JPS62142197A - ステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は９α−ハロー１１β−ヒドロオキシ−コルチコ
ステロイド類の製法に関する。本発明は％に抗−炎症作
用をもつステロイド類、例えばビクロメタゾンジプロビ
オネートに関する。

９α−ハロー１１β−ヒドロオキシーコルチコステロイ
ド類は抗−炎症性をもつと知られており、特に局所用途
に多くが使われている。このステロイド類の例はＭ、Ｈ
，プリッグスとＪ、ブラサートンの５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｚｎｄ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ
”（アカデミツクプレス１９７０）の１６１−１６８ペ
ージに記載されている。ビクロメタゾンジブロピオネー
ト（９α−クロロ−１６β−メチルプレドニンロン　１
７．２１−ジプロピオネート又は９α−クロロ−１１β
−ヒドロオキシ−１６β−メチル−１７α。

２１−ジプロピオニルオキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，２０−ジオン）はこのステロイド類の代表的なも
のであり、これは英国特許明細書第１，０４７，５１９
号に記載されている。（対応する１７α、２１−ジオー
ル又は１７α−ヒドロオキシ−２１−アシルオキシ化合
物の製法として）９α−へロー１１β−ヒドロオキシー
コルチコステロイド類の対応する９β、１１β−エボオ
キシ誘導体とハロゲン化剤との反応からの製法は知られ
ている。

９β、１１β−エボオキシ誘導体は対応する９α−プロ
モー１１β−ヒドロオキシーコルチコステロイｌ’ＭＯ
脱−Ａ素化水素（例えばメタノール中水酸化ナトリウム
又はナトリウムメトオキシド又はメタノール、エタノー
ル又はアセトン中酢酸カリウム又はナトリウムを使用し
て）によって製造されているが、この知られた方法はエ
ステル裂開、エボオキシド開環、Ｄ−環のＤ−ホモ環状
構造化および側鎖の再配列の様な好ましくない副反応を
伴なうのである。米国特許第３，２５５，１８５号記載
の脱臭素化水素法は人伝の高沸点溶媒を使うがこれは生
成物の精製の際除去し難いのである。

水出ａ人らは新規の９β、１１β−エボオキシステロイ
ドＭｅ対応スる９α−プロモー１１β−ヒドロオキシ−
コルチコステロイド類から便利に得られる９α−ハロー
１１β−ヒドロオキシーコルチコステロイド類の新規の
製法を開発したのである。

本発明では式（１）： においてＲ１とＲ２は各々無関係に炭素原子２乃至７を
もつアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ３は水素又はメ
チルを表わし又はＲ１がα−位置にある時はＲ１と８３
が結合して基： （式中Ｒ５と８６は各々無関係にハロゲン又は炭素原子
１乃至４をもつアルキル基を表わす。）を生成し、Ｒ４
は６一炭素原子に結合している水素、塩素、ふっ素又は
メチル又は２ふっ素原子を表わしかつ１．２−位置にお
ける点線は任意に２重結合を表わす様な式（１）で示さ
れるステロイドが出発物質として用いられる。このエボ
オキシドは構造（■）： Ｒ′ をもつものが好ましい。

このエボオキシドはビクロメタゾン・ジプロピオネート
の製造に使う場合（下記するとおり）構造（■）：をも
つものであり１６β−メチル−１７α、２１−ジプロビ
オニルオキシーブレグナ−１、４、９（１１）　−）ジ
エン−３，２０−ジオン−９β、１１β−酸化物と名づ
けられる。

本発明は式（１）をもつ化合物と塩化水素又はぶつ化水
素の反応より成る式（ＩＶ）　　： （式中Ｒ１、Ｒ２、ＲＲおよびＲ４は上に定義したとお
りとしＲ７は塩素又はふっ素を表わしかつ１．２−位置
の点線は任意に２重結合を衣わす。）で示される９α−
ハロー１１β−ヒドロオキシ−コルチコステロイドの製
法を提供ｆ　ル（７）である。

この方法は式（１）をもつ化合物中のエボオキシド環を
開環し９α−クロロ又は９α−フルオロ基を挿入して１
１β−ヒドロオキシ基を生成する方法である。この反応
は実質的に無水状態（例えば無水塩化水素又はぶつ化水
素ガスを使用）で行なわせるのがよい。この反応は例え
ば化合物（１１の溶成を０℃に冷却する様な低温（−１
０乃至＋１０℃）で溶液を無水塩化水素又はぶつ化水素
で飽和させて容易に行なうことが出来る。

尚武（１）をもつステロイドは式（Ｖ）：ＣＨ，Ｒ１ （式中Ｒ１，Ｂｔ、　ＢＳおよびＲ４は上に定義したと
おりとし、かつ１，２−位置の点線は任意に２重結合を
表わす。）で示されるステロイドをアルコオキシド、強
塩基と弱有機酸の塩又は第３級アミンである塩基と処理
することによって製造される。

ステロイド（Ｖ）のステロイド（１）への転化はこの反
応体に適当する溶媒中で行なうことが出来る。溶媒の例
としてはメタノール、プロパツールおよびｔ−ブタノー
ルの様なアルカノール類、テトラヒドロフランの様な環
式エーテル類がある。ステロイド（Ｖ）の処理に使うあ
る塩基自体も溶媒として働らく。

この反応は広範な温度と反応時間にわたり行なわせるこ
とが出来る。これはステロイド（１）の実質的量を生成
するに充分な時間加熱して行な゛うのがよい。一般に反
応混合物を０．５乃至１０時間還流加熱する。塩基のス
テロイド（Ｖ）Ｋ対する割合は広い範囲でよいが、ステ
ロイド（Ｖ）１モルに対し少なくも１モルから相当過剰
の塩基を使用するのがよい。

ステロイド（Ｖ）ｔステロイド（１）に転化するに使用
出来る塩基３種の例はアルカリ金属アルコオキシド類（
ナトリウムメトオキシド、ナトリウムプロポオキシド、
カリウムｔ−ブトオキシドの様な）、アルカリ金属アル
カノエート類（酢酸カリウム、プロピオン酸カリウムの
様な）、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジンおよび
ジアザビシクロ化合物類（１，５−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデ七−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ（２，２，２”）オクタン、１，５−ジアザビシクロ
（４，３，０）ノン−５−エンの様な）である。これら
の中でプロピオン酸カリウムと１．５−ジアザビシクロ
（５，４，０）−ウンデセ−５−エン（”ＤＢＵ”）が
ステロイド（１）の収率が高いので好ましい。特にプロ
パツール中でプロピオン酸カリウムを使用するかあるい
はテトラヒドロフラン又は±−ブタノール、インプロパ
ツールの様なアルカノール類中でＤＢＵを使用するのが
よい。このＤＢＵはステロイド（Ｖ）に対し等モル量を
使用し反応混合物から臭化水素酸塩として沈澱するので
これを使用すれば経費を減少出来る。この塩は再使用出
来るＤＢＵＩＩＣ容易に戻すことが出来る。ＤＢＵの様
な妨害された塩基を使用すれば非妨害２１−エステル基
を分離しないし又エステル類又は塩基や求核剤に敏感な
他の基が存在する場合に便利に使用出来る。

式（Ｖ）をもつステロイド中のアルカノエートエステル
基に対応して塩基としてアルカノエート（例えばビクロ
メタゾンジプロピオネート中の様なプロピオネートエス
テル基の場合のカリウムプロピオネート）を使用すれば
エステル裂開とエステル交換が避けられる点で有利であ
る。

式（Ｖ）をもつ原料物質は対応する９、１１−デヒドロ
−。

ステロイドをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて製
造出来る。

１６β−メチル−１７α、２１−ジヒドロオキシプレグ
ナ−１、４、９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン
（反応体系中の式Ｖｌ）から出発してビクロメタゾンジ
ブロピオネートの製造に使う上記方法の反応体系を次に
示す。式（Ｖｌ、■、■および［）をもつ中間体はそれ
ぞれ知られた化合物である。

反応体系 式ＧＶ）をもつステロイド類は人体に対し有用な抗−炎
症作用をもつと知られておりまた経口投与の様な適当す
る医療投与用又は局所使用の製薬組成物に配合出来る。

次の実施例は本発明を例証するものである。

−膜性 融点はトーマスーツ−バー融点測定器を用いて測定し補
正しなかった。ＮＭＲスペクトルはデュテリオクロロフ
ォルム溶液中で行なった。δ値はＴＭＳから低磁場側に
ヘルツ（Ｈｌ）であられしスペクトル上で認めたピーク
の位置でとった。同じ又は緊密に関聯したプロトンをも
つファンクションは基と判断した。例えばメチルプロト
ンの場合どの特定メチル基に対しても特定ＮＭＲ信号に
関する試験もしなかった。

薄層クロマトグラフ法試験はプリンクマンのシリカゲル
６０Ｆ−２５４，５Ｘ２０ｃｍ予め被覆したＴＬＣ坂（
カタログ４５７６１）上で行なった。

参照） １６β−メチル−１７α、２１−ジヒドロオキシプレグ
ナ−１，４、９（１１）−トリエン−３，２ｏ−ジオン
（Ｖｌ）２．１０５’（６ミリモル）、トリエチルオル
トプロピオネート２０ｍ、無水ジメチルフォルムアミド
４−およびピリジン塩酸塩０．５１の混合物を油浴中１
００℃で窒素雰囲気のもとて４５分間以上撹拌した。冷
却後ピリジンｌ−とエーテル２００ｒｎｌを加えて得た
ｇを水および飽和塩水で洗い無水硫酸マグネシウム上を
とおして乾燥した。これを減圧濃縮し蒸気浴上約１朋圧
で蒸発乾固した。固体残渣を少量の塩化メチレンを含む
メタノールから再晶出させて（ヘノ物質２．１５ｒ（収
率８１．５％）を得た。これはＴＬＣで均質であり融点
１７９−１８２℃であった。分析試料として少量を更に
再結晶させた。融点１７８−１８１．５℃。〔α〕２５
＋２．９°　（１％ＣＨＣｌ４）；　ｕｖλｍａｚ（１
０γ／ｍｌＥ　ｔＯＨ）２３８ｔｎμ（ε１７，２００
）；マススペクトルＭ／ａ　４４０　（Ｍ＋）；　ｉｒ
　ｔｎａｚｃＫＢｒ）：　１７３０（ｃ＝ｏ　）、１６
７０　（ｃｏ％ｊ、　Ｃ＝Ｏ）、１６３５および１６１
０ｃｍ−’　（Ｃ＝０　）　；　ＮＭＲδ；４３．５５
．６３．６８．７１．７７．８５Ｃ１５Ｈ，ＣＨ，）；
９８−１８０（多重項、ＣＨおよびＣＨ，’）；２００
．２０９．２１４．２２３　（２Ｈ，０−ＣＨ，）　；
　２３９．２４０　（２Ｈ，０−ＣＨ。

Ｃ＝Ｏ）および３３０−４４０７／ｇ　　（多重項、４
Ｈ。

Ｃ＝ＣＨ）。

Ｃ，、Ｈ，０５（分子量４４０．６）に対する分析値：
計算値：Ｃ，７３，６０：Ｈ，８，２５皿ｊ定値：Ｃ，
７３，５６；Ｈ，８，２１水１滴を含む氷酢酸２−中に
１７α、２ｌ−（１’−エチル−１′−エトオキシメチ
レンジオキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４，９（
１１）−トリエン−３，２０−ジオン（ｖＩり０．２６
４ｆ（０，６ミリモル）ノ溶液を室温テ４．５時間撹拌
したところ（Ｖｒｉ）化合物が完全になくなったことが
ＴＬＣでわかった。（註：反応時間は水の存在量によっ
て変る。過度に調水分解された副成物の生＃：を最小に
抑える為■の転化完了時に反応を中止させた−次いで静
かに水を加え沈澱した固体を濾過捕集、水洗、乾燥して
粗生成物０．２０５ｔを得た。酢酸エチル（回収をよく
する為少量のヘキサンを加えた。）から再結晶させて分
析的純試料（■）０．１４５ｒを得た。融点１８８．５
−１８９．５℃；〔α〕９＋４．４°（１％ＣＨＣｌ、
）；マススペクトルＭ／ａ　４１２（Ｍ＋）、ｕｔｊλ
ｍａｔ　（１０ｒ／ｍ１ＥｔＯＨ）　２３８　ｍμ（ε
１６．０００）　；ｉｒ　ｍａｔ　３４２５（ＱＨ）、
１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６７０　（ｃｏｎｊ、　Ｃ＝０
　）、１６１５．１６２０および１６３０ｃｔｎ−”　
（Ｃ＝Ｃ）　；　ＮＭＲδ：４１．６１．６９．７４．
８４．８６．８８　Ｃｌ２Ｈ，ＣＨ３）；９８−２００
（多重項、ＣＨおよびＣＨ，）：２４２．２４７（２Ｈ
，Ｑ−ＣＨ，）および３３０−４４５（多重項、４Ｈ。

Ｃ＝ＣＩＩ）。

Ｃ２５ＨｓｔＯｓ　（分子量４１２．５　）に対する分
析値：計算値：Ｃ，７２，７９：Ｈ，７，８２測定値：
Ｃ，７２−９１：Ｈ，７，９４シプレグナ−１、４、９
（１１）　−）ジエン−３，２〇−ジオン（［） 無水塩化メチレン７−と無水トリエチルアミン０．２４
３ｒ　（２，４ミリモル）中に２１−ヒドロオキシ−１
６β−メチＡ、−１７α−プロピオニルオキシプレグナ
−１，４，９（１１）　−トリエン−３，２０−ジオン
（■＞０．８３９Ｃ２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し
撹拌しながら塩化プロピオニル０．２２２Ｍ２．４ミリ
モル）を部側した。０℃で３０分間撹拌した後冷水を加
え生成物を塩化メチレンで抽出した。下部層を水で３回
、塩水で１回洗った後無水４Ａ酸ナトリウム上をとおし
乾燥した。蒸気浴上約１ｍｍで減圧蒸発して無定形固体
生成物（ＩＸ：）　０．９２　′？（収率９８％）を得
た。

〔α］　　　＋１６．８°（１％ＣＭ、ＣＬ）：　ｕｖ
　λｙｙｃａｚ（１０ｒ／ｍｌＥｔＯＨ）２３８ｍμ（
ε１５，０ＬＩＯ）；マススペクトｈＭ／ｓｒ　　４６
８　（Ａｆ”）；ｉｒ　ｍａｚ（ＫＢｒ）：　　１７４
０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０　（ｃｏｎｊ、　Ｃ＝Ｏ）、１
６３０および１６１０ｃｍ−’　ＣＣ＝Ｃ）　：ＮＭＲ
ｉｊ　：　　４６．６３．７１．７９．８６（１５Ｈ，
ＣＨ，）；１００−２００（多重項、−ＣＨおよび＝Ｃ
Ｈ，）　；　２５２．２６９．２８７．３０４（２Ｈ、
０−ＣＨ，−Ｃ＝０　）　；および３３５−４４０Ｈｚ
　（多重項、４Ｈ，Ｃ＝ＣＨ） Ｃ，，１１３８０ｓ（分子ｆｉ４６８．６）に対する分
析値：計算値：Ｃ，７１，７７：Ｈ，７，７４測定値：
Ｃ，７１，３８；Ｈｊ７．５６１７α、２１−ジヒドロ
オキシ−１６β−メチルプレグナ−１、４、９（１１）
　−）ジエン−３，２０−ジオン（Ｖｌ）５．２５８ｔ
（１５ミリモル）、トリエチルオルトプロピオネート３
０＃＋７！、無水ジメチルフォルムアミド２０１Ｒｔお
よびピリジン塩酸塩（０，７５乃至１？）の混合物を油
浴中１１）０℃で３時間加熱してＴＬＣで反応をしらへ
た。次いで冷却しピリジンｌ−を加え液を減圧蒸発（約
１順、蒸気浴上）して粗面体６．７７ｆｔを得た。これ
を氷酢酸５０−および水０．２−と混合し室温で撹拌す
ること４時間後ＴＬＣは出発物質（■）が完全になくな
ったことを示した。次いで水を加え沈澱した生成物をク
ロロフォルムで抽出した。下部層を水で３回、飽和重炭
酸ナトリウム液で１回、飽和塩水で１口膣次洗った後硫
酸マグネシウム上をとおして乾燥した。

これを減圧蒸発して粗生成物（■）６．１２Ｆを得た。

この固体の半分３．０６　ｆ　（約７．５ミリモル）を
無水トリエチルアミン（１，０１１，１０ミリモル）を
含む無水塩化メチレン２０−に溶解し０℃で撹拌した。

この液に無水墳化メチレン５ゴ中に塩化プロピオニル０
．９３ｆ（１０ミリモル）を含む液を５分間にわたり部
用した。次いで２．５時間撹拌するとＴＬＣは反応の完
了を示した。冷水を加え塩化メチレンで生成物を抽出し
た。下部層を水で３回、飽和重炭酸ナトリウム液で１回
、塩水で１口膣次洗い無水硫酸ナトリウム上をとおして
乾燥した。これを減圧蒸発して熱定形固体３．１”！ｒ
４た。このベンゼン溶液をベンゼン中フィッシャーアル
ミナ吸着剤３００？を使ってつくったアルミナカラムに
入れた。ベンゼンおよびエチルエーテル１０−３θ％を
含む溶媒混合物を先づカラムにとおして存在する極性の
小さい不純物を除去した。次いでエーテル４０−８０％
を含むベンゼンで溶離をつづけて純無定形固体生成物（
１）０３．０１　Ｓ’　（３工程をとおしての収率８８
％又は平均１工程収率９５．５％）を得た。〔α）９４
１７．４°（０，８５％ＣＨＣＡｓ　）　；　ｕｖλｔ
ｎａｚ　（ＥｔＯＨ）２３７ｍμ（ε１７，５００）測
定分析値：Ｃ，７１４６；Ｈ，７，４２゜ルー１７α、
２１−ジプロピオニルオキシプログナーアセトン５０−
中に１６β−メチル−１７α、２１−ジプロピオニルー
オキシプレグナ−１、４、９（１１）　−トリエン−３
，２０−ジオン（仄）２．３４：ｌ’（５ミリモル）を
含む液を水冷却撹拌してこれにＮ−ブロモスクシンイミ
ド１．３３５ｆ（７，５ミリモル）を加えた。反応フラ
スコをアルミ箔でおおって光に当たるのを防いだ。これ
に０．２Ｎ過塩素酸ｇ３−を加え混合物を０℃で３．５
時間撹拌した。次いで数−の飽和重亜硫酸ナトリウム液
を加え０℃で１５分間、更に室温で１５分間撹拌した。

次いで水３００−を静かに加えて結晶を生成させ混合物
を一夜冷凍した。結晶した固体を濾過し水洗し真空オー
プン上で乾燥して生成物２．７５ｒ（収率９７．４％）
を得た。融点１６３−１６４゜（分解）。これはＴＬＣ
で均質であり正しくプロモヒドリン（Ｘ）と分析された
。

ＣｔｓＨｓｔＢｒＯｔ　（分子１５６８．５）に対する
分析値：計算値：Ｃ、５９，４７：Ｈ，６，５９：Ｂｒ
、１４．３測定値：Ｃ，５９，３０：Ｈ，６，８４：Ｂ
ｒ、１４．１メタノ一ル数滴を含むベンゼンから少量試
料を再結晶させた。（回収率９０％）融点１６２−１６
３°（分解）。

（融点測定器を予熱すると融点はより高くなる。）；〔
α）　　　＋９８．２（０，５％ＣＨＣＬ３）；　ｓｇ
λ帽１ｓ（１２，Ｉｒ／ｒｄＥｔＯＨ）：　２４３ｍμ
（ε１．８．１００　）　；　ｉｒｍａｚ（ＫＢｒ）　
：３４５０　（ＯＨ）、１７’３５　（Ｃ＝０）、１６
６０（ｃｏｎｊ、ｃ＝ｏ）、および１６２０ｃｍ−”　
（Ｃ＝Ｃ）　；　ＮＭＲδ　二　６１、７１、７８、８
５、１０３（１５Ｈ，ＣＨｓ）　　；１０４−２００（
多重項、ＣＨおよびＣＨ，）、２５３．２７１．２８９
．２９４．３０６Ｃ３Ｈ，ＯＣＨおよびＯＣＨ，）およ
び３６８−４４５Ｈｚ　　（多重項、３Ｈ，Ｃ＝ｃＨ）
、測定分析値：Ｃ，５９，２４；Ｈ，６，５０；Ｊ？ｒ
。

１４．１１゜ ９α−プロモー１１β−ヒドロオキシ−１６β−メチル
−１７α、２１−ジプロビオニルオキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｘ）０．５６８　ｆ　
（１ミリモル）、無水ＴＨＦ１０−および１．５−ジア
ザビシクロ−〔５゜４．０〕ウンデセ−５−二ン０．１
６７ｆ（１，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら６時
間還流蒸留した。これを冷却し沈澱したＤＢＵの結晶性
臭化水素酸塩を濾過分離しエーテルで洗った。（この塩
は０．２１？（収率約９０％）あり試薬再生に使用出来
る。）Ｆ液を水で稀釈しエーテルで抽出した。エーテル
層を水と飽和塩水で洗い無水硫酸マグネシウム上をとお
して乾燥した。減圧蒸発して粗固体生成物０．４９３？
を得た。これはＴＬＣにおいて均質であり精製すること
なくビクロメタゾンジブロピオネートに転化するに適し
たものであった。９０９６メタノールから再晶出させて
結晶性生成物０．３９ｒ（収率８１％、）を得た。融点
１５８−１５９．５°。少量の試料を更にメタノールか
ら再晶出させて（Ｉｎ）の分析用試料を得た。融点１５
９．５−１６１．５０；　ｕｖ　λｍａｚ　（９，２ｒ
／ｍ１ＥｔＯＨ）　：　２４８犠μ（ε１７，６［））
；［α）　　　＋４０．２（１％ｃＨｃｔ３）；ｉｒ　
ｍａｗ（ＫＢｒ）：１７４０ＣＣ＝０）、１６７０　（
ｃｏｓｊ。

Ｃ＝Ｑ）、１６３５および１６１０儂−’（Ｃ＝Ｃ）；
ＮＭＲδ：５４．６２．７０．７８．８３．８７（１５
Ｈ１ＣＨ５）；１００−１７１３（多重項、ＣＨおよび
ＣＭ、）：１９７（ｌＨ，０ＣＨ）；２５１．２６８．
２８３．２９９（２Ｈ。

ＯＣＨ，Ｃ＝０）および３７０−４０７１１ｚ　　（多
重項、３Ｈ。

Ｃ＝ＣＨ）。

Ｃ，、Ｈ３６０，（分子量４８４．６　）に対する分析
値：計算値：Ｃ，６９，４０；Ｈ，７，４８測定値：Ｃ
、６９，４４：Ｈ，７，４６９α−プロモー１１β−ヒ
ドロオキシ−１６β−メチル−１７α、２１−ジプロピ
オニルオキシプレグ−１−−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（Ｘ）　０．２８４　Ｆ　（０，５ミリモル）
、プロピオン酸カリウム０．２８４ｆおよび無水プロパ
ツール２０７！の混合物を５０乃至６０分間還流蒸留し
た。

冷却後水を加え混合物をベンゼンで抽出した。ベンゼン
層を水で２回、飽和塩水で１回洗い無水硫酸マグネシウ
ム上をとおして乾燥した。これを減圧蒸発して粗生成物
０２３３ｔを得た。ＴＬＣにおいて均質であった。９０
％メタノールから２回再晶出させて（ＩＩＩ）の分析用
純試料１３９ｒｎ９（収率約６０％）を得た。融点１５
８．５−１６０．５’　　；〔α］　　　＋４１．８（
１％ＣＨＣｌり；　ｕｖ　　λｍｃｓｓ（１０γ／ｍ１
ＥｔＯＨ）２４８ｔｎμＣ６１７，３００）：ｉｒおよ
びＮＭＲスペクトルは前記において得た生成物のものと
同一であった。測定分析値：Ｃ、６９，４４；Ｈ，７，
４６゜実施例 一ト） メタノールを含まないクロロフォルム３０５ｇ中に１６
β−メチル−１７α、２１−ジプロビオニルオキシブレ
グナ−１、４、９（１１）−トリエン−３，２υ−ジオ
ン　９β。

１１β−酸化物Ｇ［１）２００Ｉｎｇ（０，４１３ミリ
モル）を含む液を氷−水混合物中で冷却し無水塩化水素
ガス（市販の塩化水素ガスを濃硫酸中にとおし乾燥させ
てつくった。）を飽和させた。液を００で４時間撹拌し
た後固体重炭酸ナトリウム２ｖを加えた後頁に０．５時
間撹拌をつづけた。重炭酸ナトリウム残渣を濾過しクロ
ロフォルムで洗った。Ｐ液を減圧（水アスピレーター〕
蒸発して粗生成物０．２１３１Ｆ（収率９９％）を得た
。これはＴＬＣにおいて均質であった。これをインプロ
ピルエーテル−酢酸エチルから２回晶出させて１００°
　（水の沸点）で２時間真窒乾燥して首題生成物の分析
用純試料１４５〜（収率６７％Ｈｅ得た。融点２０９．
５−２１０．５°；〔α”ＩＩ　、＋８５．７（０−４
３％ＣＨＣＬＢ）；　ｓｖ　λｔｎａｚ　（９１／ａｄ
　ＥｔＯＨ）　：　２３８ｓ＃（ｇｉｓ、ｏｏｏ）：ｉ
ｒ　ｔｎａｚｃＫＢｒ）：３４５０（ＯＨ）、１７４０
　ＣＣ＝０）、１６４θ（ｅｏｓｊ、ｃ＝０）および１
６２０ｃｍ−”　（Ｃ＝Ｃ）；ＮＭＲδ　：６２．７１
．７９．８５．１ｏｔ（ｔ５Ｈ，ｃＨ，）；１０２−２
００（多重項、ＣＨおよびＣＨ，）；２５１．２６８．
３８θ、２８９．３０６Ｃ３Ｈ，ＯＣＨおよびＯＣＨ，
）および３６５−４４５Ｈｚ　　（多重項、３１１．Ｃ
＝ＣＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ においてＲ＾１とＲ＾２は無関係に炭素原子２乃至７個
   をもつアルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ＾３は水素又
   はメチルを表わし又はＲ＾３がα−位置にある場合はＲ
   ＾２とＲ＾３が結合して基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５とＲ＾６は各々無関係に炭素原子１乃至４
   をもつアルキルを表わす。）を形成し、Ｒ＾４は６−炭
   素原子に結合した水素、塩素、ふつ素又はメチルを表わ
   すか又は２ふつ素原子を表わしかつ１，２−位置におけ
   る点線は任意に２重結合を表わす様な式（ I ）をもつ
   化合物を塩化水素又はふつ化水素と反応させることを特
   徴とする式（IV）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４および１，
   ２−位置の点線については上に定義したとおりとしかつ
   Ｒ＾７は塩素又はふつ素を表わす。）で示される９α−
   ハロ−１１β−ヒドロオキシ−コルチコステロイドの製
   法。 ２、反応を実質的に無水状態で行なわせる特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ３、反応を−１０乃至＋１０℃の温度で行なわせる特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 ４、式（ I ）をもつ化合物が１６β−メチル−１７α
   ，２１−ジプロピオニルオキシ−プレグナ−１，４，９
   （１１）−トリエン−３，２０−ジオン−９β，１１β
   −酸化物である特許請求の範囲第１項に記載の方法。