CN102186873A - 用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物 - Google Patents
用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102186873A CN102186873A CN2009801393522A CN200980139352A CN102186873A CN 102186873 A CN102186873 A CN 102186873A CN 2009801393522 A CN2009801393522 A CN 2009801393522A CN 200980139352 A CN200980139352 A CN 200980139352A CN 102186873 A CN102186873 A CN 102186873A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- ono
- preferred
- straight
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *CCCCCC(O[C@@]1([C@@](C2)O)C(CO)=*[C@]1(C[C@@]1O)C2C(C[C@@](C([C@]2(*)C=C3)=CC3=O)F)[C@]12F)=O Chemical compound *CCCCCC(O[C@@]1([C@@](C2)O)C(CO)=*[C@]1(C[C@@]1O)C2C(C[C@@](C([C@]2(*)C=C3)=CC3=O)F)[C@]12F)=O 0.000 description 5
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1O Chemical compound CCc(cc1)ccc1O HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体(式1)。该化合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
Description
本发明涉及甾类化合物的硝基氧基衍生物、它们的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物和组合物来治疗眼的疾病(特别是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病)的方法。
视网膜为眼睛对光敏感的部分。黄斑是视网膜中使我们能阅读和识别脸部的区域。黄斑的疾病，例如年龄相关的黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，为失明的主要原因。
为了抗击这些疾病，已经研究了多种药物用于失明疾病的效果。目前，通过外科程序例如玻璃体内(intravitreal)或眶周注射，或者通过系统途径将这些药物递送至黄斑和视网膜。外科的方法通常需要重复注射且可能导致严重的眼的并发症，包括眼内炎、视网膜脱离和玻璃体出血。同样地，系统给药伴随多种潜在的系统副作用且难以将治疗水平的药物递送至视网膜。最近，已有多篇报道关于玻璃体内的曲安奈德(triamcinolone acetonide)用于治疗难以用激光治疗的弥散的黄斑水肿的效力。然而玻璃体内的曲安西龙(triamcinolone)注射伴随多种眼的并发症。玻璃体内的曲安西龙治疗的并发症包括甾类化合物引起的眼内压的升高、引发白内障、术后感染和非感染性眼内炎和假眼内炎。
在目前的化学治疗中，甾类化合物和碳酸酐酶抑制剂因显著的功效被用于症状治疗，但是它们的效力是不确定的且它们的长时间给予导致副作用(例如白内障、甾类化合物引起的眼内压的升高、青光眼和感染)的发生，因此在这些情况下在慢性疾病例如糖尿病中难以持续使用这些药物。
EP 0929565公开了通式B-X1-NO2的化合物，其中B包含甾类残基，特别是氢化可的松，且X1为二价连接桥，其为苄基环、烷基链或醚。此种化合物可用于治疗眼的疾病。
EP 1475386公开了式A-B-C-NO2的化合物，其中A包含甾类残基且B-C为二价连接桥，其包含抗氧化残基。此种化合物可用于治疗氧化应激和/或内皮功能障碍。
在公开的化合物中，抗氧化剂连接体通过羧基连接至甾类化合物的21-OH形成酯键。
WO 03/64443公开了通式B-X1-NO2的化合物，其中B包含甾类残基且X1为二价连接桥，其为苄基环或杂环连接体。此种化合物可用于治疗眼的疾病。
WO 07/025632公开了式R-Z-X-ONO2的化合物，其中R-X包含曲安奈德、戊酸倍他米松或乙基碳酸泼尼松龙残基且X1为二价连接桥，其为芳环、烷基链、醚、阿魏酸、香草酸或杂环。此种化合物可用于治疗皮肤或粘膜疾病且特别是治疗特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。
F.Galassi等.Br J Ophthalmology 2006，90，1414-1419公开了地塞米松21-[(4-硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在兔的皮质甾类引起的青光眼的实验模型中的作用。将释放NO的地塞米松每天局部给予两次，结果显示该化合物可预防可能由皮质甾类局部治疗引起的眼内压增加、眼球后循环减弱和睫状体形态改变。
EP 1336602一般性地公开了硝酸酯前药(其包括甾类化合物的硝酸酯前药)及它们用于预防和治疗肌骨骼的、皮肤的、呼吸的、胃肠的、生殖泌尿的和中枢神经系统的炎性的、局部缺血的、退化的及增生的疾病的用途。EP 1336602表明这些化合物的经生物膜被动扩散的吸收慢于已知的硝酸酯血管舒张药的吸收。
WO 97/34871公开了具有至少直接或间接连接至甾类部分的位置11和/或21的亚硝基和/或硝酸酯基的亚硝化的(nitrosated)或亚硝酰化的(nitrosylated)甾类化合物。此种化合物可用于预防或治疗呼吸疾病。
本发明的一个目的是提供用于治疗炎性疾病的甾类化合物的硝基氧基衍生物。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗眼的疾病(特别是糖尿病性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病)的甾类化合物的硝基氧基衍生物。本发明的一个方面，这些化合物的一种或多种减少了与甾类化合物的标准治疗关联的副作用。在另一实施方案中，这些化合物的一种或多种与当前的标准治疗相比具有提高的药理学活性。
本发明的一个目的是通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体，
其中
R1为CH3或OH，R2为F或Cl且R3为H或F，条件为：
-当R1为CH3时R3为H，
-当R1为OH时R2为F；
当R1为CH3时该CH3在β位置连接至碳原子16，
当R1为OH时该OH在α位置连接至碳原子16；
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4为-H或R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12，其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；
优选X为O；
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4；
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F且R3为H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4；
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在α位置连接至碳原子16的OH，
R2为F且R3为F，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基，优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12，其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基，优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11其中R11为H或C1-C4烷基；优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4；
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3；
R2为Cl；
R3为H；
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12，其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4；
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在α位置连接至碳原子16的-OH；
R2为F，
R3为H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-；
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12，其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11，其中R11为H或C1-C4烷基；优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4，
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F，
R3为H，
R4为-H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基，
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为OH且它在α位置连接至碳原子16，
R2为F，
R3为F，
R4为-H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基，
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H。
本发明的另一实施方案涉及上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为Cl，
R3为H，
R4为-H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基，
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H。
本发明的另一实施方案提供了上文报道的式(I)化合物，其中
R1为在α位置连接至甾类碳原子16的OH；
R2为F，
R3为H，
R4为-H，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基，
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H。
本发明的另一实施方案提供了通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体
其中
R1为CH3或OH，R2为F或Cl且R3为H或F，条件为：
-当R1为CH3时R3为H，
-当R1为OH时R2为F；
当R1为CH3时，该CH3在β位置连接至该甾族结构的碳原子16，
当R1为OH时，该OH在α位置连接至该甾族结构的碳原子16；
优选在式(I)中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3且R2为F或
R1为在α位置连接至碳原子16的OH且R3为F；
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4为
(F)-(Z)-Y
其中
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12其中R12为H或C1-C4烷基；优选X”为O；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11其中R11为H或C1-C4烷基；
优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4；
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体
其中
R1为CH3或OH，R2为F或Cl且R3为H或F，条件为：
-当R1为CH3时R3为H，
-当R1为OH时R2为F；
当R1为CH3时，该CH3在β位置连接至该甾族结构的碳原子16，
当R1为OH时，该OH在α位置连接至该甾族结构的碳原子16，
优选在式(I)中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3且R2为F或
R1为在α位置连接至碳原子16的OH且R3为F；
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(G)
其中：
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为2至4的整数，更优选o和r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11其中R11为H或C1-C4烷基；
优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4，
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
本发明的另一实施方案提供了通式(I)的化合物及其药学可接受盐或其立体异构体
其中
R1为CH3或OH，R2为F或Cl且R3为H或F，条件为：
-当R1为CH3时R3为H，
-当R1为OH时R2为F；
当R1为CH3时，该CH3在β位置连接至该甾族结构的碳原子16，
当R1为OH时，该OH在α位置连接至该甾族结构的碳原子16，
优选在式(I)中R1为在β位置连接至碳原子16的CH3且R2为F或
R1为在α位置连接至碳原子16的OH且R3为F，
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5为直链C1-C6亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R6为H或-CH3，更优选R6为H；
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-
优选R1a为
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；优选R1b为-C(O)-CH2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R3为H或-CH3；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；优选R4为H或-CH3；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；优选R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；优选R9和R10为H或-CH3；
o和r为1至6的整数；优选o和r为1至4的整数，更优选o为1或2且r为2；
p和s为1至6的整数；优选p和s为1至4的整数；更优选p和s为1；
q为0至6的整数；优选q为0至4，更优选q为0或1；
t为0至6的整数；优选t为0至4，更优选t为0或1；
X为O、S或NR11其中R11为H或C1-C4烷基；
优选X为O，
优选Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C6亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
t为0或1。
本发明的另一实施方案提供了选自以下的化合物：
本发明另一方面提供了用于治疗炎性疾病的式(I)化合物。
本发明另一方面提供了用于预防或治疗眼的疾病(特别是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病，特别是糖尿病性黄斑水肿)的式(I)化合物。
本发明的还另一方面提供了以适合玻璃体内或眶周给药的形式包含药学有效量的式(I)化合物和/或其盐或其立体异构体和至少眼可接受赋形剂的药物组合物。
本文使用的术语“赋形剂”用来描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择将很大程度上取决于例如给药的特定方式、赋形剂对稳定性的影响和该剂型的性质的因素。
本发明的还另一方面提供了药物组合物，其中本发明的化合物以在眼可接受载体中的悬液或乳液给予。
用于药学用途的本发明的化合物可以以晶体或非晶体产品给予。用于药学用途的本发明的化合物可以单独或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予。
本发明的化合物作为用于治疗或预防糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病的药剂的效用被常规检测中该化合物的活性证实。
合成程序
通常本文使用的术语“氨基保护基”指Boc、Fmoc或描述于T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中的那些，
本文使用的术语“羧基保护基”指叔丁基酯和描述于T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中的那些。
本文使用的术语“二醇保护基”指缩醛，例如对甲氧基苯亚甲基、亚丁基和描述于T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中的那些；
本文使用的术语“羟基保护基”指硅醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯甲基和描述于T.W.Greene“Protectivegroups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中的那些，
1)可通过以下方法得到通式(I)的化合物，其中R4为H，R1、R2、R3、R5和R6如上文限定：
1.1)将式(IIa)化合物，即前体皮质甾类，
其中R1、R2和R3如上文限定，
与式(IIIa)化合物
(RAO)3C-R5-CH(Q)R6
(IIIa)
反应，
其中：
RA为直链烷基C1-C10，R5和R6如上文限定且Q为ONO2或Q1，其中Q1为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基；该反应在有机酸(例如对甲苯磺酸)存在时，在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环)中，在-20℃至40℃的温度进行。该反应在30分钟至36小时时间范围内完成
和
1.2)通过以下方法水解1.1)得到的式(IIb)的原酸酯(其中R1、R2、R3、R5、R6、RA和Q如上文限定)：将化合物(IIb)与有机酸(例如AlCl3、乙酸、ossalic acid)，在有机水溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)中，在-20℃至40℃温度下反应，
该反应在30分钟至36小时时间范围内完成
和
1.3)当Q为Q1时，将步骤1.2)得到的化合物与硝酸根源(例如硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌或硝酸四烷基铵(其中烷基为C1-C10烷基))在合适的有机溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF)中反应；该反应在黑暗中，在室温至该溶剂的沸点之间的温度进行。或者，与AgNO3的反应可在微波照射下在溶剂(例如乙腈或THF)中在约100-180℃之间温度范围进行约1-60分钟的时间范围。优选的硝酸根源为硝酸银。
式(IIa)的化合物可市售获得。
2)通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6如上限定，且R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中
R1选自如上文限定的R1a)，
R2如上文限定，
Z为-C(O)O-且
Y如上文限定，
可通过以下方法合成
2.1)将式(IIc)化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6如上文限定且W为H或COCl与以下式的化合物反应：
(A1)W1-R1a’-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y’
(B1)W1-R1a’-CH(COOP)NH-C(O)-Y’
(C1)W1-R1a’-CH(COOP)-O-C(O)-Y’
(F1)W1-O-Y’
(G1)
其中
W1为-H或RBOC(O)-其中RB为五氟苯基、4-硝基苯基，
R1a’)选自
-S-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH2-；
R2a为-H或-C(O)CH3或P2其中P2为氨基保护基，
P为羧基保护基，P1为二醇保护基，
Y’为：
-R7-CH(Q)R8
-R7-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(Q)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
其中
R7、R8、R9、R10、X、o、p、q、r、s和t如上文限定，Q为ONO2或Q1其中Q1选自Cl、Br、I、甲磺酰基或甲苯磺酰基；
2.1.a)式(IIc)化合物(其中W为H)与式(A1)、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)或(I1)化合物(其中W1为RBOC(O)-)的反应在催化剂(例如DMAP)存在下或在DMAP和路易斯酸(例如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3)存在下，在惰性有机溶剂(如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧六环、多卤化脂族烃)中在-20℃至40℃的温度进行。该反应在30分钟至36小时时间范围内完成。
2.1.b)式(IIc)化合物(其中W为COCl)与式(A1)、(B1)、(C1)、(F1)、(G1)、(H1)或(I1)化合物(其中W1为H)的反应可在有机碱(例如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶)存在下进行。该反应在惰性有机溶剂(例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧六环、多卤化脂族烃)中在-20℃至40℃的温度进行。该反应在30分钟至36小时时间范围内完成；
2.2)当Q为Q1时，按照1.3)中描述的方法将步骤2.1)得到的化合物与硝酸根源反应
和
2.3)任选对步骤2.1)或2.2)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述。三氟乙酸或无水无机酸为去除Boc保护基的优选方法，有机碱(例如哌啶)为去除Fmoc保护基的优选方法。含水或无水的有机或无机酸为去除叔丁基酯保护基的优选方法。在四氢呋喃中的盐酸为去除缩醛保护基的优选方法。
或者如2)中限定的通式(I)的化合物，可通过以下方法合成：
3.1)将式(IIc)化合物(其中R1、R2、R3、R5、R6和W如上文限定)与下列式的化合物反应
(A2)W1-R1a’-CH(NHR2a)-C(O)-O-P
(B2)W1-R1a’-CH(COOP)-NH-R2a
(C2)
其中
W1为-H或RBOC(O)-其中RB为五氟苯基、4-硝基苯基，
R1a’、R2a、R3、R4、P、P1如上文限定且P3为α羟基酸保护基如4-氧代-1，3-二氧戊环；
3.1.a)式(IIc)化合物(其中W为H)与式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)化合物(其中W1为RBOC(O)-)的反应按照2.1.a)描述的方法进行。
3.1.b)式(IIc)化合物(其中W为COCl)与式(A2)、(B2)、(C2)、(G2)、(H2)、(I2)化合物(其中W1为H)的反应按照2.1.b)描述的方法进行，
和
3.2)对步骤3.1.a)-3.1.b)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述，盐酸或无水无机酸为去除α羟基酸保护基的优选方法，
和
3.3)将步骤3.2)得到的式(IId)化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6如上文限定且R4c为选自以下含义的基团
(A3)-R1-CH(NHR2a)-C(O)OH
(B3)-R1-CH(COOP)-NH2
(C3)-R1-CH(COOH)-OH
(G3)
其中
R1选自上文限定的R1a)，R2a如上文限定，
与以下式的化合物反应：
(VIa)W2-R7-CH(Q)R8
(VIb)W2-R7-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VId)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
其中W2选自HO-、Cl、Br、I、-COOH、-COCl、-C(O)ORB其中RB如上文限定；
当R4c选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3)时W2为-OH、Cl、Br、I，或R4c选自(B3)、(C3)时W2为-COOH、-C(O)ORB、-CO-C1；
3.3.a)式(IId)化合物(其中R4c选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物(其中W2为Cl、Br、I)的反应在有机碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙基胺、二异丙基胺)或无机碱(例如碱土金属碳酸盐或氢氧化物、碳酸钾、碳酸铯)存在下，在惰性有机溶剂(例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、多卤化脂族烃)中在-20℃至40℃，优选5℃至25℃的温度进行。该反应在1至8小时的时间范围内完成。当W3在氯或溴之间选择时该反应在碘盐如KI存在时进行；
3.3.b)式(IId)化合物(其中R4c为选自(A3)、(G3)、(H3)、(I3)的基团)与式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物(其中W2为-OH)的反应在缩合剂(如二环己基碳二亚胺(DCC)、N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、N，N’-羰基二咪唑(CDI))存在下，任选存在碱(例如DMAP)时，在无水惰性有机溶剂(例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧六环、多卤化脂族烃)中，在-20℃至50℃的温度进行。该反应在30分钟至36小时时间范围内完成；
3.3.c)式(IId)化合物(其中R4c为(B3)或(C3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物(其中W2为-COOH)的反应按照3.3.b)中描述的方法或在其他缩合剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU))存在时进行；
3.3.d)式(IId)化合物(其中R4c为(B3)或(C3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物(其中W2为-COCl)的反应可按照2.1.b)中描述的方法进行；
3.3.e)式(IId)化合物(其中R4c为(B3)或(C3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)化合物(其中W2为RBOC(O)-)的反应按照2.1.a)中描述的方法进行，
和
3.4)当Q为Q1时，按照1.3)中描述的方法将步骤3.3.a)-3.3.e)得到的化合物进行反应
和
3.5)对步骤3.3)或3.4)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述。
4)通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6同上文且R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
其中
R1选自如上文限定的R1b)
R2、R3、R4和Y如上文限定，
Z为-C(O)-，
可通过以下方法合成：
4.1)将如上文限定的式(IIc)化合物(其中R1、R2、R3、R5和R6如上文限定且W为H)与以下式的化合物反应：
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y’
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y’
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y’
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y’
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y’
(F2)W3-(Z)-Y’
其中W3为HO-或RBO-其中RB如上文限定，R1、R2a、R3、R4、P和Y’如上文限定；
4.1.a)式(IIc)化合物(其中W为H)与式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)或(F2)的化合物(其中W3为RBO-)的反应如2.1.a)报道的进行；
4.1.b)式(IIc)化合物(其中W为H)与式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)或(F2)的化合物(其中W3为HO-)的反应如3.3.b)报道的进行；
4.2)当Q为Q1时，按照1.3)中描述的方法将步骤4.1)得到的化合物与硝酸根源反应
和
4.3)任选对步骤4.1)或4.2)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述。
或者如4)中限定的通式(I)化合物可通过以下方法合成：
4.4)将上文限定的式(IIc)化合物与以下式的化合物反应：
(A5)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-P
(B5)W3-R1-CH(COOH)-NH-R2a
(C5)
(D2)W3-C(O)-CH(R3)-NH-R2a
(E2)W3-C(O)-CH2-CH(R4)-NH-R2a
其中：
W3、R1、R2a、R3、R4、P和P3如上文限定；
4.4.a)式(IIc)化合物与式(A5)、(B5)、(C5)、(D2)或(E2)化合物(其中W3为HO-)的反应按照4.1.b)描述的方法进行，
4.4.b)式(IIc)化合物(其中W为H)与式(A5)、(B5)、(C5)、(D2)或(E2)化合物(其中W3为RBO-)的反应按照4.1.a)描述的方法进行，
和
4.5)对步骤4.4.a)或4.4.b)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述，
和
4.6)将步骤4.5)得到的式(IIe)化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6如上文限定且R4f为选自以下的基团：
(A6)-R1-CH(NHR2a)-C(O)OH
(B6)-R1-CH(COOP)-NH2
(C6)-R1-CH(COOH)-OH
(D3)-C(O)-CH(R3)-NH2
(E3)-C(O)-CH2-CH(R4)-NH2
其中R1选自上文限定的R1b)，R2a、R3、R4和P如上文限定，
与以下式的化合物反应：
(VIa)W2-R7-CH(Q)R8
(VIb)W2-R7-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VId)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
其中
当R4f为(A6)时W2为HO-、Cl、Br、I，或R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3)时W2为-COOH、-C(O)ORB或-COCl；
4.6.a)式(IIe)化合物(其中R4f为(A6))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为Cl、Br、I)的反应按照3.3.a)描述的方法进行；
4.6.b)式(IIe)化合物(其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为OH)的反应按照2.1.c)描述的方法进行。
4.6.c)式(IIe)化合物(其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为COOH)的反应按照3.3.c)描述的方法进行；
4.6.d)式(IIe)化合物(其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为COCl)的反应可按照2.1.b)描述的方法进行；
4.6.e)式(IIe)化合物(其中R4f为(B6)、(C6)、(D3)或(E3))与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为-C(O)ORB)的反应按照2.1.a)描述的方法进行，
和
4.7)当Q为Q1时，按照1.3)描述的方法将步骤4.6.a)-4.6.e)得到的化合物进行反应
和
4.8)对步骤4.6)或4.7)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述。
5)化合物(IIc)的制备
按照文献中已知的方法，从1.3)得到的化合物开始制备式(IIc)化合物，其中R1、R2、R3、R5和R6如上文限定且W为-COCl。
6)化合物(IIIa)的制备
式(IIIa)化合物(其中RA、R5、R6如上文限定且Q为Q1)为市售获得或可按照文献中已知的方法获得。式(IIIa)化合物(其中RA、R5、R6如上文限定且Q为ONO2)可通过将化合物(IIIa)(其中Q为Q1)与上文描述的硝酸根源反应获得。
7)以下化合物的制备
(A1)W1-R1a’-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y’
(B1)W1-R1a’-CH(COOP)NH-C(O)-Y’
(C1)W1-R1a’-CH(COOP)-O-C(O)-Y’
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y’
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y’
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y’
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y’
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y’
其中
W1为H，W3为-OH，
R1a’、R2a、R3、R4、P和Y’如上文限定且
R1选自上文限定的R1b)，
可通过以下方法合成获得：
7.1)将以下式的化合物：
(A7)P4-R1a’-CH(NHR2a)-C(O)-OH
(A8)PO-R1-CH(NHR2a)-C(O)-OH
其中
P、P1、R1a’、R2a如上文限定，
R1选自上文限定的R1b)，
P4为羟基保护基，
与以下式的化合物反应：
(VIa)W2-R7-CH(Q)R8
(VIb)W2-R7-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VId)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
其中
Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10如上文限定，W2为HO-、Cl、Br、I，
7.1.a)式(A7)、(A8)、(G4)、(H4)、(I4)化合物与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为Cl、Br、I)的反应按照3.3.a)描述的方法进行
7.1.b)式(A7)、(A8)、(G4)、(H4)、(I4)化合物与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为OH)的反应按照2.1.c)描述的方法进行。
7.2)或将以下式的化合物：
(B7)P4-R1a’-CH(COOP)-NH2
(C7)P4-R1a’-CH(COOH)-OH
(D4)POC(O)-CH(R3)-NH2
(E4)POC(O)-CH2-CH(R4)-NH2
(B8)PO-R1-CH(COOP)-NH2
(C8)PO-R1-CH(COOH)-OH
其中
P、R1a’、R3、R4和P如上文限定且
P4为羟基保护基，
R1选自上文限定的R1b，
与以下式的化合物反应
(VIa)W2-R7-CH(Q)R8
(VIb)W2-R7-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VIc)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(Q)R8
(VId)W2-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(Q)-(CR9R10)t-CH(Q)R8
其中
Q、X、o、p、r、s、t、R7、R8、R9、R10如上文限定，
W2为-COOH、-COCl或RBOC(O)-其中RB如上文限定；
7.2.a)式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为COOH)的反应按照3.3.c)描述的方法进行，
7.2.b)式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为-COCl)的反应按照2.1.b)描述的方法进行。
7.2.c)式(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)化合物与式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物(其中W2为RBOC(O)-)的反应按照2.1.a)描述的方法进行，
和
7.3)当Q为Q1时，将步骤6.1.a)、6.1.b)、6.2.a)-6.2.c)得到的化合物与硝酸根源按照1.3)描述的方法进行反应
和
7.4)对步骤6.1)和6.2)或6.3)得到的化合物去保护，如T.W.Greene“Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley-Interscience，2007，第4版中所描述。氟离子为去除甲硅烷基醚基的优选方法。
式(A7)、(A8)、(B7)、(B8)、(C7)、(C8)、(D4)、(E4)、(G4)、(H4)、(I4)化合物为市售获得或可按照文献中已知方法获得
8)以下式的化合物：
(A4)W3-R1-CH(NHR2a)-C(O)-O-Y’
(B4)W3-R1-CH(COOP)NH-C(O)-Y’
(C4)W3-R1-CH(COOP)-O-C(O)-Y’
(D1)W3-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y’
(E1)W3-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y’
其中W3为RBO-，R1选自R1b)，R2a、R3、R4、P和Y’如上文限定，可按照文献中已知的方法由式(A4)、(B4)、(C4)、(D1)、(E1)相应的化合物(其中W3为-OH)合成。
9)式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)化合物为市售获得或可按照文献中已知的方法获得。
实施例1(化合物(1))
(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯的合成
A)(4′R，9R，10S，11S，13S，16S)-2′-(3-溴丙基)-9-氟-11-羟基-2′-甲氧基-10，13，16-三甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢螺[环戊二烯并[a]菲-17，4′-[1，3]二氧六环]-3，5′(6H)-二酮
向倍他米松(1.0g，2.54mmol)在甲苯(14ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液加入对甲苯磺酸(cat)和三甲基-4-溴-原丁酸酯(0.88ml，5.09mmol)。将反应物在室温搅拌25小时。将该混合物倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯(40×4ml)萃取，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。对残留物通过快速色谱(Biotage System，柱FLASH 40+MTMKP-Sil，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，在1400ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(200ml))纯化。得到产物(1.08g)。
B)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(溴)丁酸酯
向化合物A(1.08g，1.94mmol)在甲醇(35ml)中的溶液，加入5％AcOH水溶液(6.9ml)。将反应物搅拌回流4小时。将该混合物减压浓缩。将该混合物用二氯甲烷(25ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液(2×30ml)、水(2×30ml)洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到产物(0.95g)。
C)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯
向化合物B(0.42g，0.78mmol)在乙腈(18ml)中的溶液加入硝酸银(0.39g，2.35mmol)。将反应物在微波照射下加热至120℃10分钟。将所得混合物冷却、过滤并在减压下将溶剂去除。将残留物通过快速色谱(Biotage System，SNAP柱体(Cartridge)二氧化硅100g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，在1200ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(600ml))纯化。得到产物(0.56g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：；7.28(1H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.43(1H，s)；4.96(1H，s)；4.52(2H，t)，4.20(1H，m)；3.91(2H，m)；2.80-2.30(4H，m)；2.30-2.07(2H，m)；1.89-1.75(4H，m)；1.59-1.49(1H，m)；1.49(3H，s)；1.37-1.06(4H，m)；1.27(3H，d)；0.85(3H，s)。
实施例2(化合物(2))
(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-17-(2-(4-(硝基氧基)丁酰基氧基)乙酰基)-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯的合成
向化合物C(1.0g，1.91mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入DMAP(0.34g，2.86mmol)。将反应物在0℃冷却并加入4-硝基氧基丁酸五氟苯酚酯(0.60g，1.91mmol)。将反应物在室温搅拌16小时。将溶剂在真空下蒸发。将残留物通过快速色谱(Biotage System，SNAP柱体(Cartridge)二氧化硅100g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，在1200ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(600ml))纯化。得到产物(1.16g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.29(1H，d)；6.22(1H，dd)；6.03(1H，s)；5.55(1H，d)；4.80-4.49(6H，m)；4.22(1H，bs)；2.70-1.65(17H，m)；1.49(3H，s)；1.50-1.30(1H，m)；1.22(3H，d)；1.29-1.05(1H，m)；0.86(3H，s)。
实施例3(化合物(3))
4-(硝基氧基)丁基4-((2-((9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-17-(4-(硝基氧基)丁酰基氧基)-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯的合成
D)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-(氯羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-羟基丁酸酯
化合物C(1.0g，1.91mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液，在0℃冷却并在N2条件下，向其加入20％光气的甲苯溶液(6.08ml，11.46mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时并于室温搅拌21小时。通过在40℃加热45分钟除去过量的光气。将溶剂真空蒸发。将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×25ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到产物(1.09g)。
E)4-(硝基氧基)丁基4-((2-((9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-17-(4-(硝基氧基)丁酰基氧基)-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯
向化合物D(1.09g，1.86mmol)在二氯甲烷(19ml)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.35ml，2.04mmol)。将反应物在0℃冷却并加入香草酸4-(硝基氧基)丁基酯(0.58g，2.04mmol)。将反应物在室温搅拌65小时。将溶剂真空蒸发。将残留物通过快速色谱(Biotage System，SNAP柱体二氧化硅100g，洗脱液：正己烷/乙酸乙酯85/15(200ml))纯化。得到产物(0.91g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.63(2H，dd)；7.40(1H，d)；7.26(1H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.49(1H，d)；4.78(2H，m)；4.60(2H，t)；4.53(2H，t)；4.31(2H，m)；4.20(1H，bs)；3.88(3H，s)；3.48(3H，s)；2.80-2.30(4H，m)；2.30-2.07(2H，m)；1.99(3H，m)；1.89-1.75(4H，m)；1.59-1.49(1H，m)；1.37-1.06(4H，m)；1.13(3H，d)；0.87(3H，s)。
实施例4(化合物(4))
(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-((4-((S)-2-乙酰氨基-3-(4-(硝基氧基)丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯的合成
F)(S)-4-(硝基氧基)丁基2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
向Boc-L-酪氨酸(4.2g，15.07mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(34ml)中的溶液加入碳酸铯(4.92g，15.07mmol)。将反应物在0℃冷却并加入20％的1-溴-4-(硝基氧基)丁烷在二氯甲烷(14.96g)中的溶液。将反应物在室温搅拌22小时。将混合物倒入5％NaH2PO4水溶液并用乙醚(3×50ml)萃取。将有机层用水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用快速色谱(Biotage System，柱体(Cartridge column)FLASH40+MTM KP-Sil，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，在1200ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯7/3(200ml))纯化。得到产物(5.32g)。
G)(S)-4-(硝基氧基)丁基2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
将HCl气体鼓泡通入化合物F(3.16g，7.89mmol)在二氯甲烷(55ml)中的溶液20分钟。将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50ml)中。将分离的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物(2.76g)不经任何纯化用于下一步。
H)(S)-4-(硝基氧基)丁基2-乙酰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
化合物G)(2.35g，7.89mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液，于0℃冷却，向其加入N，N-二异丙基乙基胺(1.39ml，7.89mmol)和乙酰氯(0.617ml，8.68mmol)。将反应物室温搅拌17小时。将混合物用水(3×50ml)洗涤；将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用快速色谱(Biotage System，SNAP柱体(Cartridge)二氧化硅100g，洗脱液：梯度二氯甲烷/丙酮9/1(200ml)，在1400ml内达到二氯甲烷/丙酮8/2，二氯甲烷/丙酮8/2(500ml))纯化。得到产物(0.786g)。
I)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-((4-((S)-2-乙酰氨基-3-(4-(硝基氧基)丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯
向化合物D(0.569g，0.97mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.18ml，1.06mmol)。将反应物于0℃冷却并加入化合物H(0.36g，1.06mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将反应物室温搅拌18小时。将溶剂真空蒸发。将残留物用快速色谱(Biotage System，SNAP柱体(Cartridge)二氧化硅100g，洗脱液：梯度二氯甲烷/丙酮9/1(200ml)，在1000ml内达到二氯甲烷/丙酮8/2，二氯甲烷/丙酮8/2(1000ml))纯化。得到产物(0.477g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：8.36(1H，d)；7.29(3H，m)；7.15(2H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.52(1H，d)；4.75(2H，m)；4.49(4H，m)；4.39(1H，m)；4.20(1H，bs)；4.04(2H，t)；3.03-2.88(2H，m)；2.70-1.00(19H，m)；1.81(3H，s)；1.48(3H，s)；1.32(3H，d)；0.88(3H，s)。
实施例5(化合物(5))
(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-((4-((S)-2-氨基-3-(4-(硝基氧基)丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯的合成
L)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-((4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(硝基氧基)丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基-4-(硝基氧基)丁酸酯
向化合物D(0.569g，0.97mmo1)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.18ml，1.06mmol)。将反应物在0℃冷却并加入化合物F(0.42g，1.06mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将反应物室温搅拌19小时。将溶剂真空蒸发。将残留物用快速色谱(Biotage System，SNAP柱体(Cartridge)二氧化硅100g，洗脱液：梯度正己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，在1000ml内达到正己烷/乙酸乙酯3/7，正己烷/乙酸乙酯3/7(500ml))纯化。得到产物(0.7g)。
M)(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-17-(2-((4-((S)-2-氨基-3-(4-(硝基氧基)丁氧基)-3-氧代丙基)苯氧基)羰基氧基)乙酰基)-9-氟-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基4-(硝基氧基)丁酸酯
将HCl气体鼓泡通入化合物F(0.7g，0.73mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液20分钟。将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30ml)中。将分离的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物用快速色谱(Biotage System，柱体(Cartridge column)FLASH 25+MTM KP-Sil，洗脱液：梯度二氯甲烷/丙酮9/1(200ml)，在1400ml内达到二氯甲烷/丙酮1/1)纯化。得到游离碱形式的产物(0.554g)。
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.27(3H，m)；7.13(2H，d)；6.23(1H，dd)；6.02(1H，s)；5.51(1H，d)；4.74(2H，m)；4.49(4H，m)；4.32(1H，m)；4.20(1H，bs)；4.02(2H，t)；2.83-2.75(2H，m)；2.70-1.00(19H，m)；1.48(3H，s)；1.32(3H，d)；0.88(3H，s).
对血管紧张性的测定
试验化合物：
-实施例2中描述的化合物(2)
-实施例3中描述的化合物(3)
参考化合物：
倍他米松
与前体化合物相比，本发明的化合物引起血管舒张的能力，在分离的兔胸主动脉制备物(preparation)中进行了体外测试(Wanstall J.C.etal.，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。
使用雄性新西兰兔(1.8-2Kg)。将该动物用硫喷妥钠(50mg/kg，静脉内)麻醉，放血处死，然后打开胸腔并解剖主动脉。将主动脉立即置于Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4；组成mM:NaCl 130.0，KCl 3.7，NaHCO3 14.9，KH2PO4 1.2，MgSO4·7H2O 1.2，葡萄糖11.0，HEPES 10.0，CaCl2·2H2O 1.6)中并切成环状节段(4-5mm长)。将每个环置于5ml装有Krebs-HEPES缓冲液(37℃)并通入95％O2和5％CO2气体的组织浴中，然后将其附着于测力传感器(Grass FT03)，连接至BIOPAC MP150System以测量等长张力(isometric tension)2。使这些制备物在2g的静息张力下平衡1h，期间每隔15分钟更换缓冲液，然后通过暴露于90mM KCl(3次)进行刺激，伴随中间洗涤(intervening washing)。平衡之后，用甲氧明(3μM)使这些环次最大化地(submaximally)预收缩并且当收缩达到稳态时得到对于试验化合物的累积的浓度响应曲线。剂量之间的时间间隔为基于达到完全的稳态响应需要的时间。
对试验化合物的响应以剩余收缩的百分比表示，并将其对试验化合物的浓度绘图。EC50值(其中EC50是试验化合物产生最大值松弛的50％的浓度)从这些图中插值获得(interpolate)。如表1所示，这些试验化合物能够以浓度依赖的方式引起松弛。
Claims (19)
1.式(I)化合物及其药学可接受盐或其立体异构体
其中
R1为CH3或OH，R2为F或Cl且R3为H或F，条件为：
-当R1为CH3时R3为H，
-当R1为OH时R2为F；
当R1为CH3时，该CH3在β位置连接至碳原子16，
当R1为OH时，该OH在α位置连接至碳原子16；
R5为直链或支链C1-C10亚烷基；
R6为H或直链或支链C1-C4烷基；
R4为-H或R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
(F)-(Z)-Y
(G)
其中：
R1选自：
R1a)
-C(O)-S-CH2-、-C(O)O-CH(CH3)-、-C(O)O-CH2-
R1b)
-C(O)-CH2-、-C(O)-(CH2)2-；
R2为-H或-C(O)CH3；
R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；
R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2)2-、苄基；
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O、S或NR12，其中R12为H或C1-C4烷基；
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基；
R8为H或直链或支链C1-C4烷基；
R9和R10每次出现独立地为H或直链或支链C1-C10亚烷基；
o和r为1至6的整数；
p和s为1至6的整数；
q为0至6的整数；
t为0至6的整数；
X为O、S或NR11其中R11为H或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R4为-H。
3.权利要求2的化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F，R3为H，
R6为H或CH3。
4.权利要求1的化合物，其中
R4为
(F)-(Z)-Y，
其中
Z为-C(O)或-C(O)-X”，其中X”为O，
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链或支链C1-C10亚烷基，
R8为H或-CH3，
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3，
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4，
q为0至4，
t为0或1。
5.权利要求4的化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F且R3为H。
6.权利要求1的化合物，其中
R4选自
其中：
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
-[(CH2)o-X]p-[(CH2)r-X]s-(CH2)q-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C10亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
o和r为1至4的整数，
p和s为1至4，
q为0至4，
t为0或1，
X为O。
7.权利要求6的化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F且R3为H。
8.权利要求1的化合物，其中
R4选自：
(A)-R1-CH(NHR2)-C(O)-O-Y
(B)-R1-CH(COOH)NH-C(O)-Y
(C)-R1-CH(COOH)-O-C(O)-Y
(D)-C(O)CH(R3)-NH-C(O)-Y
(E)-C(O)CH2-CH(R4)-NH-C(O)-Y
其中：
Y选自
-R7-CH(ONO2)R8
-R7-CH(ONO2)-(CR9R10)t-CH(ONO2)R8
其中
R7为直链C1-C10亚烷基；
R8为H或-CH3；
R9和R10每次出现独立地为H或-CH3；
t为0或1。
9.权利要求8的化合物，其中
R1a为
R1b)为-C(O)-CH2-，
R3为H或-CH3，
R4为-H或-CH3。
10.权利要求8的化合物，其中
R1为在β位置连接至碳原子16的CH3，
R2为F且R3为H。
11.权利要求1的化合物，所述化合物选自如下：
12.权利要求1的化合物，所述化合物用作药物。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性疾病。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗眼的疾病。
15.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
16.一种药物组合物，所述组合物以适合玻璃体内或眶周给药的形式包含药学有效量的至少权利要求1中的化合物和眼可接受的赋形剂。
17.权利要求16的药物组合物，所述组合物用于治疗炎性疾病。
18.权利要求17的药物组合物，所述组合物用于治疗眼的疾病。
19.权利要求18的药物组合物，所述组合物用于治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性及其他视网膜和黄斑的疾病。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8637508P | 2008-08-05 | 2008-08-05 | |
| US61/086375 | 2008-08-05 | ||
| PCT/EP2009/059543 WO2010015528A1 (en) | 2008-08-05 | 2009-07-24 | New no-releasing steroids for the treatment of retina and macula lutea diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102186873A true CN102186873A (zh) | 2011-09-14 |
Family
ID=41459791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801393522A Pending CN102186873A (zh) | 2008-08-05 | 2009-07-24 | 用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110130375A1 (zh) |
| EP (1) | EP2321333A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011529933A (zh) |
| CN (1) | CN102186873A (zh) |
| CA (1) | CA2731520A1 (zh) |
| WO (1) | WO2010015528A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112851734A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种二丙酸倍他米松的制备方法 |
| CN116023425A (zh) * | 2023-03-28 | 2023-04-28 | 南京师范大学 | 曲安西龙衍生物及其医药用途 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013133980A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Bausch & Lomb Incorporated | Nitroxy derivatives of soft steroids |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007025632A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Nicox S.A. | Nitrooxy derivatives op glucocorticoids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824669A (en) | 1996-03-22 | 1998-10-20 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
| IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
| IT1311922B1 (it) | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
| ITMI20020148A1 (it) | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
| EP1336602A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
-
2009
- 2009-07-24 EP EP09781019A patent/EP2321333A1/en not_active Withdrawn
- 2009-07-24 JP JP2011521521A patent/JP2011529933A/ja active Pending
- 2009-07-24 CA CA2731520A patent/CA2731520A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-24 US US13/056,946 patent/US20110130375A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-24 CN CN2009801393522A patent/CN102186873A/zh active Pending
- 2009-07-24 WO PCT/EP2009/059543 patent/WO2010015528A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007025632A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Nicox S.A. | Nitrooxy derivatives op glucocorticoids |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112851734A (zh) * | 2019-11-27 | 2021-05-28 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种二丙酸倍他米松的制备方法 |
| CN112851734B (zh) * | 2019-11-27 | 2024-02-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种二丙酸倍他米松的制备方法 |
| CN116023425A (zh) * | 2023-03-28 | 2023-04-28 | 南京师范大学 | 曲安西龙衍生物及其医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2321333A1 (en) | 2011-05-18 |
| US20110130375A1 (en) | 2011-06-02 |
| WO2010015528A1 (en) | 2010-02-11 |
| CA2731520A1 (en) | 2010-02-11 |
| JP2011529933A (ja) | 2011-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2674087T3 (es) | Compuestos de imidazopiridina y usos de los mismos | |
| ES2601102T3 (es) | Esteroides que liberan óxido nítrico | |
| CA2855290C (en) | 4-pregenen-11.beta.-17-21-triol-3,20-dione derivatives for the treatment of ocular conditions | |
| TW201132365A (en) | Lipids, lipid compositions, and methods of using them | |
| ES2221152T3 (es) | Compuestos a base de benzofurazan0 que refuerzan la actividad del receptor del ampa. | |
| BRPI0708318A2 (pt) | composições e uso de compostos para tratar doenças caracterizadas por proliferação celular e angiogênese | |
| CA2685858A1 (en) | Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| CN102186873A (zh) | 用于治疗视网膜和黄斑疾病的新型释放no的甾类化合物 | |
| EP2187888A2 (en) | Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| EP2089033A2 (en) | Stroke recovery | |
| JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| CN104994845B (zh) | 用于眼科应用的醌基一氧化氮供体化合物 | |
| CN102131821B (zh) | 经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用 | |
| IE920354A1 (en) | Use of 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as free radical scavengers | |
| JPH0253795A (ja) | 新規なエステル | |
| ES2201438T3 (es) | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de la oxido-escualeno-ciclasa. | |
| US8507482B2 (en) | Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| CA3149128A1 (en) | Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders | |
| CA2959795A1 (en) | Nitric oxide donating carnosine compounds | |
| JPS591279B2 (ja) | 新規ヘレブリゲニンアシル誘導体、その製法及び該誘導体を含有する陽性走心筋作用医薬 | |
| US5416079A (en) | 21-chloro-pregnane derivative | |
| CA2751285A1 (en) | Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| WO2015155234A1 (en) | Quinone based nitric oxide donating compounds | |
| NZ624919B2 (en) | 4-pregenen-11ss-17-21-triol-3,20-dione derivatives for the treatment of ocular conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110914 |