CN112851734B - 一种二丙酸倍他米松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二丙酸倍他米松的制备方法。所述方法为以倍他米松‑17‑丙酸酯为原料和丙酸酐为原料，在4‑二甲氨基吡啶做催化剂的条件下，反应生成二丙酸倍他米松，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到高纯度的二丙酸倍他米松。本发明的制备工艺简单，反应温度适中，无超低温或高温反应；制备中所用溶剂或试剂便宜易得，加料方便，运输储存简单；反应催化剂用量少，收率高，产生的废液少，对环境友好，适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二丙酸倍他米松的制备方法。
背景技术
二丙酸倍他米松(Betamethasone Dipropionate)又名倍他米松双丙酸酯，化学名为16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯，是糖皮质激素类药物倍他米松的前药。临床上主要用于治疗皮肤炎症和瘙痒症。二丙酸倍他米松的结构式如式Ⅰ所示：
二丙酸倍他米松传统的合成方法，用倍他米松与原丙酸三乙酯环合反应得到倍他米松-17,21-原丙酸环酯，然后21位选择性水解得到倍他米松17-丙酸酯，最后21位羟基进行丙酰化得到目标物。
传统的合成方法中，因倍他米松17-丙酸酯在大多数溶剂中难溶的特性，第二步常采用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、吡啶或三氯甲烷等溶剂，用大量的吡啶或三乙胺做催化剂反应，所用溶剂或试剂毒性较大。(张宇松；金炜华；汪卫军；二丙酸倍他米松的合成研究[J]；中国现代应用药学；2011年07期)采用2-甲基四氢呋喃做溶剂，用大量的三乙胺做催化剂。反应后产生大量的废液，对环境污染严重，无法适应目前的环保要求，且2-甲基四氢呋喃价格昂贵。用乙酸乙酯/石油醚精制除杂效果较差，收率低，不适合商业化生产。因此，本发明提出了一种简化的合成方法，并克服了环境污染问题和成本问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种二丙酸倍他米松(16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯)的制备方法，本发明方法采用了成本交底且环保的溶剂和催化剂，且收率高，纯度高，适合商业化生产。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述方法为以式Ⅱ所示的化合物(倍他米松-17-丙酸酯)为原料和丙酸酐为原料，在4-二甲氨基吡啶做催化剂(DMAP)的条件下，反应生成式Ⅰ所示的化合物，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到二丙酸倍他米松，反应式如下：
进一步，所述方法具体为如下步骤：
1)反应：氮气保护下，将二氯甲烷加入反应釜中搅拌，加入式Ⅱ所示的化合物、催化剂4-二甲氨基吡啶，降温，加入丙酸酐与二氯甲烷的溶液反应；
2)干燥浓缩：反应后加水淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，浓缩后加入正己烷，继续浓缩至断流，再加入正己烷，浓缩至断流；
3)精制：加入二氯甲烷、无水乙醇后，加热溶解，滴加正己烷，降温析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼真空干燥得所述二丙酸倍他米松。
进一步，步骤1)反应的温度为-10～25℃，优选为0～10℃。
更进一步，反应时间为3～5小时。
进一步，步骤2)浓缩的温度为40℃～50℃，减压的真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa。
进一步，步骤3)无水乙醇与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的质量比为0.1％～20％，优选为0.1％～5％，更优选为5％。
具体的，粗品式Ⅰ的量按投式Ⅱ化合物反应后生成式Ⅰ化合物的理论量计。
进一步，步骤3)二氯甲烷与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～5，优选为1～3，更优选为1～2。
进一步，步骤3)正己烷(精制时采用的量)与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～20，优选为1～5，更优选为1～4。
进一步，步骤3)降温析晶的温度为0～5℃，滤饼真空干燥的温度为45℃～55℃，真空度-0.08MPa～-0.10Mpa。
进一步，对得到的二丙酸倍他米松进行HPLC测定纯度，柱温20℃，流速0.2ml/min，以乙腈水溶液作为流动相，采用等度洗脱。
本发明的有益效果在于：
1)本发明的制备工艺简单，反应温度适中，无超低温或高温反应，便于工业化生产；
2)制备中所用溶剂或试剂便宜易得，加料方便，运输储存简单；
3)反应催化剂用量少，收率高，产生的废液少，对环境友好；
4)精制溶剂体系除杂能力强，收率高，适合商业化生产。
附图说明
图1为实施例1二丙酸倍他米松的HPLC图。
图2为实施例2二丙酸倍他米松的HPLC图。
图3为实施例3二丙酸倍他米松的HPLC图。
图4为实施例4二丙酸倍他米松的HPLC图。
图5为实施例5二丙酸倍他米松的HPLC图。
图6为实施例6二丙酸倍他米松的HPLC图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
高效液相色谱法(HPLC)测定条件
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Luna C18(2)-HST 2mm×100mm，2.5μm)。
洗脱方式：等度洗脱。
流动相：35ml水与56ml乙腈混匀放置室温后，加水稀释至100ml。
检测波长：254nm。
柱温：20℃。
流速：0.2ml/min。
进样量：5μl。
配样浓度：2.4mg/ml(乙腈作溶剂)。
实施例1二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将二氯甲烷(14.4kg)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，0.90kg，2.0mol，1.0eq)、DMAP(催化剂)(61.3g，0.5mol，0.25eq)。降温至0～10℃，加入丙酸酐(313g，2.4mol，1.2eq)与二氯甲烷(1.197kg)的溶液，反应3～5小时后，加入水(4.5kg)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(0.27kg)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(0.594kg)，继续浓缩至断流；加入二氯甲烷(2.68kg)，无水乙醇(50.4ml)，加热溶解，滴加正己烷(2.66kg)，降温至0～5℃搅拌析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(0.97kg)，收率96％，HPLC纯度99.80％(见附图1)，积分结果如下表所示。
实施例2二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将二氯甲烷(493ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，44.85g，0.1mol，1.0eq)、DMAP(1.2g，0.01mol，0.1eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(15.6g，0.12mol，1.2eq)与二氯甲烷(45ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(250ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(25g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(50ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(50ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(2.5ml)，加热溶解，滴加正己烷(202ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(44.4g)，收率88.1％，HPLC纯度99.43％(见附图2)，积分结果如下表所示。
实施例3二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将二氯甲烷(493ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，44.85g，0.1mol，1.0eq)、DMAP(6.1g，0.05mol，0.5eq)。降温至-10～0℃，加入丙酸酐(15.6g，0.12mol，1.2eq)与二氯甲烷(45ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(250ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(25g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(50ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(50ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(2.5ml)，加热溶解，滴加正己烷(202ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(40.8g)，收率80％，HPLC纯度99.19％(见附图3)，积分结果如下表所示。
实施例4二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将二氯甲烷(986ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，89.7g，0.2mol，1.0eq)、DMAP(6.1g，0.05mol，0.25eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(31.2g，0.24mol，1.2eq)与二氯甲烷(90ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(500ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(100ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(100ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(101ml)，无水乙醇(0.1ml)，加热溶解，滴加正己烷(101ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(90.7g)，收率90％，HPLC纯度98.98％(见附图4)，积分结果如下表所示。
实施例5二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将二氯甲烷(986ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，89.7g，0.2mol，1.0eq)、DMAP(6.1g，0.05mol，0.25eq)。降温至15～25℃，加入丙酸酐(31.2g，0.24mol，1.2eq)与二氯甲烷(90ml)的溶液，反应3～5小时后，加入水(500ml)淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤3次，加无水硫酸钠(50g)干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩(温度40℃～50℃，真空度-0.05Mpa～-0.10Mpa)，浓缩至剩余少量液体后加入正己烷(100ml)，继续浓缩至断流，再加入正己烷(100ml)，浓缩至断流；加入二氯甲烷(505ml)，无水乙醇(20.2ml)，加热溶解，滴加正己烷(2020ml)，降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(89.7g)，收率89％，HPLC纯度99.80％(见附图5)，积分结果如下表所示。
实施例6二丙酸倍他米松的制备
氮气保护下，将乙酸乙酯(31ml)加入反应釜中，开启搅拌，加入倍他米松-17-丙酸酯(式Ⅱ化合物，2.5g，5.6x10-3mol，1.0eq)、吡啶(催化剂)(1.75g，00.22mol，3.95eq)，加入丙酸酐(2.25g，0.017mol，3.1eq)，升温至回流反应7小时后，室温搅拌过夜，减压浓缩至断流，加入乙酸乙酯2.5ml，加热至40℃搅拌溶解后，降温至室温搅拌30分钟，降温至0℃～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于50℃(45℃～55℃)，真空-0.09MPa(-0.08MPa～-0.10MPa)干燥得16β-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯(89.7g)，收率61％，HPLC纯度97.29％(见附图6)，积分结果如下表所示。
| 序号 | 保留时间 | 峰名称 | 峰面积mAU*min | 峰高mAU | 峰面积％ | 拖尾因子 | 分离度 | 塔板数 |
| 1 | 2.717 | 0.167 | 0.366 | 0.10 | 0.85 | 11.73 | 173 | |
| 2 | 8.800 | 0.199 | 1.428 | 0.12 | 0.93 | 5.28 | 26851 | |
| 3 | 9.938 | 2.617 | 18.597 | 1.63 | 0.86 | 10.23 | 33519 | |
| 4 | 11.835 | 0.023 | 0.169 | 0.01 | n.a. | n.a. | n.a. | |
| 5 | 12.142 | 0.140 | 0.999 | 0.09 | 0.87 | 2.46 | 51180 | |
| 6 | 12.638 | 0.056 | 0.485 | 0.03 | 1.05 | 7.98 | 70416 | |
| 7 | 14.277 | 156.295 | 1077.797 | 97.29 | 0.86 | 15.52 | 66626 | |
| 8 | 17.722 | 0.319 | 2.204 | 0.20 | n.a. | 1.37 | 100137 | |
| 9 | 18.035 | 0.830 | 5.415 | 0.52 | n.a. | n.a. | 95361 | |
| 总和 | 100.00 |
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (1)
1.一种二丙酸倍他米松的制备方法，其特征在于，所述方法为以式Ⅱ所示的化合物和丙酸酐为原料，在4-二甲氨基吡啶做催化剂的条件下，反应生成式Ⅰ所示的化合物，并采用无水乙醇、二氯甲烷和正己烷精制得到二丙酸倍他米松，反应式如下：
所述方法具体为如下步骤：
1)反应：氮气保护下，将二氯甲烷加入反应釜中搅拌，加入式Ⅱ所示的化合物、催化剂4-二甲氨基吡啶，降温，加入丙酸酐与二氯甲烷的溶液反应3～5小时；反应温度为0～10℃；
2)干燥浓缩：反应后加水淬灭，静置分层，水层弃去，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，浓缩后加入正己烷，继续浓缩至断流，再加入正己烷，浓缩至断流；浓缩温度为40℃～50℃，减压的真空度为-0.05Mpa～-0.10Mpa；
3)精制：加入二氯甲烷、无水乙醇后，加热溶解，滴加正己烷，降温析晶，离心，用二氯甲烷与正己烷混合液洗涤，滤饼真空干燥得所述二丙酸倍他米松；所述降温析晶的温度为0～5℃，所述滤饼真空干燥的温度为45℃～55℃，真空度为-0.08MPa～-0.10Mpa；
步骤3)中，所述无水乙醇与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的质量比为0.1％～5％；所述二氯甲烷与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～3；所述正己烷与步骤2)得到的粗品式Ⅰ所示的化合物的体积比为1～5。
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|---|
| 张宇松 等.二丙酸倍他米松的合成研究.中国现代应用药学.2011,第28卷(第7期),648-649,653. * |
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