UA43824C2 - Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання - Google Patents
Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA43824C2 UA43824C2 UA93004240A UA93004240A UA43824C2 UA 43824 C2 UA43824 C2 UA 43824C2 UA 93004240 A UA93004240 A UA 93004240A UA 93004240 A UA93004240 A UA 93004240A UA 43824 C2 UA43824 C2 UA 43824C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alpha
- iodo
- alkyl
- hydrogen
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-ene Chemical group CC(C)=C(C)C WGLLSSPDPJPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 abstract 2
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 229910018997 CoSi3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Об'єкт винаходу: альфа-йодо- або альфа-бромамід і спосіб його одержання. 2. Галузь використання винаходу: хімія, стероїди і гетероциклічні сполуки. 3. Суть винаходу: альфа-йодо- або альфа-бромамід згідно з формулою 1: , (I) де Y - I або Br, R3 - водень або алкіл, що містить 1-5 атомів вуглецю, R4 - OR5 або NHR5, де R5 - алкіл, що містить 1-5 атомів вуглецю, і спосіб його одержання за допомогою взаємодії сполуки за формулою 1, де Y - водень, з сполукою R3Si-X, де Х - I, Br або Cl, а R - етил, метил або N-пропіл, у присутності І2 або Br2, в апротонному органічному розчині, вибраному з толуолу, метиленхлориду і тетрагідрофурану, у присутності основи, вибраної з діаміну, тетраметилетилену і метилдіетиленаміну. 4. Технічний результат винаходу: проміжні сполуки для одержання ненасичених альфа- і бета- амідів.
Description
Изобретение относится к области химии, в частности - к стероидам, а также к гетероциклическим соединениям.
Известен способ а-йодирования или а-бромированияс, В-насьщенной прямой цепи, разветвленной цепи или циклического амина, подобного лактаму или азастероиду.
Так, известен многозтапньй способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероид, включающий обработку хлоридом оксалила, бромированиє с последующим самопроизвольньм іп вії дегидробромированием для удаления атома брома в 3-ей позиции, освобождение от защить, обьічно зтилендиамином, дегидробромирование для удаления атома брома в 2-о0й позиции и введение 1,2 - двойной связи (патент ЕР-А-0428366, 1991).
Такой способ достаточно сложньй, поскольку он многозтапньй.
Найиболее близким к изобретению является вещество и способ его получения, в котором производят а-метиленовое галогенирование азоцин-2-(ІН)-онов разньми методами, включая обработку бромом и фосфорньм трибромидом и обработку избьточньм фосфорньм пентахлоридом, с последующим каталитическим гидрогенированием,а а-метиленовье галогенированнье соединения используют как промежуточнье соединения для получения 3-замещенньмх 5,6,7,8-тетрагидроазоцин-2-(1Н)-онов и для получения а-ненасьщенньмх амидов (ВіаІєу апа бітрюп, іп А!изі. У. Спет., 1981, 34, 569-811.
Недостатком данного способа, как и предьдущего, является его сложность, а также низкая производительность, дорогостоящие реагентьї, нежелательнье побочнье продуктьї и использование токсичньїх селеновьїх катализаторов. а-метиленовье галогенированнье соединения, полученнье указанньм способом, являются недостаточно зффективньми как промежуточнье соединения для получения а-ненасьіщенньмх амидов.
В основу изобретения поставлена задача создания способа а-йодирования или а-бромирования а, ІД- насьщенной прямой цепи, разветвленной цепи или циклического амина, подобно лактаму или азастероиду, которьй бьл бь простьім, имел бьї более вьісокую производительность, в процессе которого не использовались бьї дорогостоящие реагенть! и токсичньюе катализаторь, которьій не давал бьї также нежелательньмх побочньх продуктов, а соединения, полученнье данньім способом, зффективно использовались бь в качестве исходньїх материалов для изготовления а, ВД-ненасьіщенньмх аминов.
Поставленная задача решаєтся получением а-йодо- или а-бромо-амида формульі (І) ві в?
У в з о ' - нн " где У является | или Вг,
ВЗ является метилом,
В" являєтся ОВ? или МНН», где В? являєтся алкилом из 1-5 атомов углерода, как промежуточного соединения для получения а, ВД-ненасьіщенньх амидов.
В данном соєдинений В" может бьіть -«ОСНз или МН-5-бутилом, а также -«ОСНзЗ-ОН или МН-третичньім бутилом.
Поставленная задача решается также тем, что в способе получения а-йодо- или а-бромо-амида формульі! (І) путем йодирования или бромирования а-метиленового углерода 3-оксо-4-азастероида, согласно изобретению осуществляют взаймодействие 3-оксо-4-азастероида с триалкилсилилом-Х, Нзб5і-
Х, где Х является І, Вг или Сі, а А является зтилом, метилом или н-пропилом, в присутствий 12 или Вго в апротонном органическом растворителе, вьбранном из толуола, хлористого метилена и тетрагидрофурана, в присутствий основания, вьібранного из диамина тетраметилетилєна, тритиламина и метилдизтиламина, и вьіделяют йодированньй или бромированньй продукт. а-йодированнье или а-бромированнье продуктьі зтого способа могут бьть использовань! для получения а, ВД-непасьщенного амида с помощью методов дегидрогалогенирования, что показано на схеме І.
СХЕМА
КО вк Ез51-Х вот В
Е -сн.-с-М-Е 7ЙТИННННННЧН-я Кк -сн-ес-М-К он ї2 хон
Са) | (сь где Х - зто: а) -1І,
Б) - Вг или с) - СІ;
М - зто: а) - или
Б) - Вг;
В! - зто: а) - (СН2)1-в-,
в) - арил-, с) - (СН2г)1-в-арилу, 9) - (мета или пара)-замещенньй арил- или е) - СНг)1-в-арил-, где арил -зто замещенньй арил;
В2 - зто водород, необязательноє соєдинениє которого образует: (а) - (СН) в, в) - замещенньй низший алкил, с) - арил, 9) - замещенньй арилу, е) 4 и. ЕЇ її зей где ВЗ - зто: а) - водород или в - ВУ;
А - зто: а)- ОН, в) - ОВ? или с) - МНА? и
А - зто низший алкил с 1-5 атомами углерода.
Под низшим алкилом подразумеваеєтся алкил, прямая или разветвленная цепи которого содержат от 1 до 5 атомов углерода. Арил включает фенил или нафтил. Замещенньй алкил или арил означают алкил или арил, замещеннье одним или двумя заместителями, вьібранньми из : -В?, «ОВ», -СО2В5, -МВ», -
СОМ», -СОМНА?», -СО-арил, -5Н5У, - галоген.
Язві-Х - зто посредник триалкилсилил-хХ, где Х и А определень вьіше.
В одном из вариантов осуществления предлагаемого изобретения А -зто водород, а прямая цепь амида, обозначенная на Схеме 2 как І-5, преобразуется в а-йодо- или а-бромо-амид, обозначенньй на
Схеме 2 как 1-5.
СХЕМА 2 4, з В51-Х 77 Й в'-сн.АсС-МВО -- в-АсСнНС-К-В . ч1 и у. ч й ча ' он лег. ' х-Оон 1-5 11-5 где значения Х, У и В' определень вьіше.
В другом варианте осуществления предлагаеємого изобретения В? -без изменения, алактам 1-1 в приведенной ниже Схеме З преобразуется в а- йодо- или а-бромо-лактам І-І. 1 у у 3 до в. а в. шк, о ". "з щі а й н н 1-1 І1І-1
В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого изобретения в качестве исходного амина используют 3-кето-4-азастероид. Зтот способ оптимизирован и, как показано на Схеме 4 внизу, его применение по отношению к соединению формуль і-а дает в результате соединение формульі 1І-а.
Соединение П-а оиспользуют для получения путем дегидрогалогенирования Д- азастероида, используемого в качестве ингибитора 5-а-редуктазь.
СХЕМА 4
4 4 . з о з о
ЗК . . «і щи лов вві-Х ТУ
Фа рана нн т не
Ж ї2 Я; й
І-2 1І-2 где значения Х и У определень вьіше,
В! - зто: а) - водород или в) -ВІЖ
В - зто: а) -ОВУ, в) -МН-ВУ, с) - ОН.
Взаймодействие цикличного вторичного амида, подобного лактаму или азастероиду, с триалкилсилилом-Х позволяєет получить промежуточньюе соединения - а -йодо- или « -бромо-амидь, которье легко дегидгогалогенируются в а,З-ненасьшщщенньій амид. Предлагаемьй способ а-йодирования или а-бромирования а-метиленового углерода прямой цепи, разветвленной цепи или циклического вторичного амида является прость/м и точньм.
Условия, описаннье ниже, оптимизировань! для азастероидньїх амидов (Пример 3), но применимь! и к лактамам, и к вторичньім амидам, содержащим какие-либо соединения. Посредник ТМОХ включаеєтся в реакцию между 0,5 и 10 молярньіми зквивалентами, предпочтительно в зквимолярном количестве, таком как у с азастероидов. ТМ5СІ коммерчески доступен и сравнительно дешев. ТМ5І! можно легко получить посредством включения |» ( с почти 2-кратньмм молярньїм превьішением) в реакции, использующие ТМ5СІ в качестве посредника. Для бромированньїх продуктов в качестве посредника можно использовать либо
ТМОВг, либо ТМ5І, при 2-5-кратном молярном превьишении Вгг». Однако в зтом случає для полного преобразования исходного материала в искомьй продукт требуется присутствие некоторого количества йода. При зтом соотношение между йодом и бромом определяет соотношение 2-бромо к 2-йодо полученного продукта (Пример 3).
Реакция протекаєт в инертной атмосфере, например в азоте, при температуре, колеблющейся от - 20"С до комнатной, предпочтительно от -157С до 0"С. В качестве растворителей используют толуол, хлорид метилена и тетрагидрофуран. Добавлениє ооснования, такого как М, М, ММ - тетраметилотилендиамин, тризтиламин или дизтилметиламин, соли галогеновой кислоть! которого плохо растворимь! в указанньїх растворителях, способствует увеличению перехода 1-а в Н-а. Ход реакции требуєет контроля. Обьічно на нее затрачивается от 30 минут до З часов, после чего ее прерьівают путем добавления водного раствора сернистокислого натрия.
После вьіделения 2-бромо или 2-йодо азастероида можно получить Д-І азастероид Ш-а, для чего используют реакцию дегидрогалогенирования. Зто достигается путем добавления соответствующего основания с десятикратньім молярньім превьішением.
В качестве такого основания можно использовать фтористьійй тетрабутиламмоний или лучше калиевьй терт-бутилат (Пример 2).
Приведенное в Примере 1 ТМ5С1- посредническоеє йодирование азастероида в присутствий 12 способствуєт повьішению вьїхода 2-йодо-4-азастероида. Зтот продукт может бьть использован при синтезе других функциональньїх групп. Так, в Примере 2 продукт, взятьйй из Примера 1, преобразуется в активньїй А-1-олефиновьй ингибитор 5-с-редуктазьі. В Примере З в виде Таблицьї приведень! различнье условия для получения бромированньїх или йодированньіїх азастероидов. В Примере 4 и Примере 5 показано йодирование семичленньїх лактамов. Здесь видно, что описанньй способ не ограничиваєтся йодированием шестичленного или стероидного лактама. Кроме того, приведенньій в Примере 7 способ применен к прямой цепи амида.
Приводимьсе примерь! должньі! способствовать расширению определения, а не ограничению сферь, охватьшваеємой предлагаемьм изобретением.
Пример 1 2-йодо-3-оксо-4-аза-5-а-андростан-17 В-М-( 1,1 -диметилотил)-карбоксамид: 20,0 г (5,3 х 102 молей) а-азастероидного амида, 200 мл толуола и 25 мл (1,7 х 107 молей) тетразтил- зтилен-диамида (ТМЗОДА) бьіли охлажденьії при перемешиваний в присутствийи азота до температурь! - 1572 затем бьіло добавлено 13,5 мл (1,1 х 0" молей) ТМ5С1. Полученная смесь перемешивалась в течение 5 минут и в нее бьіло добавлено 20,5 г (8,1 х 10"? молей) йода. Реакция продолжалась при повьішений температурь до 0"С, а ее завершение бьло проконтролиривано с помощью НРІ С.
Реакция бьіла прервана с помощью 100 мл 10 95 сернистокислого натрия и 13 95 хлористого натрия при 0"С, после чего фазь! били разделеньі. Органическая фаза бьіла разжижена с помощью 100 мл изопропилового спирта, а затем промьта с помощью еще 100 мл 10 95 сернистокислого натрия и 13 90 хлористого натрия с последующим промьіванием 13 95 хлористьім натрием. После зтого обьединеннье водньюе фазьі бьіли снова зкстрагированьі в толуол с помощью 20 мл 33 905 изопропилового спирта, а органические фазь - обьединеньї. При нагреваний в вакууме обьем органических фаз уменьшился до 40 мл. Затем при комнатной температуре и помешиваниий бьло медленно добавлено 100 мл гексанов.
Вьікристаллизовавшееся твердое вещество бьіло отфильтровано и вьісушено в вакууме при температуре 60"С, после чего получена требуемая смесь бледнооранжевого цвета.
Пример 2
З-оксо-4-аза-5-с-андрост-1 -ан-178-М-( 1,1 -диметилотил)-карбоксамид: 8,0 г (7,0 х 102 молей) т-бутилата калия бьіли растворень! в 20 мл сухого ДМФ при перемешивании, после чего раствор охладили до -102С. Затем по каплям бьл добавлен раствор из 3,5 г (7,1 х ІОЗ молей) 2-йодо-а-амида в 15 мл сухого ДМФ. Смесь тщательно перемешивали в течение 10 мин. Реакция бьла прекращена путем добавления по каплям 7,2 мл (7,1 х 107) уксусной кислотьї при температуре ниже 1026.
В течение 5 мин. производили перемешивание, после чего при температуре 0"С бьло медленно добавлено 200 мл 21 95 хлористого натрия, что в результате привело к кристаллизации стероида. В течение всей ночи производили перемешивание реактива при температуре О С. Затем с помощью фильтрации образец бьл вьіделен и вьісушен в вакуумной печи при 60"С, что дало в результате 2,5 г белого твердого вещества в чистом виде (93,3 мас.95). Полученную смесь дала перекристаллизация из уксуснокислого изопропила.
Пример З
Иодирование и бромирование производньх 4-аза-5-а-андростан-3-она:
Для ооптимизации условий проведения реакции некоторье параметрь бьли изменень, а результирующий вьход полученного бромированного или йодированного азастероида приведен в
Таблице.
Йодирование и бромирование производньх 4-аза-5-а-апдростан-3-она
Молярньсе зквиваленть Соотношение (І.С площ.9о)
Вари ді Є) тМ5 І» Віг им 2-ВІ 2-1 ант ДА Х 1 - 5 ВІ, 5 - 5 50 50 -
МНІВи 2 - 5 І. - 5 - 90 10
МНІВи
З - 5 І. - 2 - 22 78
МНІВи 4 - 5 І. 2 - - - 100
МНІВи - 5 І, 0.2 2 - 25 - 75
МНІВи б - 5 СІ, 1 1.5 - 20 - 80
МНІВи 7 - З С.г 1.5 - - - 100
МНІВи а 8 - З С.г 1.5 - - - 100
МНІВи Б 9 - 4 СІ, З 2.5 - - - 100
МНІВи с - 5 І, 0.5 2 - - - 100
ОМе 11 - З С.г 2 - - - 100
ОМе 9 12 - е СІ, З 2 - - - 100
МНІВи 13 -он Ї СІ, З 2 - 0,8 - 99.2 14 - 9 СІ, З 2 - 59 - 41
МНІВи -он 5 СІ, 4 З - 2 - 98 (Если нет других указаний, то реакция протекаєт в
Пояснения к Таблице: ИМ- исходньй материал; -МЧНІВи - третичньій бутиламин; -Оме - метокси; -ОН - гидрокси; а) вьіделение 95 90; в) в толуоле 0"С; с) ТГФ, -107С ; а) вьіделение 9695; е) использовань! 4 молярньх зквивалента тризтиламина; Її) использованьй 4 озквивалента дизтил- метиламина; 9) использовань 4 зквивалента диизопропилзтиламина.
Как видно из Таблицьї, достаточно всего 0,5 молярного зквивалента ТМ5БІ, чтобьі катализировать полное йодирование .), при А--Оме (вариант 10). Реакция галогенирования одинаково хорошо проходит в растворах хлористого метила, толуола и тетрагидрофурана (вариант 7, 8, 9). Бьіло вьіявлено, что М, М, М,
М - тетраметилзтилендиамин (ТМОДА, варианть 1-11 и 15), тризтиламин (ЕВМ, вариант 12) и дизтилметиламин (ЕеМем, вариант 14) являются подходящими основаниями для зтой реакции.
Вьявлено, что диизопропилзтиламин в хлористом метиле позволяет получить смесь исходного материала: 2-йодопродукта в соотношений 59:41 (вариант 14), в то время как в толуоле при сходньх условиях можно надлюдать только следьі! 2-йодопродукта. Соли галоидноводородной кислотьї ТМОДА,
ЕївМ, ЕеМемМ используют за счет их слабой растворимости в приведенньїх вьіше растворителях, в отличие от применения диизопроилотиламина, которое дает неудовлетворительнье результать!.
Благодаря осаждению зтих солей можно удалить из реактива достаточное количество кислоть, вследствие чего равновесие смещаєтся в сторону продукта, что позволяет продолжать реакцию до полного ее завершения.
Присутствие йода в реагирующей смеси является решающим для достижения реакцией 100 95 превращения. Если использовать 5 зквивалентов ТМУОВг и 5 зквивалентов брома, то реакция никогда не достигнет превращения, а даст смесь исходного материала : 2-бромопродукта в соотношениий 50:50 (вариант 1).Однако, манипулируя количествами ТМ5! и брома, можно регулировать соотношение получаемьїх 2-бромо и 2-йодопродуктов. С помощью йодозквивалента и 5 зквивалентов брома получено сотношение 2-бромопродукта : 2-йодопродукта 90 : 10 (вариант 2). Понижение количества брома до 2 зквивалентов дает соотношение 2-бромо к 2 йодо 22: 78 (вариант 3). Используя 1 зквивалент ТМ5І и два зквивалента йода, можно получить 10095 2-йодопродукта (вариант 4). Дальнейшее уменьшение ТМ5БІ до уровня 0,2 зквивалента при одновременном сохранений йода на уровне 2 зквивалентов дает в сходньх условиях всего 75 95 преобразования в 2-йодопродукт (вариант 5).
Можно также получить ТМ5! в лабораториий из ТМ5СІ и йода. Однако в зтом случає требуется несколько большее количество ТМ5СІ, чем когда используют только ТМ5І. При І зквиваленте ТМ5СІ и 1,5 зквивалентах йода реакция протекаєт только до 8095 преобразования (вариант 6), но если увеличить уровень ТМ5СЇІ до 2 зквивалентов, сохраняя уровень йода, равньй 1,5 зквивалентам, то можно добиться 10095 преобразования (вариант 7). В позиции С-17 в реакцию могут бить допущень! функциональнье группь! сложньїх зфиров и карбоновой кислоть, что позволяет получить соответствующие 2-йодоаналоги при отличном вьіходе продукта (вариант 10, 11). Никакого дигалогенирования не наблюдалось.
ПРИМЕР 4
ТМ5І в качестве посредника при производстве а - йодо-є-капролактама: є-капролактам (1,78 г, 1,57х10"молей) и ТМОДА (12,0 мл, 7,95х102 молей) бьіли растворень в 60 мл сухого СН2С12 и охлаждень до -10"С в атмосфере азота. ТМ5І (6,9 мл, 4,85 х 10--молей) медленно добавляли и смесь перемешивали в течение 15 мин. Температура реакции поддерживалась на уровне - 102С, а 12 (6,0 г, 2,31 Х 10"? молей) додавляли сразу. Реакция протекала в течениеє 30 минут при температуре -10 С и бьіла прекращена с помощью сернистокислого натрия (100мл, 1095 водньй раствор).
Слои разделили, после чего фаза СН2гС12 бьіла промьта с помощью 20 мл 1,2 М НСІ. фаза СНеосіг бьіла отделена, вьісушена и извлечена. В результате получена искомая смесь желтоватого цвета. 1н ММ (300 МНя). 6.40 (5, 18), 4.75-4.88 (ш, 18), "3.38-3.60 (сш, 18), 3.10-3.34 (шт, 18), 1.78-2.06 «т, ану, 1.37-1.78 (т, 2Н). 70. що я
ПРИМЕР 5. использование ТМ5І в качестве связующего звена при производстве З-иодо-2,3,4,5-тетрагидро-! -Н-| 1 -(бензазепин-2-он)|: 2,3,4,5-тетрагидро-І-Н-(І-(бензазегіин-2-он))| (0,1 г, 6,2 Х 10" молей и ТМЗОДА (0,5мл, 3,3 Х 10" молей) бьіли раствореньі в сухом СН2С12 и охлажденьі до - 10"С в атмосфере азота. После зтого медленно добавили ТМ5БІ (0,18 мл, 1,26х 10"З молей ) и смесь перемешивали в течении 15 минут. Температура реакции поддерживалась на уровне -102С, а 12 (0,24 г, 9,2 Х 10" молей) бьл добавлен сразу. Реакция протекала в течениє 30 минут при -107С и бьіла прервана с помощью сернистокислого натрия ( 5 мл, 1090 водньй раствор). После разделения слоев фаза СНоС1» бьіла промьта с помощью 5 мл 1,2 М НСІ1. Затем фаза СН2С12 бьла отделена, вьсушена и извлечена, в результате чего получена искомая смесь твердого белого продукта. ін ММВ «390 М 82). 8.50 (5 1Н», 7.12-7.40 «т, ЗН), 7.07 (а, 3-7.7 На, 183, 4.70 5, 3-8.7Н2, 18), 2.90-3.12 «ш, 1Н), 2.59-2.90 (шш, ЗН).
ПРИМЕР 6. 2-Модо-З-оксо-газа-зогандростан- 17В-карбоновая кислота с-он о ч н СтеНгвіМОз
В суспензию 3-оксо -4аза-5а-андростан- 17 ВД-карбоновой кислоть! (1 г, 3,13 ммолей) в толуоле (20 мл) бьіли добавлень! тетраметилотилендиамин (1,8 мл, 12 ммолей) и хлористьй триметилсилил (1,14 мл, 9 ммолей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа раствор бьл охлажден в ледяной ванне. Затем бьіл добавлен йод (1,51 г, б ммолей) и смесь взбалтьшвали при охлаждениий в течение 6 часов. После извлечения раствора толуола с помощью 1095 водного раствора бисульфита натрия последовало подкисление осажденного продукта с помощью ІМ НС, которьй затем бьіл извлечен фильтрацией. После промьівания в толуоле и ацетонитриле бьіло получено 1,3 г искомой смеси в виде бесцветньх кристалов, структура которьх бьіла подтверждена с помощью ЯМР и ЕАВ-М5. ін ММВ (срРУСОДр) 5 4.96 (ад, 2-10.0, 8.3 Нг, ІН), 3.21 савє, 21512.а, 3.5 Ну, 1Н), 72.62 (аа, 21-13.6, 8.2 нНжх. 1Н), 2.43 (5, 229.6 Нлх, 153, 2.20-1.91 с, ЗН), 1.91-1.64 «(щш, дну, 1.64-0.98 «т, 10НУ, 0.98-0.79 «п, 1Н), 0.88 «Фе, ЗНУ, 0.73 «8, ЗН).
ПРИМЕР 7
М-4-метилбензил-2-йодо-пропионамид:
Методика практически идентична той, которая описана в Примере 4, но здесь при получений искомого компонента в качестве исходного материала использовалась прямая цепь М-4-метилбензил-2- йодо-пропионамида.
Ін ММ с300 М НІЖ). 7.16 са4, 2-11.3 Нх, 8.4 Не, 4Н), д.47 (а. 27-7.0, 1НУ, 4.30-4д.йб (т, 2Н)У, 2.34 (5, ЗН), 1.98 (4, 37.0 Нх, ЗН). :
ПРИМЕР 8
Метил-2-йодо-3-оксо-4-аза-5а-андрастан-17р-карбоксилат:
Искомая смесь бьіла получена с помощью методики, описанной в Примере 4. ін ММВ: (СоСі3) 5 6.99 (5, 1 Н), 4.74 (84, 3 - 10.5, 8.0 вх, 1 Н), 3.63 (Б, З Н), 3.14 (40, 7 з 12.8, 3.6
На, 1 НУ, 2.56 (44, 5 - 13.6, 8.1 Н2, 1 Н), 2.32 (Є, 3 - 9.1 Н2,-1 8), 2.2-1.90 (т, З НН), 1.90-1.57 (т, й нн), 1:57-0.53 (ті 9. 8), 0.84 (5, 3 Н), 0.62 (в, З Н)..
Claims (5)
1. Альфа-йодо или альфа-бромоамид формульі (1): Іс м Їх о З т І от н о где ХУ является | или Ві, ВАЗ являєтся водородом или алкилом из 1-5 атомов углерода, В" являєтся ОВ? или МНЕ», где БЕЗ является алкилом из 1-5 атомов углерода, как промежуточноє соединениє для получения ср-ненасьшщенньмх амидов.
2. Соеєдинение по п. 1, отличающееся тем, что ЕЗ является метилом, а КЕ" являєтся -«ОСНз или -МН-т-бутилом.
3. Способ получения альфа-йодо или альфа-бромоамида формуль! (1): «е в о Іі х. от н (01) , где ХУ является | или Ві, ВАЗ являєтся водородом или алкилом из 1-5 атомов углерода, В? является ОВ? или МНЕ», где 25 является алкилом из 1-5 атомов углерода, включающий реакцию йодирования или бромирования в о-положение 3-оксо-4-азастероида отличающийся тем, что осуществляют взаиймодействие соединения формульі (І), где У является водородом, с (Рз)5іХ, где Х является І, Вг или Сі, и К - зто метил, зтил или н- пропил, в присутствий І» или Ві» в апротонном органическом растворителе, вьібранном из толуола, метиленхлорида и тетрагидрофурана, в присутствий основания, вьбранного из диамина тетраметилотилена, тризтиламина и метилдизтиламина.
4. Способ по п. З, отличающийся тем, что ЕЗ является метилом, а КЕ" являєтся -«ОСНз или -МН-трет-бутилом.
5. Способ по п. З или 4, отличающийся тем, что соединение формуль! (І) является промежуточньім соединением для синтеза А-1 азастероида, полученного дегидрогалогенированием соединения формуль! (І), где У является І или ВІ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/572,920 US5120847A (en) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43824C2 true UA43824C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=24289908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA93004240A UA43824C2 (uk) | 1990-08-27 | 1993-03-10 | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120847A (uk) |
| EP (1) | EP0473225B1 (uk) |
| JP (1) | JPH0649674B2 (uk) |
| CA (1) | CA2049882C (uk) |
| DE (1) | DE69126748T2 (uk) |
| UA (1) | UA43824C2 (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| EP0641356B1 (en) * | 1991-12-20 | 1998-04-22 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| GB2266090A (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-20 | Merck & Co Inc | A novel synthesis of substituted benzlactams |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| US5468860A (en) † | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| ATE215092T1 (de) * | 1993-06-24 | 2002-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Neues verfahren zum herstellen von 17 beta- substituierten 4-azaandrostan-derivaten |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US6365597B1 (en) | 1996-02-14 | 2002-04-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 4-aza steroids |
| US6187925B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids |
| ES2185503B1 (es) * | 2001-09-29 | 2004-08-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 17beta-(sustituido)-3-oxoalfa1,2-4-azaesteroides e intermedios. |
| KR100872722B1 (ko) * | 2002-06-28 | 2008-12-05 | 주식회사 중외제약 | 피나스테라이드의 제조방법 |
| ES2206065B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| KR100508019B1 (ko) * | 2003-07-19 | 2005-08-17 | 한미약품 주식회사 | 고순도 1-안드로스텐 유도체의 제조 방법 |
| HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
| CN102911247A (zh) * | 2012-01-06 | 2013-02-06 | 长沙理工大学 | 溴代消去两步法合成非那雄胺的新方法 |
| CN105017379B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-10-10 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 一种高纯度度他雄胺的绿色合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| JPS54109958A (en) * | 1978-02-16 | 1979-08-29 | Patpharma Ets | Steroid compound and its manufacture |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| US4859681A (en) * | 1984-02-27 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
-
1990
- 1990-08-27 US US07/572,920 patent/US5120847A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-21 DE DE69126748T patent/DE69126748T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-21 EP EP91202133A patent/EP0473225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-26 CA CA002049882A patent/CA2049882C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 JP JP3215266A patent/JPH0649674B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-10 UA UA93004240A patent/UA43824C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2049882C (en) | 2002-01-22 |
| EP0473225A2 (en) | 1992-03-04 |
| EP0473225B1 (en) | 1997-07-09 |
| DE69126748T2 (de) | 1998-02-12 |
| EP0473225A3 (en) | 1993-11-18 |
| US5120847A (en) | 1992-06-09 |
| DE69126748D1 (de) | 1997-08-14 |
| CA2049882A1 (en) | 1992-02-28 |
| JPH04261195A (ja) | 1992-09-17 |
| JPH0649674B2 (ja) | 1994-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| RU2120445C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CA2521695C (en) | Method for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoro-pyridine or its salt | |
| JP2964041B2 (ja) | フエニル―１ジエチルアミノカルボニル―１フタールイミドメチル―２シクロプロパンｚの新規な製造方法 | |
| CA2468426A1 (en) | Process for preparing n-(4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl)-3-(4"-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| JP2004511475A (ja) | ラセミ体チオクト酸の製造方法 | |
| RU2036196C1 (ru) | Способ получения (±) 6-циано -3,4-дигидро -2,2- диметил -транс -4- (2- окси -1- пирролидинил) -2h-1- бензопиран -3-ола | |
| JP3048639B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの製造法 | |
| JP2583062B2 (ja) | 複素環化合物の製造法 | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| EP0070467B1 (en) | Process for synthesising n-isopropyl-n'-o-carbomethoxyphenylsulphamide | |
| JP3950422B2 (ja) | アザディールス・アルダー反応方法 | |
| JPH0623176B2 (ja) | 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 | |
| FR2696746A1 (fr) | Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| JP3874452B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンツアルデヒド又は３−アルキルオキシ−４−ヒドロキシベンツアルデヒドの製造方法 | |
| KR100502833B1 (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 | |
| US4806656A (en) | Preparation of N-thienyl-chloroacetamides and tetrahydro-thien-3-ylidenimines | |
| Yamaguchi et al. | An Oxidative Transformation of N′-Phenylhydrazide to t-Butyl Ester Using a Copper (II) Halide–Lithium t-Butoxide System | |
| JPS6241510B2 (uk) | ||
| JP3058447B2 (ja) | 芳香族チオールエステルの製造方法 | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| JPH0253764A (ja) | ジチオビスフェノールの製造方法 | |
| US5081275A (en) | Process for the preparation of 2-fluorobenzonitrile from saccharin | |
| JPS59122465A (ja) | Ｏ−置換−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸ヒドロキシイミドの製造方法 | |
| JPS642110B2 (uk) |