1 (en) | Process for the preparation of ng-monomethyl-l-arginine hydrochloride | |
| WO2004007462A1 (en) | Improved reagents for n-amination | |
| SA94140530B1 (ar) | عمليات لتصنيع فيناستيريد finasteride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116941 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. |
|
| MA | Patent expired |