JPH02207096A - ２１―アシルオキシ―２０―ケト―△↑１↑６―ステロイドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２１−アシルオキシ−２０−ケト−Δ１６−ス
テロイドの製造法に関する。

（従来の技術） 従来、後記一般式（Ｖ）で表わされるような２１−アシ
ルオキシ−２０−ケト−Δ′６−ステロイドは医薬品と
して重要なコルチコイドを製造する為の鍵中間体として
知られている。

（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
、Ｒ１は炭化水素残基を、＝：は単結合又は二重結合を
、へＩしは２０位炭素に結合しているアシルオキシ基と
ホルミル基の立体配置がＥ型又はＺ型のどちらでも良い
ことを示す。）一方、前述の反応式に示されるように一
般式（Ｉ）の１７−ケト−Δ４−ステロイドをエチニル
化して一般式（ＩＩ）の１７α−エチニル−１７β−ヒ
・ドロキシ−Δ４−ステロイドを得、次いで１７β−ヒ
ドロキシル基をアシル化して一般式％式％ システロイドを合成する方法が知られている（特開昭５
７−１９７２９９号、開開５８−８０９７号、特公昭５
３−８６９５号公報）。

しかし、このようにして得られる一般式（１）のステロ
イドを用いて一般式（Ｖ）を合成する方法は知られてい
なかった。

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、前述の反応式に示
すように一般式（ＩＩＩ）のステロイドを酸化して一般
式（ＩＶ）の２０−アシルオキシ−１７（２０）メチレ
ン−２１−アルステロイドを得、次いで異性化すること
により一般式（Ｖ）の２１−アシルオキシ−２０−Δ′
６−ステロイドを得る方法を見い出した（特願昭６２−
２２８０５６号及び開閉６３−２１４１８４号）。

しかし、この方法では出発物質として一般式（Ｉ［［）
のステロイドを用いた場合は目的物、すなわち一般式（
Ｖ）のステロイドを収率良くかつ、効率良く得ることが
できるが、出発物質として一般式（１）のステロイドを
用い、それをエチニル化、アシル化し、次いで＋核反応
、すなわち酸化、異性化反応を行なった場合は目的物を
収率良く得ることができず、又、反応に長時間を要し効
率が悪いという問題点を有していた。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究の結果、
一般式（１）、のステロイドをエチニル化した際に前記
一般式（ＩＩ′）のジェチニル体が副生ずること、その
ジェチニル体が次工程以降の反チエ 応に悪影響を及ぼすこと、ジエ゛）す′ル体は一般式（
ＩＩ）のステロイドと比較的容易に分離できることを見
い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到った
。

（課題を解決するための手段） かくして本発明によれば、前記一般式（Ｉ・）の１７−
ケト−Δ４−ステロイドをエチニル化して前記一般式（
ｎ）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシーΔ４−
ステロイドを合成する工程（Ａ）、該工程（Ａ）の反応
液から前記一般式％式％ キシ−Δ３°５−ステロイドを除去して前記一般式（Ｉ
Ｉ）のステロイドを精製する工程（Ｂ）、該工程ＣＢ）
の精製物である前記一般式（ＩＩ）のステロイドの１７
β−ヒドロキシル基をアシル化して前記一般式（ＩＩＩ
）の１７α−エチニル−１７β−アシルオキシ−ステロ
イドを合成する工程（Ｃ）、前記一般式（ＩＩＩ）のス
テロイドを酸化して前記一般式（ＩＶ）の２０−アシル
オキシ−１７（２０）−メチレンー２１−アルステロイ
ドを合成する工程（Ｄ）及び前記一般式（ＩＶ）のステ
ロイドを異性化して前記一般式（Ｖ）の２１−アシルオ
キシ−２０−ケト−Δ１ｈ−ステロイドを合成する工程
（Ｅ）からなることを特徴とする２１−アシルオキシ−
２０−ケト−Δ１６−ステロイドの製造法が提供される
。

前記の各一般式中、Ｒ，及びＲ１は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基などが例示される。

Ｒ１は炭化水素残基であり、その具体例としては、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、オクチル基、
デシル基などのアルキル基、アリル基、プレニル基など
のどときアルケニル基、フェニル基、ベンジル基などの
ごときアリール基などが例示され、なかでも炭素数が５
以下のアルキル基が好ましい。

□は単結合又は二重結合を、へＩりは２０位炭素に結合
しているアシルオキシ基とホルミル基の立体配置がＥ型
又はＺ型のどちらでも良いことを示す。

本発明で用いられるステロイドは原則として前記の各一
般式で示されるが、更に、１−．６−１１−位にヒドロ
キシル基、１１位にケト基、６−１９−位にフッ素原子
、１−．６−．１６−位にメチル基などの置換基が置換
していても良い。

本発明では、まず工程（Ａ）で前記一般式（Ｉ）の１７
−ケト−Δ４−ステロイドをエチニル化して前記一般式
（ｎ）の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ４
−ステロイドを得る。

エチニル化の方法は特に制限されないが、例えば、不活
性溶剤中でカセイカリとアルコールを反応させた後、反
応生成物にアセチレンを供給し、得られたアセチレン付
加物と一般式（１）の１７−ケト−Δ４−ステロイドを
反応させた後、酸と接触させ、さらにアルカリで中和す
る方法が挙げられる（特開昭５７−１９７２９９号及び
開開５８−８０９７号公報）。

不活性溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どが例示され、一方、アルコールとじてはエタノール、
イソプロパツールなどが例示される。

カセイカリとアルコールとの反応温度は通常１０〜６０
゛Ｃ１反応時間は通常数分〜数時間である。

次いで得られた反応生成物にアセチレンを供給して反応
させる。反応温度は通常−２０〜２０°Ｃ１反応時間は
通常数分〜数時間である。

更に得られたアセチレン付加物と一般式（１）の１７−
ケト−Δ４−ステロイドを反応させる。

反応温度は通常−５０℃〜２０℃、反応時間は通常数分
〜数時間である。

上述した反応においてカセイカリ及びアルコールの使用
量は１７−ケト−Δ４−ステロイドに対し、それぞれ４
〜３０倍モル、２〜１５倍モル程度から選択される。

次いで反応混合物は塩酸のごとき酸と１０〜８０℃で、
数分〜数時間接触させた後、アルカリ水溶液で中和を行
なう。

以上の工程（Ａ）により１７−ケト−Δ４−ステロイド
から前記一般式（Ｉ［）のエフα−エチニル−１７β−
ヒドロキシ−Δ４−ステロイドが生成するが、不純物と
して前記一般式（ＩＩ′）の３．１７α−ジエチニル−
１７β−ヒドロキシ−Δ３゛５−ステロイドが副生ずる
ので、工程（Ｂ）で工程（Ａ）の反応液から前記（ＩＩ
′）のステロイドを除去して前記（ｎ）のステロイドを
精製する。

除去方法としては例えば工程（Ａ）の反応液を適当な溶
剤で洗浄し、次いで濾過する方法が挙げられ、かかる方
法では不純物（ＩＩ′）が炉液に移行し、目的の１７α
−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ステロイドが
残渣として得られる。

溶剤としては、例えば四塩化炭素が挙げられる。

次に、工程（Ｃ）で前工程（Ｂ）の精製物である前記（
ＩＩ）のステロイドとアシル化剤とを反応させて一般式
（ＩＩＩ）の１７α−エチニル−１７βアシルオキシ−
ステロイドを合成する。

アシル化剤は１７β−ヒドロキシル基と反応しうるちの
であり、例えばＲ３を残基として有する酸、酸無水物、
酸ハライドなどであり、例えば酢酸、プロピオン酸、イ
ソ醋酸、アクリル酸、安息香酸、それら酸の無水物やク
ロライドやブロマイドなどのハライドなどが挙げられる
。

アシル化の方法は特に限定されず、例えば特公昭５３−
８６９５号公報に開示された方法が挙げられる。

工程（Ｄ）では前記（ＤＩ）のステロイドを酸化して一
般式（ＩＶ）の２０−アシルオキシ−１７（２０）−メ
チレン−２１〜アルステロイドを合成する。

しめることにより実施される（特願昭６２−２２８０５
６号及び開閉６３−２１４１８４号）。

酸化剤として酸素を使用する場合、反応系内における酸
素の分圧は通常０．１〜１気圧であり、必要に応じて不
活性ガスとの混合ガス雰囲気下で反応を行なってもよい
。

用いられる過酸化物は、過酢酸、過安息香酸、及びそれ
らのエステル類、過酸化水素、過酸化水素水、ジーｔｅ
ｒｔ−ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル、次亜塩
素ナトリウム、塩素酸ナトリウム、過塩素酸などが例示
される。

過酸化物の使用量は、通常、（ＩＩＩ）のステロイド１
モル当り、１〜１０モルである。

用いられる白金族金属化合物触媒はパラジウム、ルテニ
ウム、白金、ロジウムなどの塩又は錯体であり、例えば
塩化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラ
ジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、
塩化パラジウム（ｎ）ナトリウム、臭化パラジウム（ｎ
）カリウム、硝酸パラジウム、ヘキサクロロ白金酸カリ
ウム、塩化ロジウム、塩化ルテニウムなどが挙げられる
。

白金族金属化合物触媒の使用量は、通常、（ＩＩＩ）の
ステロイド１００モル当り０．０１〜１０モルである。

反応に際しては反応の活性を向上させる目的で塩化第二
銅、酢酸第二銅、蟻酸第二銅などの銅化合物を助触媒と
して存在させたり、反応性及び収率の向上などの目的で
蟻酸、パラトルエンスルホン酸、臭化水素酸などの酸を
存在させることが好ましい場合がある。

これら助触媒及び酸の使用量は、通常、（ＩＩＩ）のス
テロイド１モル当り、それぞＷ番＋！〜０．５モル、０
，０１〜１０モルである。

又、反応に際して、水、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、メチ
ルエチルケトン、酢酸エチル、メタノール、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエンなど、又は
これらと水との混合溶媒を希釈剤として存在させても良
い。

希釈剤の使用量は、通常、（ＩＩＩ）のステロイドの濃
度が１〜５０重量（％）になるような範囲で選択される
。

反応温度は通常０°Ｃ以上、反応時間は通常５分〜３０
時間である。

反応終了後は、必要があれば反応液から溶剤抽出、蒸留
、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどのごとき常法
に従って目的物を分離することによって一般式（ＩＶ）
の２０−アシルオキシ−１７（２０）−メチレン−２１
−アル−ステロイドを高純度で得ることができるが、特
に精製することなしに次の工程（Ｅ）に進むこともでき
る。

工程（Ｅ）で前記（ＩＶ）のステロイドを異性化するこ
とにより本発明の目的物である一般式（Ｖ）の２１−ア
シルオキシ−２０−ケト−Δ１ｈ−ステロイドを得るこ
とができる。

異性化の方法はとくに制限されないが、例えば、（ＩＶ
）のステロイドを極性有機溶剤中で、異性化触媒で処理
することにより実施される（特願昭６２−２２８０５６
号、開閉６３−２１４１８４号及び開開６３−２２５４
３３号）。

有機極性溶剤としては、例えば、ピリジン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、
酢酸エチルなどが挙げられる。

異性化触媒の具体例として、例えばカルボン酸や炭酸な
どの金属塩（例えば特開昭４８−８６８５４号公報）や
非求核性の強塩基などがある。

カルボン酸金属塩を構成するカルボン酸の具体例として
は、例えば、炭素原子数約５以下の低級脂肪族カルボン
酸や芳香族カルボン酸が例示され、その塩としてはアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、亜鉛塩、セシウム塩
などが例示される。

非求核性の強塩基は正に荷電した炭素原子を攻撃せずに
、炭素原子に結合している水素原子を引き抜く程度の強
塩基性を有するものであり、その具体例としては、例え
ば、１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ）−ノナ−５
−エン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−ウン
デカ−７−エン、ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカリウムなどが
挙げられる。

（ＩＶ）のステロイドに対する異性化触媒の使用量はそ
の種類により適宜選択され、例えばカルボン酸や炭酸な
どの金属塩の場合は１倍モル以上であり、非求核性の強
塩基の場合は０．０１〜１倍モルである。

反応温度は通常２０〜１５０°Ｃ１反応時間は通常１〜
１２時間である。

反応終了後は反応液から溶媒抽出、再結晶、カラムクロ
マトグラフィーなどのごとき常法に従って目的物を分離
することによって高純度の２１−アシルオキシ−２０−
ケト−Δ″−ステロイドを得ることができる。

かかるステロイドは、多くの抗炎症性副腎凍質ステロイ
ドの合成に有用である。

（発明の効果） かくして本発明によれば、１７−ケト−Δ４−ステロイ
ドを原料物質として高収率で２１−アシルオキシ−２０
−ケト−Δ１６−ステロイドを製造することができる。

実施例 く工程Ａ〉 窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン１９８０ｍ１！
、に９５％純度の粉末力セイカリ３１１ｇを加え、更に
イソプロピルアルコール２３１ｍｊ２を添加し４５°Ｃ
で４００分間反応せた後、０℃に冷却しアセチレンガス
を３６０ｍ１．７分の割合で１．５時間系内に供給した
。次いで、４℃に保ちながらアンドロスタ−４，９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン１５０ｇを徐々に加え
、同温にて、２．５時間反応させた６反応終了後、１８
％塩酸水溶液を内温か３０°Ｃ以下になるように調整し
ながら加え、系内のｐｉを１以下にした後、４５°Ｃに
昇温しで４５分間反応させ、次に１０°Ｃに冷却し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和した。そして、減圧下に溶媒を留去し、
析出した結晶を吸引濾過して炉集し、水洗後、減圧下、
５０°Ｃで乾燥して黄色粉末１６４．８ｇ（収率１００
％）を得た。

この黄色粉末は不純物として３，１７α−ジエチニル−
１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３，５，９（１１
）−１−ジエンを約４％含む粗１７α−エチニルー１７
β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン−３−オンであった。

く工程Ｂ〉 工程Ａで得られた粗１７α−エチニルー１７β−ヒドロ
キシ−アンドロスタ−４，９（１１）　−ジエン−３−
オン５３ｇを四塩化炭素２６５ｇに懸濁させた後、吸引
が過し残渣を減圧下、５０°Ｃで乾燥し、１７α−エチ
ニル−エフβ−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，９（１
１）−ジエン−３−オン５１ｇを得た（収率９５．３％
）、このものを薄層クロマジェチニル−１７β−ヒドロ
キシルアンドロスタ３．５．９　（１１）−トリエンは
除去されていた。また、１７α−エチニル−エフβ−ヒ
ドロキシ−アンドロスタ〜４．９（１１）−ジエン−３
−オンの純度ヲ高速液体クロマトグラフィーにより求め
たことろ不純物除去前が９１．８（％）であったのに対
し、除去後は９５．８（％）であった。

く工程Ｃ〉 工程Ｂで得られた精製１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１５５．２
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン２４．４ｇをピリジ
ン２６０ｍｆｆ１に懸濁させ、無水イソ酪酸１１８．７
ｇを室温にて３０分間で滴下した。室温で一夜反応させ
た後、反応液を２５％塩酸水溶液２２００ｍ　ｌ中にＯ
′Ｃにて徐々に加え、析出した結晶を吸引濾過にて枦集
し、２５％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順序で洗浄した。次いでエタノール−水より
再結晶し、得られた結晶を減圧下、５０゛Ｃにて乾燥し
、Ｉ７α−エチニル−１７β−イソブチリルオキシ−ア
ンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンを９７
．５％の収率で得た。

〈工程Ｄ〉 工程Ｃで得た１７α−エチニル−１７β−イソブチリル
オキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−
オン１１０．３ｇ、臭化パラジウム（Ｕ）カリウム５．
８ｇ及び水５．７ｇを１．２−ジメトキシエタン１１０
０ｍ　４１！に懸濁させた。５０℃に昇温し、空気を２
７５ｍｆｆ１／分の割合で系内に供給しながら、４６５
時間反応させた。反応終了後、冷却し無機物を濾過にて
除去し、炉液を減圧下に濃縮したところ２０−イソブチ
リルオキシ−３−オキソ−プレグナ−４，９（１１）、
１７＜２０）−トリエン−２１−アルが９８．３％の収
率で得られた。

〈工程Ｅ〉 工程りで得られた２０−イソブチリルオキシ−３−オキ
ソ−プレグナ−４，９（１１）、１７（２０）−トリエ
ン−２１−アル１１３．Ｏｇを窒素雰囲気下、酢酸エチ
ル６２０ｍｆｆ１に溶解し、そこに１，８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）−ウンデカ−７−エン２１．６　ｇ
を含む酢酸エチル５０ｍｆｆ１を４５〜５０”Ｃにて３
０分かけて滴下した。同温で２．５時間反応させた後、
反応物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製したことろ２１−イソブ
チリルオキシ−プレグナ−４，９（１１）、１６−　ト
リエン−３，２０−ジオンが６５．７％の収率で得られ
た。

工程Ａ−＋Ｂ→Ｃ−＋Ｄ→Ｅの全収率は約６０％であっ
た。

比較例 く工程Ａ及びＣ〉 １１ｆｌｕ１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４
，９（１１）−ジエン−３−オンに代えて実施例の工程
Ａで得られた粗１７α−エチニルー１７β−ヒドロキシ
−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３オンを用
いること以外は実施例の工程Ｃと同様の操作を行なった
ところ、３，１７α−ジエチニル−１７β−イソブチリ
ルオキシ−アンドロスタ−３゜５．９（１１）　−トリ
エン（このものは工程Ａで副生じた不純物の３，１７α
−ジエチニル−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３
，５，９（１１）　−トリエンに由来する）を約４％含
む１７α−エチニル−１７β−イソブチリルオキシ−ア
ンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オンが９８
．４（％）の収率で得られた。

〈工程Ｄ〉 工程Ｃで得られた１７α−エチニル−１７βイソブチリ
ルオキシ−アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３
−オンを用い、反応時間を１１時間とすること以外は実
施例の工程りと同様の操作を行なったことろ２０−イソ
ブチリルオキシ−３−オキソ−プレグナ−４，９（１１
）、１７（２０）−トリエン２１−アルが８３．３（％
）の収率で得られた。

〈工程Ｅ〉 工程りで得られた２０−イソブチリルオキシ−３−オキ
ソ−プレグナ−４，９（１１）、１７（２０）　−トリ
エン−２０−アルを用い、反応時間を６時間とすること
以外は実施例の工程Ｅと同様の操作を行なったところ、
２１−イソブチリルオキシ−プレグナ−４，９（１１）
、１６−トリエン−３，２０−ジオンが６１．１（％）
の収率で得られた。

工程Ａ−＋Ｃ−＋Ｄ→Ｅの全収率は約５０％であった。

実施例及び比較例より、本発明の方法は工程Ｂの操作を
行なうことにより、工程り及びＥの反応時間が短縮され
、また全収率が約１０％向上することがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）の１７−ケト−Δ＾４−ステロイ
   ドをエチニル化して一般式（II）の１７α−エチニル−
   １７β−ヒドロキシ−Δ＾４−ステロイドを合成する工
   程（Ａ）、該工程（Ａ）の反応液から一般式（II′）の
   ３，１７α−ジエチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ＾３
   ＾，＾５−ステロイドを除去して前記一般式（II）のス
   テロイドを精製する工程（Ｂ）、該工程（Ｂ）の精製物
   である前記一般式（II）のステロイドの１７β−ヒドロ
   キシル基をアシル化して一般式（III）の１７α−エチ
   ニル−１７β−アシルオキシ−ステロイドを合成する工
   程（Ｃ）、前記一般式（III）のステロイドを酸化して
   一般式（IV）の２０−アシルオキシ−１７（２０）−メ
   チレン−２１−アルステロイドを合成する工程（Ｄ）及
   び前記一般式（IV）のステロイドを異性化して一般式（
   Ｖ）の２１−アシルオキシ−２０−ケト−Δ＾１＾６−
   ステロイドを合成する工程（Ｅ）からなることを特徴と
   する２１−アシルオキシ−２０−ケト−Δ＾１＾６−ス
   テロイドの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子または低級アルキ
   ル基を、Ｒ＿３は炭化水素残基を、▲数式、化学式、表
   等があります▼は単結合又は二重結合を、▲数式、化学
   式、表等があります▼は２０位炭素に結合しているアシ
   ルオキシ基とホルミル基の立体配置がＥ型又はＺ型のど
   ちらでも良いことを示す。）