JPS6352637B2

JPS6352637B2 -

Info

Publication number: JPS6352637B2
Application number: JP16441780A
Authority: JP
Inventors: Kazunari Nitsuta; Toshio Haruyama
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1988-10-19
Also published as: JPS5788200A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は副腎皮質ホルモン（プレドニソロン、
プレドニソン等）の製造のための新規な中間体に
関するものである。最近、コレステロールあるいはシトステロール
等のステロール類よりミコバクテリウム属に属す
る微生物によつて大量かつ安価に22−ヒドロキシ
−22，23−ビスノルコラ−１，４−ジエン−３−
オンが生産されることがわかつた（例えば特開昭
54−67094号公報、同54−67095号公報、西独特許
2571560号公報参照）。さらに22−ヒドロキシ−22，23−ビスノルコラ
−１，４−ジエン−３−オンは22，23−ビスノル
コラ−１，４−ジエン−３−オン−22−アールを
経て、プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ンに収率良く誘導できることも提案されている
（特願昭55−54642）。本発明者らはプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンから、プレドニソロンあるいはプレド
ニソンの新規な製造法を開拓すべく鋭意研究した
結果、たとえば下式に示すように（式中、ACはアセチル基を表わす。）プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを
オキシム化してプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン20オキシムとし、続いてアセチル化し
て20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンとし、次いで加水分
解して20−アセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンとする。最後にエポ
キシ化そして加水分解して17α−ヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンに誘導す
ることができた。さらに、17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオンからは、特公昭50−8080
号公報記載の方法を応用して、21位をヨード化そ
してアセトリシスして、17，21−ジヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン21−ア
セテートとし、次いで醗酵法によつて11β位に水
酸基を導入してプレドニソロンを得ることができ
た。プレドニソロンからは、自体公知の方法でプ
レドニソンが製造される。本発明の主旨は上記プレドニソロン、プレドニ
ソンの製造のための中間体20−アシルアミノプレ
グナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンに関
するものである。以下に本発明を詳細に説明する。 20−アシルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−
トリエン−３−オンは新規化合物である。その製造は、20−ジアシルアミノプレグナ−
１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンを塩基性ア
ルミナと処理するかあるいは炭酸水素アルカリ金
属塩の共存下含水アルコール類と処理して加水分
解することにより行われる。原料の20−ジアシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンはプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン20−オキシムに塩基性
化合物の共存下、酸無水物を作用させて容易に得
ることができる。 20−アシルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−
トリエン−３−オンを得るまず第１の方法は、20
−ジアシルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−ト
リエン−３−オンを塩基性アルミナと処理する方
法である。即ち、20−ジアシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンをベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素、クロロホルム、１，２
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
等の溶媒に溶解し、これに塩基性アルミナを加え
撹拌する。撹拌後、塩基性アルミナを濾別し、更
に塩基アルミナは酢酸エチルなどの比較的極性の
高い溶媒で洗滌する。反応母液と酢酸エチルなど
の洗滌液を一緒にし、これを濃縮することによつ
て、目的の20−アシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンを得る。使用する塩基性アルミナの量は、処理するステ
ロイドに対し、３重量倍以上、通常５〜30倍量で
ある。処理する温度は、室温で充分であり、通常10〜
40℃で行われる。処理時間は、塩基性アルミナ量、処理温度によ
つて任意に選ぶことができる。第２の方法は20−ジアシルアミノプレグナ−
１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンを適当な含
水有機溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウムなどの
弱い塩基性化合物の共存下に加水分解することに
よつて行われる。含水有機溶媒とはメタノール、エタノールなど
の低級アルコール類と水の混合物、酢酸エチル、
テトラヒドロフランなどの比較的水の溶解度の大
きい有機溶媒と水との混合物であるが、通常、低
級アルコールと水の混合物が使用される。水の量
は、20−ジアシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンと当モル以上あれば
よく、通常、５〜10％水性アルコール溶媒を使用
して実施される。炭酸水素ナトリウム等の塩基性化合物の量も、
原料ステロイドに対し、当モル以上あればよい
が、通常２〜10倍モルである。反応温度は、100℃以下が好ましく、通常使用
する溶媒の沸点温度で実施するのが実際的であ
る。原料の20−ジアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾
−トリエン−３−オンは下記構造のＥ体とＺ体の
混合物でも良く、この場合

【式】

【式】 20−アシルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−ト
リエン−３−オンも下記構造のＥ体とＺ体の混合
物が得られる。

【式】

【式】本発明の20−アシルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンは次の参考例に示す
ように、17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン製造の好適の原料である。以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。＜原料合成＞参考例１プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20
−オキシムプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン10.0ｇに90％メタノール水溶液150ml、酢
酸ナトリウム5.0ｇを加え、３〜５℃に冷却する。
そこに、ヒドロキシルアミン（塩酸塩）2.3ｇを
添加し、1.5時間撹拌する。冷蔵庫内に16時間放
置後、水1800ml滴下し析出した結晶を濾別する。
乾燥後粗プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン20−オキシム10.3ｇを得る。この結晶を液体
クロマトグラフイーで分析すると93.5％のプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン20−オキシ
ムを含むことが判る。（収率91.9％）オクタン−テトラヒドロフラン（１：１）で再
結晶すると6.8ｇのプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン20−オキシムが得られる。マススペクトルＭ／ｅ：327（M⁺）元素分析：計算値
Ｃ：77.02、Ｈ：8.93、Ｏ：9.77、Ｎ：4.28 実測値
Ｃ：77.24、Ｈ：8.83、Ｏ：9.59、Ｎ：4.34 NMR（CDCl₃）、δppm0.72（3H、Ｓ）、1.24（3H、
Ｓ）、1.88（3H、Ｓ）、6.08（1H、Ｓ）、6.24（1H、
ｄ）、7.06（1H、ｄ）参考例２ 20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン20−オキシム2.91ｇに無
水酢酸50ml、ピリジン75ml加え、窒素気流下40時
間還流する。反応液を減圧留去し、残渣をベンゼ
ン100mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液30mlを加えよく振り、セライトを用いて濾過処
理する。セライトを充分酢酸エチルで洗浄し有機
層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。これを“ワコーゲルＣ−
100”（和光純薬工業(株)製シリカゲル）15ｇを用い
てカラム処理して、20−ジアセチルアミノプレグ
ナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン3.77ｇを
得る。この20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オンはＥ体とＺ体の混合
物（Ｅ体：Ｚ体≒４：１）であるが、精製するこ
となく、混合物のまゝ本発明の原料として使用で
きる。実施例１原料合成参考例２で述べた方法で製造される20
−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−
トリエン−３−オン3.77ｇにメタノール60ml、水
20ml、炭酸水素カリウム3.5ｇを加え窒素気流下
1.5時間還流する。反応液を酢酸で中和後メタノ
ールを減圧留去する。その後ジクロルメタン抽
出、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮し、20−アセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン3.14ｇを得る。第１図に示すNMRスペクトルより、20−アセ
チルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエン
−３−オンはＥ体とＺ体の混合物であり、その比
は約４：１であることが判る。（Ｅ体） NMR（CDCl₃） δppm0.96（Ｓ、3H）、1.24（Ｓ、
3H）、2.00（Ｓ、6H）、6.06（Ｓ、1H）、6.22（ｄ、
1H）、0.56（br、1H）、7.06（ｄ、1H）（Ｚ体） NMR（CDCl₃） δppm0.94（Ｓ）、1.22（Ｓ）、1.98
（Ｓ）、6.06（Ｓ）、6.20(d)、6.76（broad）、7.04(d
) マススペクトルＭ／ｅ：353（M⁺）実施例２ 20−ジアセチルアミノプレグナ−１，４，
17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン0.42ｇをベンゼン５ml
に溶解し、塩基性アルミナ６ｇを加え室温で16時
間放置する。塩基性アルミナを濾別し酢酸エチル
で充分洗浄する。溶媒を減圧濃縮すると、20−ア
セチルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリエ
ン−３−オン0.375ｇを得る。参考例３実施例１で得られるＥ体、Ｚ体の混合物の20−
アセチルアミノプレグナ−１，４，17⁽²⁰⁾−トリ
エン−３−オン1.54ｇにジクロロメタン５ml、無
水酢酸ナトリウム0.22ｇを加えて、３〜５℃に冷
却する。その後、40％過酢酸0.99ｇ／ジクロルメ
タン15mlをゆつくり滴下し３〜５℃で1.5時間撹
拌する。反応液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液、
つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。反応液を減
圧濃縮したのち、メタノール20ml、0.3N NaOH
20ml加え窒素気流下１時間還流する。冷却後、反
応液を酢酸で中和しメタノールを減圧留去し、ジ
クロルメタン抽出する。有機層を水洗したのち、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると粗
17α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン1.39ｇを得る。これを高速液体ク
ロマトグラフイーで分析すると44.3％の17α−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オンを含む。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１の化合物のNMRスペクトル
を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（式中Ｒは炭素数５以下のアルキル基、は20位
炭素に置換しているメチル基とアシルアミノ基の
立体配置がＥ型、Ｚ型どちらでもよいことを示
す。）で表わされる20−アシルアミノプレグナ−１，
４，17⁽²⁰⁾−トリエン−３−オン。