HU216195B - Új eljárás finasteride előállítására - Google Patents
Új eljárás finasteride előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216195B HU216195B HU9303275A HU9303275A HU216195B HU 216195 B HU216195 B HU 216195B HU 9303275 A HU9303275 A HU 9303275A HU 9303275 A HU9303275 A HU 9303275A HU 216195 B HU216195 B HU 216195B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- magnesium halide
- ester
- tert
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 22
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007326 Weinreb synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Mg] Chemical compound CC(C)(C)[Mg] OLIBVNMJDNNSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylformamide Chemical compound CON(C)C=O WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
A találmány tárgya új eljárás a (2) képletű 17b-(N-terc-bűtil-karbamőil)-4-aza-5a,-andrőszt-1-én-3-őn (finasteride) előállítására,amelynek lényege az, hő y egy (1) általánős képletű 17b-(alkőxi-karbőnil)-4-aza-5a,-andrőszt-1-én-3-őn magnéziűm-halőgenid-sóját terc-bűtil-aminő-magnéziűm-halőgeniddel reagáltatnak közömbö , szervesőldószerben közömbös atmőszférában, a terc-bűtil-aminő-magnéziűm-halőgenidnek (ezt terc-bűtil-aminból és egy alifás vagy arőmásmagnéziűm-halőgenidből állítják elő) az észterre vőnatkőztatő tmólarányát legalább mintegy 2:1 értékre állítják be, és a termékkéntképződő finasteride-et elkülönítik. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás finasteride előállítására. Az általunk Proscar márkanéven forgalmazott finasteride, azaz kémiai nevén 173-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza5cc-androszt-l-én-3-on 5a-reduktáz inhibitor, és így felhasználható szőrtüszőgyulladás, nőknél rendellenes szőrösség és különösen jóindulatú dülmirigy-túlfejlődés kezelésére. Mind az említett vegyület előállítása, mind hatása vonatkozásában utalunk a 4760071 számú, 1988ban engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra.
E szabadalmi leírás szerint a finasteride szintézise abban áll, hogy 4-aza-5a-androszt-l-én-3-on-173-(2-piridil-tio)-karboxilátot terc-butil-aminnal reagáltatnak. A finasteride előállítására egy további módszert ismertetnek a Synthetic Communications, 30 (17), 2683-2690 (1990) szakirodalmi helyen, mely módszer lényege az, hogy a4-aza-5a-androszt-l-én-3-on valamelyik 17-acilimidazol-származékát terc-butil-aminnal reagáltatják.
Mindkét említett szintézismódszernél szükség van azonban heterociklusos aromás aminok alkalmazására, mely vegyületek egyrészt költségesek, másrészt alkalmazásuk problematikus környezeti ártalmakra tekintettel, illetve toxicitásuk miatt. Mindkét említett köztitermék egyébként a megfelelő 17P-karbonsavból állítható elő.
A Bodroux, F. által a Bull. Soc. Chim. Francé 33, 831 (1905); ibid, 35, 519 (1906); ibid, 7, 912 (1907); Compt. Rend., 138, 1427 (1904); ibid, 140, 1108 (1905); és ibid, 142, 401 (1906) szakirodalmi helyen ismertetett Bodroux-reakció lényege aminok magnézium-halogenid-sóinak reagáltatása észterekkel. Az említett publikációkban azonban nem található ismertetés vagy kitanítás olyan vonatkozásban, hogy ez a reakció végrehajtható egy térbelileg gátolt aminnal, például terc-butil-aminnal és egy térbelileg gátolt észterrel, így például az (1) általános képletű észterrel.
A 367 502 számú szabadalmi leírásban deltaM-aza5a-androsztén-3-on 173-amid és -ketonanalógjainak beleértve a finasteride 17p-amid analógját - a megfelelő 17p-karbonsavból kiinduló előállítását ismertetik. A leírás szerint a Πβ-karbonsavat először az igen reakcióképes 17P-imidazolidilanalóggá alakítják karbonil-diimidazollal való reagáltatás útján. A 17P-imidazolidilanalóg a következőkben ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként hasznosított 17p-észtereknél jóval reakcióképesebb vegyület. A 17βimidazolidilanalóg azután terc-butil-magnézium-bromiddal kerül reagáltatásra finasteride előállítása céljából, így tehát e leírás alapján az átlagos tudású szakember arra következtethetett, hogy az aza-szteroid 17p-N-butilkarbamoil-származékának előállítása kifejezetten előnytelen, amelynek esetében szükség van egy igen reakcióképes köztitermék előállítására ahhoz, hogy a térbelileg gátolt terc-butil-aminnal a reakció az aza-szteroid 17-helyzetében végbemenjen. így tehát szakember számára teljesen váratlan, hogy a következőkben ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárás végrehajtható egy ilyen igen reakcióképes köztitermék előzetes előállítása nélkül. Ténylegesen mi magunk is próbálkoztunk a Weinreb-reakció [lásd: Weinreb és munkatársai: Synth. Comm., 72, 989-993 (1982)] végrehajtásával, amely reakció jól ismert módon lehetővé teszi amid előállítását egy megfelelő észterből a célszerűen alkalmazandó alkil-klór-alumínium-amidok felhasználásával. A Weinreb-reakció azonban nem volt alkalmas a következőkben ismertetendő, találmány szerinti eljárás végrehajtására a térbelileg gátolt terc-butil-aminnal. Ugyancsak gyenge eredményeket kaptunk az amid magnéziumsója helyett litiumsót használva.
Összefoglalóan megállapítható, hogy a finasteride előállítására a szakirodalomból ismert módszerek kivétel nélkül nagymértékben aktivált, vagyis igen reakcióképes köztitermékek, például imidazoil- vagy N-metoxi-N-metil-karboxamid-származékok használatán alapulnak a térbeli gátlás leküzdése céljából, alacsonyabb aktivációs energiájú átmeneti állapoton át. Az ilyen aktivált köztitermék előállítása csökkenti az átmeneti állapot eléréséhez és az N-(terc-butil-karbamoil)-származék előállításához szükséges aktivációs energiát. A következőkben ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárásban hasznosított (1) általános képletű észtereknél a 18-helyzetű szénatommal szomszédos helyzet térbelileg gátolt, ugyanakkor ez a helyzet a szteroid merev vázának β-helyzete. A technika állása szerinti ismert megoldásoknál a reakcióképes köztitermékek alkalmazása kétségkívül eliminálta azon energiaküszöb átlépésének problémáját, amely a térbelileg gátolt (1) általános képletű észterekből a 17P-N-(terc-butil-karbamoil)4-aza-szteroid előállításánál fennáll, azáltal, hogy egy alacsony aktivációs energiájú, de eltérő reakcióutat biztosít. így tehát a következőkben ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárás végrehajthatósága kinetikailag legalábbis kérdéses volt a merev szteroidváz 18helyzetű szénatomjával szomszédos 17-helyzetű észterezett karboxilcsoport erős térbeli gátlására tekintettel. (A merev szteroidváz nem teszi lehetővé, hogy a molekula képes legyen „torzulni” a terc-butil-amin-magnézium-halogeniddel való reagáláshoz, olyan tetrahedrális, átmeneti állapotú formát képezve, amelyen át a kívánt reakció végbemegy.) A fentiekre tekintettel a 367 502 számú európai szabadalmi leírásban foglaltakat figyelembe véve meglepőnek kell tekinteni a következőkben ismertetésre kerülő, találmány szerinti eljárás végrehajthatóságát, hiszen ez a szabadalmi leírás nem tanítja ki vagy sugallja, hogy finasteride előállítható lenne egy (1) általános képletű észter és egy terc-butil-magnézium-halogenid közvetlen reagáltatása útján, az aza-szteroid 17βhelyzetének aktiválása nélkül.
Régóta fennáll ugyanakkor az igény a finasteride előállítására egy olyan módszer kidolgozására, amely a környezet szempontjából biztonságos és nem mérgező, ráadásul nem szükséges hozzá aromás, heterociklusos amin alkalmazása.
Felismertük, hogy a (2) képletű finasteride előállítható az (1) általános képletű észterekből - az (1) képletben R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkilcsoport - úgy, hogy (1) valamely (1) általános képletű észtert terc-butilamino-magnézium-halogeniddel érintkeztetünk közömbös, szerves oldószerben közömbös atmoszférában, a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az észterre
HU 216 195 Β vonatkoztatott mólarányát legalább mintegy 2:1 értékre beállítva;
(2) a reakcióelegyet legalább 10 °C hőmérsékleten tartjuk; és (3) a termékként képződő (2) képletű finasteride-et elkülönítjük.
Felismertük tehát, hogy valamely (1) általános képletű 173-(alkoxi karbonil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on reakcióba vihető egyidejűleg terc-butil-aminnal és egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel, például etil-magnézium-bromiddal, mi mellett a (2) képletű finasteride jó hozammal való előállítása céljából az (1) általános képletű észterre vonatkoztatva a magnéziumhalogenid-reagenst és a terc-butil-amint legalább mintegy 2:1 mólarányban hasznosítjuk. Az alifás vagy aromás magnézium-halogenid és a terc-butil-amin közötti reakció egy terc-butil-amino-magnézium-halogenidet ad. Az (1) általános képletű észter A-gyűrűjének deprotonálására egy mól terc-butil-amino-magnézium-halogenidre van szükség, egy második mól az amidálási reakcióhoz és egy harmadik mól a képződő amid deprotonálásához. Alternatív módon valamely (1) általános képletű észtert deprotonálhatunk külön egy Grignard-reagenssel, majd 2 mól terc-butil-amino-magnézium-halogeniddel reagáltathatunk az amidálás végrehajtása céljából.
Egy további alternatív megoldás értelmében először előállíthatjuk a terc-butil-amino-magnézium-halogenidet szobahőmérsékleten a későbbi reagáltatáshoz használt berendezésben vagy egy külön berendezésben, majd ezt követően reagáltatjuk valamely (1) általános képletű 4aza-szteroid-észterrel a halogenidreagens és az észter közötti mólarányt legalább 3:1 értékre beállítva, és ezt követően előnyösen melegítést alkalmazva, például közel 100 °C-ra. Egy további alternatív megoldás értelmében az (1) általános képletű észterre vonatkoztatva 2:1 mólarányban ugyanabban vagy egy másik reakcióedényben előállíthatjuk a terc-butil-magnézium-halogenidet, majd ezután az (1) általános képletű észterrel érintkeztethetjük, mely utóbbi vegyületet előzetesen 1:1 mólarányban azonos vagy különböző Grignard-reagenssel érintkeztettük a deprotonálás és szolubilizálás céljából.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében a (2) képletű finasteride-et úgy állítjuk elő, hogy (1) egy reakcióedényben -20 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában, közömbös, szerves oldószerben valamely (1) általános képletű 4aza-szteroid-észtert terc-butil-aminnal és egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel érintkeztetünk, a reakcióelegyet keverjük a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek in situ előállítása céljából, éspedig az (1) általános képletű észterre vonatkoztatva legalább 3:1 mólarányban, anélkül, hogy az észter reakcióba lépne az alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel nem kívánt megfelelő keton- és alkoholtermékeket képezve, (2) a reakcióelegyet 15 °C és 100 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, hogy az észter reakcióba lépjen a terc-butil-amino-magnézium-halogeniddel, és (3) a termékként képződő (2) finasteride-et elkülönítjük.
Az (1) általános képletű 4-aza-szteroidok köztitermékként képződő magnézium-halogenid-sói a (3) általános képlettel jellemezhetők, mely utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott.
A kiindulási anyagként használt (1) általános képletű észterek, illetve előállításuk megismerhetők a 4 760071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Közelebbről, az (1) általános képletű észterek előállítása során a megfelelő, 1,2-helyzetben telített szteroid-észterekből indulnak ki, amelyeket dehidrogéneznek, dehidrogénezőszerként például benzol-szelénsav-anhídridet használva klór-benzolban, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben.
A kiindulási anyagként használt (1) általános képletű észterek tehát olyan vegyületek lehetnek, amelyeknél R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkilcsoport. Az ilyen R-csoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot. R jelentése előnyösen metilcsoport.
Az (1) általános képletű észterre vonatkoztatva a terc-butil-amint és az alifás vagy aromás magnéziumhalogenidet külön-külön legalább 3:1, előnyösen 3,5:1 és 5,5:1 közötti mólarányban hasznosítjuk, hogy az (1) általános képletű észternek a (2) képletű termékké való átalakulását a lehető legjobb hozammal tudjuk végrehajtani, és a szennyeződéseket minimalizálni tudjuk. A reakciót tekinthetjük mechanikusan mint 3 mól terc-butilamino-magnézium-halogenidnek (mely a terc-butilamin és az alifás vagy aromás magnézium-halogenid közötti reakcióban képződik) és 1 mól (1) általános képletű észternek a reakcióját. Alternatív módon a reakciót tekinthetjük mint 2 mól terc-butil-magnézium-halogenidnek és 1 mól (1) általános képletű észter-magnéziumhalogenid-sónak a reakcióját.
Alifás vagy aromás magnézium-halogenidként használhatunk jól ismert vegyületeket, így például alifás magnézium-halogenidként az alifás részben 1-18 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil-, ciklohexil-, oktil-, decil-, dodecil-, tetradecil-, oktadecil-, benzil-, allil-, vinil- vagy etiléncsoportot tartalmazó vegyületeket, illetve az arilrészként fenilcsoportot vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoportot (melyek szubsztituensként például 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, vagy halogénatomot, így például metil- vagy metoxicsoportot, vagy fluoratomot hordozhatnak) tartalmazó vegyületeket. A halogenidek lehetnek kloridok, bromidok, fluoridok vagy jodidok, előnyösen bromidok vagy kloridok, különösen előnyösen bromidok. Igen előnyös az etil-magnézium-bromid.
A reagáltatáshoz közömbös oldószerként a Grignardreakciókhoz szokásosan használt oldószereket, így például 4-8 szénatomot tartalmazó, lineáris vagy gyűrűs étereket, például dietil-étert, di-n-butil-étert, dimetoxietánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk. Az oldószernek a reakció körülményei között vízmentesnek kell lennie. A reagáltatást rendszerint közömbös atmosz3
HU 216 195 Β férában, például száraz nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben hajtjuk végre.
A reagáltatást kezdetben olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amely elegendő a köztitermék képződéséhez, közelebbről például -40 °C és +40 °C közötti, előnyösebben csökkentett hőmérsékleten, így például -20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, közelebbről amikor (1) a terc-butil-amint egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltatjuk a terc-butil-amino-magnézium-halogenid előállítása céljából, és (2) az (1) általános képletű észtert és terc-butil-amino-magnézium-halogenidet (vagy egy Grignard-reagenst) reagáltatunk az (1) általános képletű észter magnézium-halogenid-sójának előállítása céljából.
Ezt követően a reakcióelegyet keveijük, és olyan hőmérsékleten tartjuk, amely elegendő ahhoz, hogy az amidálási művelet végbemenjen. A reakcióelegyet általában 10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de felmelegíthetjük 100 °C körüli hőmérsékletre, vagy az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre. Általában a melegítés ideje 2 óra és 12 óra közötti.
Alternatív módon a terc-butil-amino-magnéziumhalogenidet előllíthatjuk szobahőmérsékleten, majd ezt követően valamely (1) általános képletű 4-aza-észterszteroiddal reagáltathatjuk ugyanilyen hőmérsékleten.
A nyers finasteride-et tartalmazó reakcióelegy feldolgozását szokásos módon hajthatjuk végre. Ugyancsak szokásos berendezéseket használhatunk az eljárás végrehajtására. Általában a finasteride tisztítására szilikagélen végzett kromatografálás és/vagy egy alkalmas oldószerből, így például metilén-klorid és etil-acetát vagy ecetsav és víz elegyéböl végzett kristályosítás szolgál.
Az észter, terc-butil-amin és az alifás vagy aromás magnézium-halogenid adagolásának sorrendje kívánt esetben módosítható, illetve megfordítható jó eredményekkel. Közelebbről például eljárhatunk úgy, hogy a terc-butil-amint először az alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltathatjuk a terc-butil-aminomagnézium-halogenidnek az (1) általános képletű észterrel való érintkeztetést megelőző előállítása céljából.
A találmány közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A. reakcióvázlat
Keverővei, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és visszafolyató hűtővel ellátott edénybe bemérünk 840 ml vízmentes tetrahidrofüránt és 20,0 g (4) képletű A’-metil-észtert. Az így kapott szuszpenziót -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd 27,6 ml terc-butil-amint adunk hozzá. Ezután beadagolunk 122 ml, tetrahidrofuránnal készült, 2 mólos etil-magnézium-bromid-oldatot, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd hozzáadjuk hideg (10 °C) 2 5%-os vizes ammónium-klorid-oldathoz. Az így kapott vizes keveréket 25 °C-ra felmelegítjük, majd ülepedni hagyjuk. A tetrahidrofurános fázist ezután elválasztjuk, majd atmoszferikus nyomáson 200 ml térfogatra betöményítjük. A terméket közel 600 ml híg vizes sósavoldat adagolása útján kristályosítjuk. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 21,7 g (97%) mennyiségben finasteride-et kapunk. Az így kapott terméket hagyományos módon tisztítjuk, például metilén-klorid és etil-acetát vagy ecetsav és víz elegyéböl végzett átkristályosítás útján. Olvadáspontja 261 °C.
2. példa
Keverővei, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk 516 ml vízmentes tetrahidrofüránt és 27,6 ml terc-butilamint. Az oldatot ezután 10 °C-ra lehűtjük, majd beadagolunk 244 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos etilmagnézium-bromid-oldatot, az adagolás során a reakcióelegyet hőmérsékletét 30 °C alatt tartva. Ezután beadagoljuk 10,0 (4) képletű Δ1-metil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4-6 órán át forraljuk, majd hideg (10 °C-os) 25%-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 25 °C-ra felmelegítjük, majd ülepedni hagyjuk. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, majd atmoszferikus nyomáson desztillálással 200 ml térfogatra betöményítjük. Ezután 200 ml híg vizes sósavoldat adagolása útján a terméket kristályosítjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 21,6 g (97%) mennyiségben finasteride-et kapunk.
3. példa
Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon járunk el, de először csak 1 mól etil-magnézium-bromidot és ezután 1 mól Δ-metil-észtert adagolunk. Ezt követően kerül sor 2 mól etil-magnézium-bromid és 2 mól tercbutil-amin adagolására. így az 1. és 2. példák szerint kapott termékkel azonos terméket kapunk.
Claims (12)
1. Eljárás a (2) képletű finasteride előállítására tercbutil-amino-magnézium-halogeniddel közömbös, szerves oldószerben közömbös atmoszférában való reagáltatás útján, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (1) általános képletű észtert - az (1) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkilcsoport - használunk, és a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az észterre vonatkoztatott mólarányát legalább 2:1 értékre állítjuk be, miközben a reakcióelegyet ismert módon legalább 10 °C hőmérsékleten tartjuk; és a termékként képződő (2) képletű finasteride-et ismert módon elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a valamely (1) általános képletű észterrel való reagáltatást megelőzően terc-butil-amint egy alifás vagy
HU 216 195 Β aromás magnézium-halogeniddel reagáltatunk közömbös, szerves oldószerben.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-amino-magnézium-halogeniddel való reagáltatást megelőzően valamely (1) általános képletű észtert egy alifás vagy aromás magnézium-halogeniddel reagáltatunk -20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogenidként bromidot vagy kloridot használunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás magnézium-halogenidként 1-18 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 3-18 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, vagy benzil-, allil-, vinil- vagy etinilcsoportot tartalmazót, míg aril-magnézium-halogenidként arilcsoportként fenil- vagy egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy fluorszubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot tartalmazót használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás magnézium-halogenidként alkil-magnézium-bromidot vagy cikloalkil-magnézium-bromidot használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös, szerves oldószerként 4-8 szénatomos, egyenes szénláncú vagy gyűrűs étert használunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös, szerves oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű észtert használunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű észtert használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az (1) általános képletű észterre vonatkoztatott mólarányát 3,5:1 és 5,5:1 közötti értékre állítjuk be.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-amino-magnézium-halogenidnek az (1) általános képletű észterre vonatkoztatott mólarányát 4:1 és 5:1 közötti értékre állítjuk be.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303275D0 HU9303275D0 (en) | 1994-03-28 |
| HUT66973A HUT66973A (en) | 1995-01-30 |
| HU216195B true HU216195B (hu) | 1999-05-28 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303275A HU216195B (hu) | 1992-11-19 | 1993-11-18 | Új eljárás finasteride előállítására |
| HU94P/P00041P HU210535A9 (en) | 1992-11-19 | 1994-11-07 | New finasteride processes |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00041P HU210535A9 (en) | 1992-11-19 | 1994-11-07 | New finasteride processes |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (hu) |
| EP (3) | EP0655458B1 (hu) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (hu) |
| CN (1) | CN1058018C (hu) |
| AT (2) | ATE164850T1 (hu) |
| AU (1) | AU658774B2 (hu) |
| BG (2) | BG62362B1 (hu) |
| CA (1) | CA2103107C (hu) |
| CY (1) | CY2135B1 (hu) |
| CZ (3) | CZ287842B6 (hu) |
| DE (4) | DE655458T1 (hu) |
| DK (2) | DK0655458T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (hu) |
| ES (2) | ES2052476T5 (hu) |
| FI (4) | FI107450B (hu) |
| GR (4) | GR940300045T1 (hu) |
| HK (1) | HK1008338A1 (hu) |
| HR (2) | HRP931410B1 (hu) |
| HU (2) | HU216195B (hu) |
| IL (1) | IL107574A (hu) |
| IS (2) | IS1692B (hu) |
| LV (2) | LV12212B (hu) |
| MX (1) | MX9307222A (hu) |
| MY (2) | MY110411A (hu) |
| NO (3) | NO305912B1 (hu) |
| PH (1) | PH31120A (hu) |
| RO (2) | RO115165B1 (hu) |
| RU (1) | RU2120445C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300603B (hu) |
| SK (2) | SK286488B6 (hu) |
| TW (1) | TW257766B (hu) |
| UA (1) | UA41341C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| AU773067B2 (en) * | 1999-11-01 | 2004-05-13 | Torcan Chemical Ltd. | Production of polymorphic forms I and II of finasteride by complexation with group I or II metal salts |
| AU2001269911B2 (en) * | 2000-09-07 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| IL154785A0 (en) * | 2000-09-07 | 2003-10-31 | Reddys Lab Ltd Dr | Polymorphic form of finasteride and processes for the preparation thereof |
| SK2732003A3 (en) * | 2000-09-07 | 2004-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel polymorphic form of 17-beta-(N-ter.butyl carbamoyl)-4-aza- 5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| KR101324578B1 (ko) | 2006-02-03 | 2013-11-01 | 제이알 켐, 엘엘씨 | 구리 및 아연 조성물을 사용하는 노화 방지 치료법 |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| CA2723398C (en) * | 2008-05-05 | 2017-07-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| EP0285383B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216195B (hu) | Új eljárás finasteride előállítására | |
| IE44548B1 (en) | Sulfoxides and their preparation | |
| JPH0649674B2 (ja) | 第二アミドのα−メチレン炭素原子をヨウ素化または臭素化する方法 | |
| JP2015500857A (ja) | １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法 | |
| JPH05345795A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン１７β−ケトン製造用新規中間体 | |
| JPH0641478B2 (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| JP3298929B2 (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| US5583228A (en) | 17-halogeno-4-azaandrostene derivatives and process for the preparation thereof | |
| RU2109746C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β- ЗАМЕЩЕННОГО 4-АЗААНДРОСТАНА | |
| Bhattacharya et al. | Acylimidazolides as Versatile Synthetic Intermediates for the Preparation of Sterically Congested Amides and Ketones: A Practical Synthesis of Proscar® | |
| US4430270A (en) | Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds | |
| JP2003503507A (ja) | １７β（Ｎ−ＴＥＲＣ−ＢＵＴＹＬＣＡＲＢＡＭＯＹＬ）−３−ＯＮＥ−４−ＡＺＡ−ＳＴＥＲＯＩＤの製造方法 | |
| JP2980992B2 (ja) | ６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物の製造方法 | |
| SK80094A3 (en) | Method of preparation of halogenated stereoide dienes | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| JPH07247241A (ja) | カルボン酸エステルの新規製造方法 | |
| PL179379B1 (pl) | Sposób wytwarzania finasterydu | |
| JPH02207096A (ja) | ２１―アシルオキシ―２０―ケト―△↑１↑６―ステロイドの製造法 | |
| HUT62913A (en) | Process for producing 2-iod-3-one delta 4-steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK AND CO. INC., US |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK SHARP & DOHME CORP., US; MERCK AND CO. INC., US |