RU2120445C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2120445C1 RU2120445C1 RU95112521A RU95112521A RU2120445C1 RU 2120445 C1 RU2120445 C1 RU 2120445C1 RU 95112521 A RU95112521 A RU 95112521A RU 95112521 A RU95112521 A RU 95112521A RU 2120445 C1 RU2120445 C1 RU 2120445C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- finasteride
- mixture
- water
- organic solvent
- solvent
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 42
- -1 t-butylamine magnesium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 13
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical group C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретении раскрывается новый способ получения финастерида, 17β -[N-трет. бутилкарбамоил] -4-аза- 5α -андрост-1-ен-3-он (2), который включает реагирование сложного эфира 1], 17β -карбоалкокси-4-аза- 5α -андрост-1-ен-3-она с т-бутиламино магний галидом, присутствующим в молярном соотношении к сложному эфиру по меньшей мере 2:1, при этом продукт образуется из т-бутил амина и алифатического/арил магний галида при температуре окружающей среды в инертном органическом растворителе в атмосфере инертного газа с последующим нагреванием и выделением продукта финастерида. Раскрываются также две полиморфные кристаллические формы I и II финастерида и способы их получения. Финастерид является ингибитором 5α- редуктазы. Способ синтеза финастерида безопасен для окружающей среды и нетоксичен.
6 с. и 29 з.п.ф-лы.
Description
Предпосылки изобретения
Финастерид, выпущенный в продажу под торговым наименованием PROSCAR Компанией Merck & Co., Inc. представляет собой
и является ингибитором 5α- редуктазы для использования в лечении угрей, женского гирсутизма и особенно доброкачественной простатической гиперплазии. См. патент США 4760071 (1988), включенный сюда в качестве ссылки.
Финастерид, выпущенный в продажу под торговым наименованием PROSCAR Компанией Merck & Co., Inc. представляет собой
Синтез финастерида, раскрытый в патенте США 4760071, включает реакцию 
с т-бутиламином. Другой синтез финастерида, описанный в Synthetic Communications 30 (17), стр. 2683-90 (1990), включенном сюда в качестве ссылки, включает реакцию 17-ацилимидазола 4-аза-5α-андрост-I-ен-3-она с т-бутиламином.
с т-бутиламином. Другой синтез финастерида, описанный в Synthetic Communications 30 (17), стр. 2683-90 (1990), включенном сюда в качестве ссылки, включает реакцию 17-ацилимидазола 4-аза-5α-андрост-I-ен-3-она с т-бутиламином.
Однако обе эти реакции требуют использования гетероциклических ароматических аминов, которые являются дорогостоящими, а их применение проблематичным, если учитывать их токсичность и опасность для окружающей среды. Оба эти промежуточных соединения получают из 17β - карбоновой кислоты.
Реакция Bodroux, описанная F.Bodroux в ссылках, 33, 831 (1905), 35, 519 (1906), 1, 912 (1907), Bull. Soc. Chim. 138, 1427 (1904), 140, 1108 (1905), 142, 401 (1906), раскрывает реакцию галоидмагниевых солей аминов со сложными эфирами. Однако там нет ни описания, ни изучения возможности применения реакции в случае стерически блокированного амина, например т-бутиламина со стерически блокированным сложным эфиром, таким, как I.
В данной области техники нужен способ синтеза финастерида, который был бы безопасен для окружающей среды, нетоксичен и не использовал ароматический гетероциклический амин. Предпочтительно исходным соединением может быть 17-бета сложный эфир (I), который избавит способ от одной стадии при получении вышеупомянутых гетероциклических промежуточных соединений.
В настоящем изобретении предложен способ получения финастерида II
где
R - C1-C10 линейный, разветвленный или циклический алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими фенилами, включающий стадии:
(1) контактирования сложного эфира I с т-бутиламино магний галидом, в котором молярное соотношение т-бутиламино магний галида и сложного эфира составляет по меньшей мере около 2:1, в инертном органическом растворителе в атмосфере инертного газа, (2) выдерживание реакционной смеси при температуре по меньшей мере 10oC и (3) выделение продукта финастерида II.
где
R - C1-C10 линейный, разветвленный или циклический алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими фенилами, включающий стадии:
(1) контактирования сложного эфира I с т-бутиламино магний галидом, в котором молярное соотношение т-бутиламино магний галида и сложного эфира составляет по меньшей мере около 2:1, в инертном органическом растворителе в атмосфере инертного газа, (2) выдерживание реакционной смеси при температуре по меньшей мере 10oC и (3) выделение продукта финастерида II.
Предлагаются также промежуточные соединения, используемые для синтеза финастерида. Кроме того, предлагается способ синтеза, включающий выделение и кристаллизацию определенных полиформных кристаллических форм финастерида, а также сами полиморфные формы.
Подобное описание изобретения
Мы выявили, что
может реагировать с т-бутил амином вместе с реагентом алифатическим/арил магний галидом, например этил бромидом магния, где реагент магний галид и т-бутил амин присутствуют в молярном соотношении по меньшей мере около 2:1 к сложному эфиру (I), чтобы получить финастерид II с хорошим выходом. Реакция между алифатическим/арил магний галидом и т-бутиламином дает т-бутиламино магний галид. Один моль т-бутиламино магний галид можно использовать для депротонирования сложного эфира A-кольца лактама, растворяя таким образом стероид, второй моль требуется для реакции амидирования и третий моль можно использовать для депротонирования вновь образованного амида. В другом случае сложный эфир (I) можно депротонировать реагентом Гриньяра отдельно, а затем подвергнуть реакции с двумя молями т-бутиламино магний галид для проведения амидирования.
Мы выявили, что
В другом альтернативном варианте можно вначале подготовить заранее в том же или отдельном реакторе т-бутиламино магний галид при температуре окружающей среды и затем подвергнуть взаимодействию с 4-аза-стероидным сложным эфиром I в молярном соотношении по меньшей мере 3:1 реагента галида к сложному эфиру, предпочтительно с последующим нагреванием до около 100oC. Еще в одном варианте т-бутил магний галид можно получить в том же или отдельном реакторе в молярном соотношении к сложному эфиру I 2:1 и затем подвергнуть взаимодействию со сложным эфиром I, который предварительно был введен во взаимодействие с тем же или другим реагентом Гриньяра в молярном соотношении 1:1 для депротонирования и растворения сложного эфира.
В одном конкретном варианте этого изобретения способ получения финастерида II включает стадии
(1) взаимодействия в одном реакторе 4-аза-стероидного сложного эфира I с т-бутил амином и алифатическим/арил магний галидом в инертном органическим растворителе в атмосфере инертного газа при температуре в диапазоне от -20o до 10oC с перемешиванием реакционной смеси для получения т-бутил магний галида in situ по меньшей мере в молярном соотношении к сложному эфиру I 3: 1, без взаимодействия сложного эфира с алифатическим/арил магний галидом, чтобы избежать получения нежелательных продуктов кетона и спирта; (2) нагревания реакционной массы до 15 - 100oC для реакции сложного эфира с т-бутил амино магний галидом и (3) выделения указанного продукта финастерида II (где т-Bu означает третичный бутил).
(1) взаимодействия в одном реакторе 4-аза-стероидного сложного эфира I с т-бутил амином и алифатическим/арил магний галидом в инертном органическим растворителе в атмосфере инертного газа при температуре в диапазоне от -20o до 10oC с перемешиванием реакционной смеси для получения т-бутил магний галида in situ по меньшей мере в молярном соотношении к сложному эфиру I 3: 1, без взаимодействия сложного эфира с алифатическим/арил магний галидом, чтобы избежать получения нежелательных продуктов кетона и спирта; (2) нагревания реакционной массы до 15 - 100oC для реакции сложного эфира с т-бутил амино магний галидом и (3) выделения указанного продукта финастерида II (где т-Bu означает третичный бутил).
Промежуточная галидная магний соль 4-аза-стероида I имеет следующую формулу
в которой
R - C1-C10 линейный, разветвленный или циклический алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими фенилами.
в которой
R - C1-C10 линейный, разветвленный или циклический алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими фенилами.
Исходный сложный эфир I и его синтез описаны в патенте США 4760071. Соединение, используемое для получения I, представляет собой известный стероидный сложный эфир, который насыщен в 1, 2 положении, который дегидрогенируется дегидрогенирующим агентом, таким, как бензолселеновый ангидрид в хлорбензоле при температуре кипения.
Исходным сложным эфиром может быть соединение, в котором R - C1-C10 линейный, разветвленный или циклический алкил, в котором алкильная цепь необязательно замещена одним или несколькими фенилами. Эфирная часть включает, например, метил (Me), этил (Et), пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изо-пропил, циклогексил и др., и бензил, -CH2CH2-фенил, -CH2CH2CH2-фенил и пр. R - алкил с прямой цепью, который незамещен или монозамещен фенилом и лучше - метилом. Можно также использовать алкильные группы с более длинной цепью, но этого не требуется.
т-Бутил амин и алифатический/арил магний галид каждый используется в молярном соотношении к сложному эфиру (I) по меньшей мере 3:1, чтобы получить молярное соотношение 3:1, а предпочтительно 3,5:1 - 5,5:1 т-бутил амин магний галида к сложному эфиру (I), с тем, чтобы обеспечить хорошее и полное превращение (I) в (II) и свести к минимуму примеси. Реакции можно наглядно изобразить как реакцию трех молей т-бутиламино магний галида, образованного реакцией между алифатическим/арил магний галидом и т-бутиламином, с одним молем сложного эфира I. В другом случае реакцию можно изобразить как реакцию двух молей т-бутил магний галида с одним молем галид магниевой соли сложного эфира (I).
Алифатический/арил магний галид доступен и может быть выбран следующим образом:
(1) алифатическая/арильная часть представляет собой C1-C18 линейный, разветвленный или циклический алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, т-бутил, гексил, циклогексил, октил, децил, додецил, тетрадецил, октадецил, бензил, аллил, винил, этинил и др. и (2) арильная часть представляет собой фенил, или моно-, ди- или три-замещенный фенил, в котором заместители могут включать C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, например, метил, метокси фторо и др.
(1) алифатическая/арильная часть представляет собой C1-C18 линейный, разветвленный или циклический алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, т-бутил, гексил, циклогексил, октил, децил, додецил, тетрадецил, октадецил, бензил, аллил, винил, этинил и др. и (2) арильная часть представляет собой фенил, или моно-, ди- или три-замещенный фенил, в котором заместители могут включать C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, например, метил, метокси фторо и др.
Галид является хлоридом, бромидом, фторидом или йодидом, предпочтительно бромидом или хлоридом, еще более предпочтительно бромидом. Предпочтителен этил магний бромид. Термин "алифатический/арил магний галид" охватывает алифатический магний галид и арил магний галид.
Используемым инертным растворителем является обычный растворитель Гриньяра и может быть C4-C8 линейным или циклическим эфиром, включающим диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан и другие. Растворитель должен быть сухим в условиях реакции, которая обычно проводится в атмосфере инертного газа, например, сухого азота, с перемешиванием.
Первоначально реакция проводится при температуре, достаточной, чтобы достичь образования продукта, и может проводиться, например, между около -40o и 40oC, лучше при пониженной температуре, например от около -20o до 10oC в течение
(1) реакции т-бутиламина и алифатического/арил магний галида с образованием т-бутиламино магний галида и
(2) реакции между сложным эфиром I и т-бутил амино магний галидом или реагентом Гриньяра с образованием магниевой соли галида сложного эфира I.
(1) реакции т-бутиламина и алифатического/арил магний галида с образованием т-бутиламино магний галида и
(2) реакции между сложным эфиром I и т-бутил амино магний галидом или реагентом Гриньяра с образованием магниевой соли галида сложного эфира I.
После этого реакционная смесь перемешивается и выдерживается при температуре, достаточной, чтобы могла пройти реакция амидирования. Реакционной смеси обычно дают дойти до температуры, например, около 10oC или около комнатной температуры и в дальнейшем нагревают до 100oC или до температуры кипения растворителя. Обычно время нагревания составляет от 2 до 12 часов.
В другом случае т-бутиламино магний галид можно получить заранее, например, при температуре окружающей среды и затем провести реакцию с 4-аза- сложным эфиром стероида (I) при комнатной температуре.
Для обработки неочищенного финастерида используются традиционные способы, также как устройство для его проведения. В основном, хроматография на силикагеле и/или кристаллизация из подходящего растворителя, например метиленхлорида/этилацетата или уксусной кислоты/воды, используются для очистки финастерида.
Порядок добавления сложного эфира, т-бутиламина и алифатического арил магний галида можно изменить и сделать обратным с хорошими результатами. В частности т-бутил амин может вначале прореагировать с алифатически/арил магний галидом, чтобы предварительно образовать т-бутиламино магний галид до взаимодействия со сложным эфиром I.
Следующие примеры иллюстрируют способ, заявленный здесь, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем раскрытого здесь изобретения.
Пример 1.
В колбу, снабженную верхней мешалкой, входом для азота и обратным холодильником, помещалось 840 мл сухого ТГФ и 20.0 г ΔI- метилового эфира (I). Полученная суспензия охлаждалась до -5 - -10oC и добавлялось 27.6 мл т-бутиламина. При поддержании температуры реакционной смеси ниже 10oC добавлялся раствор этилмагний бромида в ТГФ (122 мл, 2 M). Реакционная смесь нагревалась при температуре кипения 12 часов и добавлялась к холодному (10oC) раствору 25% хлорида аммония в воде. Смесь нагревалась до 25oC и оставлялась для осаждения. Раствор ТГФ отделялся, концентрация проводилась атмосферной перегонкой до 200 мл и продукт кристаллизовался добавлением приблизительно 600 мл водного раствора HCl. Полученное твердое вещество белого цвета выделялось фильтрацией и высушивалось при 70oC в вакууме с получением 21.7 г (выход 97%) финастерида. Продукт финастерида можно очищать традиционными способами, например перекристаллизацией из метиленхлорида/этилацетата или уксусной кислоты/воды, т.п. 261oC.
Пример 2.
В колбу, снабженную верхней мешалкой, входом для азота и обратным холодильником помещалось 516 мл сухого ТГФ и 27.6 мл т-бутиламина. Раствор охлаждался до 10oC и при поддержании температуры реакции ниже 30oC добавлялось 244 мл 1 M бромида этилмагния в ТГФ. Добавлялась суспензия, содержащая 10.0 г ΔI- метилового эфира I в 100 мл сухого ТГФ. Реакционная смесь нагревалась при температуре кипения 4-6 часов и добавлялась к холодному (10oC) раствору 25% хлорида аммония в воде. Смесь нагревалась до 25oC и оставлялась для осаждения. Раствор ТГФ отделялся и концентрировался атмосферной перегонкой до 200 мл и продукт кристаллизовался добавлением 200 мл водного раствора HCl. Полученное твердое вещество белого цвета выделялось и высушивалось при 70oC в вакууме с получением 21.6 г (выход 97%) финастерида.
Полиморфизм можно определить как способность одного и того же химического вещества существовать в разных кристаллических структурах. Их называют полиморфы, полиморфные модификации или формы. Финастерид, как было определено, существует по меньшей мере в двух полиморфных несольватированных формах, форме I и форме II, каждую из которых можно получать при тщательном соблюдении условий кристаллизации.
Полиморфную форму I можно получить:
(1) кристаллизацией из смеси финастерида в органическом растворителе и 0% или больше по весу воды, так, чтобы количество органического растворителя и воды в смеси было достаточным, чтобы был превышен предел растворимости несольватированной формы финастерида формы I в смеси и несольватированная форма финастерида была менее растворимой, чем любая другая форма финастерида в смеси: (2) выделением полученной твердой фазы и (3) удалением из нее растворителя.
(1) кристаллизацией из смеси финастерида в органическом растворителе и 0% или больше по весу воды, так, чтобы количество органического растворителя и воды в смеси было достаточным, чтобы был превышен предел растворимости несольватированной формы финастерида формы I в смеси и несольватированная форма финастерида была менее растворимой, чем любая другая форма финастерида в смеси: (2) выделением полученной твердой фазы и (3) удалением из нее растворителя.
Органические растворители, используемые в этом способе, включают любые растворители, в которых можно растворить финастерид. Некоторые примеры органических растворителей включают, например, тетрагидрофуран (ТГФ), органические кислоты, этилацетат (Et OAc), толуол, изо-пропилацетат и другие. Кроме того, органический растворитель может быть тем, который известен в области техники как водосмешивающийся. Термин "водосмешивающиеся растворители" здесь включает растворители, которые не образуют двухфазную систему с водой в условиях, достаточных для кристаллизации указанных полиморфов. Например, водосмешивающиеся растворители включают, но не ограничены ТГФ и органическими кислотам, такими, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и другие. Кроме того, органическим растворителем может быть растворитель, который известен в области как водонесмешивающийся. Термин "водонесмешивающиеся растворители" здесь включает растворители, которые образуют двухфазную систему с водой в условиях, достаточных для кристаллизации данных полиморфов. Например, водонесмешивающиеся растворители включают, но не ограничиваются толуолом, этилацетатом, изо-пропилацетатом и другими.
Если используются водосмешивающиеся растворители в вышеописанном способе, полиморфную форму I финастерида можно получить использованием относительно влажной смеси растворителей, например, если использовать ледяную уксусную кислоту для получения формы I при температуре окружающей среды около 25oC, можно использовать около 83% или больше по весу воды.
Если использовать органические растворители, считающиеся водонесмешивающимися, например толуол, этилацетат, изо-пропилацетат и другие, данный способ получения формы I проводится в относительно сухом растворителе. Например, чтобы получить форму I финанстерида из этилацетата/воды, количество используемой воды самое большее должно быть около 3,5 мг/мл, а из смеси изо-пропилацетата/воды не должно быть больше около 1.6 мг/мл, при температуре окружающей среды около 25oC для обоих растворителей.
Примеры кристаллизации, приведенные выше, даны для методик, проводимых при температуре окружающей среды. Специалистам данной области известно, что количество воды, необходимое для получения формы I в любой данной смеси органического растворителя, будет меняться с температурой, так как изменения температуры изменят растворимость вещества. Например, если использовать изо-пропилацетат для получения формы I, при указанных температурах количества воды будут следующими:
Температура - Кол-во воды
1,4oC - 0,8 мг/мл или меньше
6oC - 0,9 мг/мл или меньше
12oC - 1,0 мг/мл или меньше
18oC - 1,3 мг/мл или меньше
Полиморфную форму I можно также получить нагреванием полиморфной формы II финастерида по меньшей мере до около 25oC в воде или органическом растворителе в течение времени, достаточном для полного преобразования формы II в форму I, и выделением полученной твердой фазы, например, фильтрацией.
Температура - Кол-во воды
1,4oC - 0,8 мг/мл или меньше
6oC - 0,9 мг/мл или меньше
12oC - 1,0 мг/мл или меньше
18oC - 1,3 мг/мл или меньше
Полиморфную форму I можно также получить нагреванием полиморфной формы II финастерида по меньшей мере до около 25oC в воде или органическом растворителе в течение времени, достаточном для полного преобразования формы II в форму I, и выделением полученной твердой фазы, например, фильтрацией.
Полиморфную форму II можно получить: (1) кристаллизацией из смеси финастерида в органическом растворителе и воде, так, чтобы количество органического растворителя и воды в смеси было достаточным, чтобы был превышен предел растворимости сольватированной формы финастерида в смеси, и сольватированная форма финастерида была менее растворимой, чем любая другая форма финастерида в смеси; (2) выделением полученной твердой фазы, и (3) удалением из нее растворителя.
Органические растворители, используемые в этом способе, те же, что и выше, и также включают водосмешивающиеся и водонесмешивающиеся растворители. Однако при получении формы II из водосмешиваемого растворителя вес.% воды, используемой в растворительной смеси, будет меньше, чем при получении формы I из того же водосмешивающегося растворителя. Например, чтобы получить форму II финастерида из смеси ледяной уксусной кислоты/воды, вес.% воды в растворительной смеси будет менее 83% при температуре окружающей среды около 25oC.
Кроме того, если для получения формы II использовать водонесмешивающийся растворитель, такой, как этилацетат или изо-пропилацетат, количество воды в растворительной смеси будет больше используемой в получении формы I из того же органического растворителя. Например, чтобы получить форму II финастерида из смеси этилацетата/воды, количество используемой воды будет больше 3,5 мг/мл, и из смеси изо-пропилацетат/вода, это количество будет больше 1,6 мг/мл, в обоих случаях при температуре окружающей среды около 25oC. Как объяснялось выше, специалистам понятно, что изменения температуры могут повлиять на количество воды, необходимое для получения формы II из любой данной растворительной смеси.
Полиморфную форму II можно также получить нагреванием полиморфной формы I финастерида до температуры по меньшей мере около 150oC в течение времени, достаточного для полного превращения формы I в форму II, например около часа, и выделением полученной твердой фазы.
Следующие примеры иллюстрируют способы получения полиморфных форм I и II финастерида (Proscar® ,MK 906) и некоторые характеристики. Примеры даются для дальнейшей подробной иллюстрации способа получения соединений настоящего изобретения. Примеры никоим образом не ограничивают объем данного изобретения и их не следует рассматривать как ограничивающие его.
Пример 3.
Форму I финастерида можно получить растворением финастерида в ледяной уксусной кислоте (около 100 мг/мл) и добавлением воды с перемешиванием, до тех пор, пока вес.% воды не будет равным или превысит 84%. Полученная твердая фаза собирается фильтрацией и высушивается в вакууме при температуре около 50oC. Полученная форма I характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 20oC/мин и в закрытом резервуаре, демонстрируя минимальную эндотерму с пиковой температурой около 232oC, температурой начала экстраполяции около 223oC и теплом около 11 Дж/г и максимальную эндотерму расплава с пиковой температурой около 261oC, температурой начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г. Рентгеновская картина дифракции порошка характеризуется d-интервалами в 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 и 3.14. FT-ИК спектр (в KBr) показывает полосы на 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 см-1. Растворимость в воде и циклогексане при 25oC составляет 0.05+ 0.02 и 0.27 + 0.05 мг/г соответственно.
Кроме того, форму I финастероида можно получить перекристаллизацией из сухого (H2O < 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата при температуре окружающей среды (25oC). Выделенное твердое вещество высушиваются в вакууме при 50oC и имеет те же самые физические характеристики, что указаны выше.
Кроме того, форма I была получена перемешиванием формы II в течение ночи в сухом толуоле при комнатной температуре и выделением полученной твердой фазы. Форма I была также получена перемешиванием формы II в течение ночи в сухом ацетонитриле при окружающей температуре и выделением полученной твердой фазы.
Пример 4.
Форму II финастерида можно получить растворением финастерида в ледяной уксусной кислоте (около 100 мг/мл) и добавлением воды с перемешиванием до тех пор, пока вес.% воды не будет равным 75%, но не будет превышать 80%. Полученная твердая фаза собирается фильтрацией и высушивается в вакууме около 100oC. Полученная форма II характеризуется DSC кривой при скорости нагревания в 20oC/мин и в закрытом резервуаре, демонстрируя одну эндотерму расплава с пиковой температурой в около 261oC, температурой начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г. Рентгеновская картина дифракции порошка характеризуется d-интервалами в 14,09; 10,36; 7,92; 7,18; 6,40; 5,93; 5,66; 5,31; 4,68; 3,90; 3,60 и 3,25. FT-ИК спектр (в KBr) показывает полосы на 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 и 752 см-1. Растворимость в воде и циклогексане при 25oC составила 0,16+0,02 и 0,42+0,05 мг/г соответственно.
Кроме того, форму II финастерида можно получить перекристаллизацией из этилацетата, содержащего от 3,5 до 30 мг/мл воды, или из изопропилацетата, содержащего от около 1,6 до 15 мг/мл воды при температуре окружающей среды (25oC). Выделенные твердые вещества высушиваются в вакууме при около 80oC и обладают теми же физическими характеристиками, что указаны выше.
Форму II можно также получить нагреванием формы I до 150oC, выдерживанием в течение часа и охлаждением опять до комнатной температуры. Такая форма II имеет те же физические характеристики как представлены выше.
Claims (35)
1. Способ получения финастерида формулы II
отличающийся тем, что включает 1) контактирование сложного эфира формулы I
где R представляет собой линейный, разветвленный (C1-C10) алкил,
с т-бутиламиномагний галидом, где молярное соотношение т-бутиламиномагний галида и сложного эфира составляет по меньшей мере около 2:1, в инертном органическом растворителе в атмосфере инертного газа; 2) выдерживание реакционной смеси при температуре по меньшей мере 10oC и 3) выделение продукта финастерида формулы II.
отличающийся тем, что включает 1) контактирование сложного эфира формулы I
где R представляет собой линейный, разветвленный (C1-C10) алкил,
с т-бутиламиномагний галидом, где молярное соотношение т-бутиламиномагний галида и сложного эфира составляет по меньшей мере около 2:1, в инертном органическом растворителе в атмосфере инертного газа; 2) выдерживание реакционной смеси при температуре по меньшей мере 10oC и 3) выделение продукта финастерида формулы II.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию взаимодействия т-бутиламина и алифатического или арил магний галида в инертном органическом растворителе с образованием т-бутиламиномагний галида перед взаимодействием со сложным эфиром I.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию взаимодействия сложного эфира I с алифатическим или арилмагнийгалидом в температурном диапазоне 10 - 30oC в инертном органическом растворителе с образованием галидмагниевой соли сложного эфира I перед взаимодействием с т-бутиламино магний галидом.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галид выбирают из бромида и хлорида.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что алифатический/ арил магний галид содержит C1-C18 линейный, разветвленный или циклический алкил, бензил, аллил, винил или этинил- радикал, и арильным радикалом является фенил или фенил, замещенный от 1 до 3 C1-C4-алкилами, C1-C4-алкоксигруппами или фторами.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что алифатический/арил магний галид выбирают из алкил магний бромида или циклоалкил магний бромида.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что инертный растворитель представляет собой C4-C8 линейный или циклический эфир.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что инертный органический растворитель выбирают из диэтилового эфира, ди-н-бутилового эфира, диметоксиэтана, тетрагидрофурана и диоксана.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R выбирают из метила, этила, пропила и бутила.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что R представляет собой метил.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение т-бутиламиномагний галида и сложного эфира 1 составляет около 3,5:1 - 5,5:1.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что молярное соотношение т-бутиламиномагний галида и сложного эфира I, составляет около 4:1 - 5:1.
13. 17β-[N-трет-бутилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-3-он формулы
который существует в полиморфной форме I, имеющий характеристики полос абсорбции, полученный от рентгеновской дифракции порошка со спектральными d-интервалами в 6,44; 5,69; 5,36; 4,89; 4,55; 4,31; 3,85; 3,59 и 3,14, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, со скоростью нагревания 20oC/мин, которая демонстрирует минимальную эндотерму с пиковой температурой около 232oC и температуру начала экстраполяции около 223oC с соответствующим теплом около 11 Дж/г и которая демонстрирует максимальную эндотерму расплава с пиковой температурой около 261oC и температуру начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г FT-ИК-спектр (вKBr), с полосами на 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 см-1 и растворимость в воде и циклогексане при 25oC 0,05+0,02 и 0,27+0,05 мг/г соответственно.
который существует в полиморфной форме I, имеющий характеристики полос абсорбции, полученный от рентгеновской дифракции порошка со спектральными d-интервалами в 6,44; 5,69; 5,36; 4,89; 4,55; 4,31; 3,85; 3,59 и 3,14, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, со скоростью нагревания 20oC/мин, которая демонстрирует минимальную эндотерму с пиковой температурой около 232oC и температуру начала экстраполяции около 223oC с соответствующим теплом около 11 Дж/г и которая демонстрирует максимальную эндотерму расплава с пиковой температурой около 261oC и температуру начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г FT-ИК-спектр (вKBr), с полосами на 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 см-1 и растворимость в воде и циклогексане при 25oC 0,05+0,02 и 0,27+0,05 мг/г соответственно.
14. Соединение по п.13, полученное: 1) кристаллизацией из смеси финастерида в органическом растворителе и 0% или больше по весу воды так, что количество органического растворителя и воды в смеси достаточное, чтобы был превышен предел растворимости несольватированной формы финастерида в смеси, и несольватированная форма фина-стерида была менее растворимой, чем любая другая форма финастерида в смеси; 2) выделением подученной твердой фазы и 3) удалением из нее растворителя.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является ледяная уксусная кислота, и весовой процент воды в смеси растворителей составляет по меньшей мере около 83%.
16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является этилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет не более около 3,5 мг/мл.
17. Соединение по п.14, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является изопропилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет не более около 1,6 мг/мл.
18. Соединение по п.13 формулы
которое существует в полиморфной форме I, подученное нагреванием формы II финастерида в органическом растворителе или в воде до температуры по меньшей мере около 25oC и выделением полученной твердой фазы.
которое существует в полиморфной форме I, подученное нагреванием формы II финастерида в органическом растворителе или в воде до температуры по меньшей мере около 25oC и выделением полученной твердой фазы.
19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что растворитель, используемый в способе, выбирают из воды, толуола и ацетонитрила.
20. 17β-[N-трет-бутилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-3-он формулы
который существует в полиморфной форме II, имеющий характеристики полос абсорбции, полученные от рентгеновской дифракции порошка со спектральными d-интервалами в 14,09; 10,36, 7,92; 7,18; 6,40; 5,93; 5,66; 5,31; 4,68; 3,90; 3,60 и 3,25, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, со скоростью нагревания 20oC/мин, которая демонстрирует одну эндотерму расплава с пиковой температурой около 261oC и температурой начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г, FT-ИК спектром (в KBr) с полосами на 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 и 752 см-1, и растворимостью в воде и циклогексане при 25oC 0,16+0,02 и 0,42+0,05 мг/г соответственно.
который существует в полиморфной форме II, имеющий характеристики полос абсорбции, полученные от рентгеновской дифракции порошка со спектральными d-интервалами в 14,09; 10,36, 7,92; 7,18; 6,40; 5,93; 5,66; 5,31; 4,68; 3,90; 3,60 и 3,25, кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, со скоростью нагревания 20oC/мин, которая демонстрирует одну эндотерму расплава с пиковой температурой около 261oC и температурой начала экстраполяции около 258oC с соответствующим теплом около 89 Дж/г, FT-ИК спектром (в KBr) с полосами на 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 и 752 см-1, и растворимостью в воде и циклогексане при 25oC 0,16+0,02 и 0,42+0,05 мг/г соответственно.
21. Соединение по п.20 формулы
которое существует в полиморфной форме II, полученное способом, включающим: 1) кристаллизацию из смеси финастерида в органическом растворителе и воде так, что количество органического растворителя и воды в смеси достаточное, чтобы был превышен предел растворимости сольватированной формы финастерида в смеси, и сольватированная форма финастерида была менее растворима, чем любая другая форма финастерида в смеси; 2) выделение полученной твердой фазы; 3) удаление из нее растворителя.
которое существует в полиморфной форме II, полученное способом, включающим: 1) кристаллизацию из смеси финастерида в органическом растворителе и воде так, что количество органического растворителя и воды в смеси достаточное, чтобы был превышен предел растворимости сольватированной формы финастерида в смеси, и сольватированная форма финастерида была менее растворима, чем любая другая форма финастерида в смеси; 2) выделение полученной твердой фазы; 3) удаление из нее растворителя.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является ледяная уксусная кислота, весовой процент воды в смеси растворителей составляет менее 83%.
23. Соединение по п.21, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является этилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет более 3,5 мг/мл.
24. Соединение по п.21, отличающееся тем, что органическим растворителем, используемым в способе, является изопропилацетат и количество воды в смеси растворителей более 1,6 мг/г.
25. Соединение по п.20 формулы
которое существует в полиморфной форме II, полученное нагреванием формы I финастерида до температуры по меньшей мере около 150oC.
которое существует в полиморфной форме II, полученное нагреванием формы I финастерида до температуры по меньшей мере около 150oC.
26. Способ получения полиморфной формы I 17β-[N-трет-бетилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-3-она по п.13, включающий: 1) кристаллизацию из смеси финастерида в органическом растворителе и 0% или больше по весу воды так, что количество органического растворителя и воды в смеси достаточное, чтобы был превышен предел растворимости несольватированной формы финастерида в смеси, и несольватированная форма финастерида была менее растворима, чем любая другая форма финастерида в смеси; 2) выделение полученной твердой фазы и 3) удаление из нее растворителя.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что органическим растворителем является ледяная уксусная кислота и весовой процент воды в смеси растворителей составляет по меньшей мере около 83%.
28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что органическим растворителем является этилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет не более около 3,5 мг/мл.
29. Способ по п. 26, отличающийся тем, что органическим растворителем является изо-пропилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет не более около 1,6 мг/мл.
30. Способ получения полиморфной формы I 17β-[N-трет-бутилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-она, включающий нагревание формы II финастерида в воде или органическом растворителе до температуры по меньшей мере около 25oC и выделение полученной твердой фазы.
31. Способ получения полиморфной формы II 17β-[N-трет-бетилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-3-она по п.20, включающий: 1) кристаллизацию из смеси финастерида в органическом растворителе и воде так, что количество органического растворителя и воды в смеси достаточное, чтобы был превышен предел растворимости сольватированной формы финастерида в смеси, и сольватированная форма финастерида была менее растворима, чем любая другая форма финастерида в смеси; 2) выделение полученной твердой фазы и 3) удаление из нее растворителя.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что органическим растворителем является ледяная уксусная кислота и весовой процент воды в смеси растворителей составляет менее около 83%.
33. Способ по п. 31, отличающийся тем, что органическим растворителем является этилацетат и количество воды в смеси растворителей больше около 3,5 мг/мл.
34. Способ по п. 31, отличающийся тем, что органическим растворителем является изо-пропилацетат и количество воды в смеси растворителей составляет более около 1,6 мг/мл.
35. Способ получения полиморфной формы II 17β-[N-трет-бутилкарбамоил]-4-аза-5α--андрост-1-ен-3-она, включающий нагревание формы I финастерида до температуры по меньшей мере около 150oC.
Приоритет по пунктам:
19.11.92 - по пп.1-12;
29.01.93 - по пп.13, 14, 19, 20, 24-27, 31, 32;
05.11.93 - по пп. 15-18, 21-23, 28-30, 33-35.
19.11.92 - по пп.1-12;
29.01.93 - по пп.13, 14, 19, 20, 24-27, 31, 32;
05.11.93 - по пп. 15-18, 21-23, 28-30, 33-35.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US978535 | 1992-11-19 | ||
| US978,535 | 1992-11-19 | ||
| US010,734 | 1993-01-29 | ||
| US010734 | 1993-01-29 | ||
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95112521A RU95112521A (ru) | 1997-02-10 |
| RU2120445C1 true RU2120445C1 (ru) | 1998-10-20 |
Family
ID=26681536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95112521A RU2120445C1 (ru) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (ru) |
| EP (3) | EP0655458B1 (ru) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (ru) |
| CN (1) | CN1058018C (ru) |
| AT (2) | ATE164850T1 (ru) |
| AU (1) | AU658774B2 (ru) |
| BG (2) | BG62362B1 (ru) |
| CA (1) | CA2103107C (ru) |
| CY (1) | CY2135B1 (ru) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (ru) |
| DE (4) | DE69323754T2 (ru) |
| DK (2) | DK0655458T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (ru) |
| ES (2) | ES2052476T5 (ru) |
| FI (4) | FI107450B (ru) |
| GR (4) | GR940300045T1 (ru) |
| HK (1) | HK1008338A1 (ru) |
| HR (2) | HRP931410B1 (ru) |
| HU (2) | HU216195B (ru) |
| IL (1) | IL107574A (ru) |
| IS (2) | IS1692B (ru) |
| LV (2) | LV12212B (ru) |
| MX (1) | MX9307222A (ru) |
| MY (2) | MY110410A (ru) |
| NO (3) | NO305912B1 (ru) |
| PH (1) | PH31120A (ru) |
| RO (2) | RO115164B1 (ru) |
| RU (1) | RU2120445C1 (ru) |
| SI (1) | SI9300603B (ru) |
| SK (2) | SK286488B6 (ru) |
| TW (1) | TW257766B (ru) |
| UA (1) | UA41341C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/ru unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, A, 4760071, (Merck & Co Inc.), 1988. A. Bhattacharja et al. Practical Synthesis of Proscar (R), Synthetic Comm. v.30, (17), 2683-2690, 1990. EP, A, 0200855, (Merck & Co Inc), 1986. Физер Л., Физер М. Стероиды, М.: Мир, 1964, с.257-258. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2120445C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИНАСТЕРИДА, 17β-[N-ТРЕТ-БУТИЛКАРБАМОИЛ]-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН В ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЕ I ИЛИ II, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| UA43824C2 (uk) | Альфа-йодо або альфа-бромоамід та спосіб їх одержання | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| JP2002167521A (ja) | ジヒドロペリミジンスクエア化合物の製造方法 | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| JP2639549B2 (ja) | ペンタジエナール誘導体及びその製造法 | |
| JP2973519B2 (ja) | フルジアゼパムの結晶化方法 | |
| JPS58216159A (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JP2003518133A (ja) | ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａを製造、単離する方法 | |
| SA94140530B1 (ar) | عمليات لتصنيع فيناستيريد finasteride | |
| JPH05286943A (ja) | ２−アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法 | |
| JP2000007639A (ja) | Ｎ−アルキル−α−ジアルキルアミノアセトヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| JPH06271546A (ja) | イミダゾリジン誘導体の製造法 |