CN102131821B - 经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用 - Google Patents

经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氟西奈德、曲安奈德、倍他米松和倍氯米松的硝基氧基衍生物、制备它们的方法、含这些化合物的药用组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的方法。

Description

经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用
本发明涉及甾族化合物(steroids)的硝基氧基(nitrooxy)衍生物、制备它们的方法、含这些化合物的药用组合物和使用这些化合物和组合物治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的方法。
视网膜是眼的对光敏感的部分。黄斑是使我们阅读和确认面容的视网膜的区域。黄斑的疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，为致盲的主要病因。
为了抗击这些疾病，已经研究了多种对致盲疾病有效的药物。最近，这些药物经由手术路径，诸如眼玻璃体内或眼眶周围注射，或经全身途径，传递至黄斑和视网膜。手术方法常常需要反复注射并且可导致严重的眼睛并发症，包括眼内炎、视网膜剥离和玻璃体出血。同样，全身给药与多种潜在的全身副作用相关，并且难以将治疗水平的药物递送到视网膜。
近期，已有许多报告称眼玻璃体内曲安奈德有效治疗由激光治疗难以控制的弥漫性黄斑水肿。然而，眼玻璃体内注射曲安西龙与许多眼睛并发症相关。眼玻璃体内曲安西龙疗法的并发症包括甾族化合物引致的眼内压升高、白内障发生(cataractogenesis)、术后感染性和非感染性眼内炎和假性-眼内炎。
在目前的化学治疗中，甾族化合物和碳酸酐酶抑制剂作为主要有效方法用于对症治疗中，但是它们的疗效并不确定，并且它们的长时间给药导致副作用，诸如白内障、甾族化合物引起的眼内压升高、青光眼和感染的发生，因此在慢性疾病，诸如糖尿病中持续使用这些药物，在这样的情况下是困难的。
EP 0929565公开了通式B-X1-NO2化合物，其中B包含甾族化合物残基，尤其是氢化可的松，而X1是二价连接桥基(bridge)(其为苄基环、烷基链或醚)。可将这样的化合物用于治疗眼睛疾病。
EP 1 475 386公开了式A-B-C-NO2化合物，其中A包含甾族化合物残基，而B-C是含抗氧化剂残基的二价连接桥基。可将这样的化合物用于治疗氧化应激(oxidative stress)和/或内皮功能失调。
在公开的化合物中，抗氧化连接基通过形成酯键的羧基连接至甾族化合物的21-OH。
WO 03/64443公开了通式B-X1-NO2化合物，其中B包含甾族化合物残基和X1是为苄基环或杂环连接基的二价连接桥基。这样的化合物可用于治疗眼部疾病。
WO 07/025632公开了式R-Z-X-ONO2化合物，其中R-X包含曲安奈德、倍他米松戊酸酯或泼尼松龙碳酸乙酯残基，而X1是为芳环、烷基链、醚、阿魏酸、香草酸或杂环的二价连接桥基。所述化合物可用于治疗皮肤或粘膜疾病，而尤其是用于治疗特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。
F.Galassi等在Br J Ophthalmology 2006，90，1414-1419中公开了地塞米松21-[(4-硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在实验性皮质类固醇诱导的兔青光眼模型中的作用。每天二次局部给予非-释放性地塞米松，结果显示该化合物可预防可能由局部皮质类固醇治疗诱导的眼内压增高、球后循环损伤和睫状体形态改变。
本发明的目的是提供用于治疗炎性疾病的甾族化合物的硝基氧基-衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的甾族化合物的硝基氧基-衍生物。在本发明的一个方面，这些化合物中的一个或多个减轻与用甾族化合物的标准疗法相关的副作用。在另外的实施方案中，这些化合物中的一个或多个具有比目前的标准疗法改进的药理学活性。
本发明的目的是式(I)化合物或其盐或其立体异构体
其中
R1是OH，R2是CH3，或者R1和R2结合在一起为式(II)的基团
R3是氢原子或F和R4是F或Cl，
条件是：
-当R1是OH和R2是CH3时，R3是氢原子；
-当R1和R2结合在一起为式(II)的基团时，R4是F；
R1、R2、R3和R4以α或β位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子；
R是：
或
其中
Y选自：
1)-R5-CH(ONO2)R6
2)-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5是直链C1-C6亚烷基；
R6是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R6是H或-CH3；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；优选R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R9是H或-CH3；
n是0-6的整数；优选n是0或1；
o是1-6的整数；优选o是2-4的整数，更优选o是2；
p是1-6的整数；优选p是1-4的整数；更优选p是1或2；
q是0-6的整数；优选q是0-4，更优选是0或1；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；优选X是O；
条件是本发明不包括这样的式(I)化合物，其中R1和R2结合在一起为式(II)基团
R4是F和R3是氢原子，和R是式(III)化合物，其中和Y是-R5-CH(ONO2)R6而R6是H。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)化合物
其中
R4是F，R3是F，和
R1和R2结合在一起为式(II)的基团
R1、R2、R3和R4以α位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子；
R是：
或
其中
Y选自：
1)-R5-CH(ONO2)R6
2)-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5是直链C1-C6亚烷基；
R6是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R6是H或-CH3；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；优选R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R9是H或-CH3；
n是0-6的整数；优选n是0或1；
o是1-6的整数；优选o是2-4的整数，更优选o是1；
p是1-6的整数；优选p是1-4的整数；更优选p是1或2；
q是0-6的整数；优选q是0-4，更优选是0或1；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；优选X是O。
在本发明的另一个方面，提供式(I)化合物
其中
R1和R2结合在一起为式(II)的基团
R4是F和R3是氢原子；
R1、R2和R4以α位置连接至甾族结构的17、16和9位的碳原子；
R是：
或
其中
Y选自：
1)-R5-CH(ONO2)R6
2)-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5是直链C1-C6亚烷基；
R6是直链或支链C1-C6烷基，优选R6是CH3；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；优选R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R9是H或-CH3；
n是0-6的整数；优选n是0或1；
o是1-6的整数；优选o是2-4的整数，更优选o是2；
p是1-6的整数；优选p是1-4的整数；更优选p是1或2；
q是0-6的整数；优选q是0-4，更优选是0或1；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；优选X是O。
在本发明的另一个方面，提供式(I)化合物
其中
R1是OH，R2是CH3，R3是氢原子和R4是F；
R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，R2以β位置连接至甾族结构的16位的碳原子；
R是：
或
其中
Y选自：
1)-R5-CH(ONO2)R6
2)-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5是直链C1-C6亚烷基；
R6是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R6是H或-CH3；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；优选R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R9是H或-CH3；
n是0-6的整数；优选n是0或1；
o是1-6的整数；优选o是2-4的整数，更优选o是2；
p是1-6的整数；优选p是1-4的整数；更优选p是1或2；
q是0-6的整数；优选q是0-4，更优选是0或1；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；优选X是O。
在本发明的另一个方面，提供式(I)化合物
其中
R1是OH，R2是CH3，R3是氢原子和R4是Cl；
R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，R2以β位置连接至甾族结构的16位的碳原子；
R是：
或
其中
Y选自：
1)-R5-CH(ONO2)R6
2)-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3)-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4)-[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；优选R5是直链C1-C6亚烷基；
R6是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R6是H或-CH3；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；优选R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基，优选R9是H或-CH3；
n是0-6的整数；优选n是0或1；
o是1-6的整数；优选o是2-4的整数，更优选o是2；
p是1-6的整数；优选p是1-4的整数；更优选p是1或2；
q是0-6的整数；优选q是0-4，更优选是0或1；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；优选X是O。
优选R是：
在本发明的另一个方面，提供选自下列的化合物
在本发明的另一个方面，提供治疗炎性疾病的式(I)化合物。
在本发明的另一个方面，提供治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的式(I)化合物。优选的化合物是以上报告的式(1)化合物。
在本发明的另一个方面，提供用于预防或治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿的式(I)化合物，包括这样的式(I)化合物，其中R1和R2结合在一起为式(II)基团
R4是F和R3是氢原子，和R是式(III)化合物，其中和Y是-R5-CH(ONO2)R6而R6是H。优选的化合物是式(18)化合物
在本发明的又一个方面，提供包含药用有效量的式(I)化合物和/或其盐或立体异构体和至少一种眼科学上可接受的赋形剂的、呈现适合眼玻璃体内或眼眶周围给药形式的药用组合物。
术语“赋形剂”在本文用于描述不是本发明化合物的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸因素，诸如给药的具体模式、赋形剂对稳定性的影响和剂型的性质。
在本发明的再一个方面，提供药用组合物，其中本发明化合物作为在眼科学上可接受的溶媒中的混悬剂或乳剂给予。
可将打算药用的本发明化合物作为晶体或无定形产物给药。可将打算药用的本发明化合物单独使用或与一个或多个其它的本发明化合物联合给药。
通过在常规测定中的化合物的活性，证明本发明化合物作为治疗或预防糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的药物的效用。
合成方法
1)可通过以下方法获得通式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如上定义，基团R如在式III和IV中定义，其中Y如上定义：
1.1)使式(V)化合物，
其中R1、R2、R3、R4如上定义，W是H或C(O)-Cl
与式(VII)或(VIII)化合物反应
其中Y是如上定义，和
当W是-C(O)-Cl时，W1是H或
当W是H时，W1是-C(O)-Cl或-CO-O-Ra，其中Ra是五氟苯基或4-硝基苯基，P1是二醇保护基团，诸如乙缩醛，诸如对-甲氧基亚苄基、亚丁基和那些在T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Harvard University Press，1980，第二版中描述的尿疹保护基团。
1.1.a)式(V)化合物(其中W是H)与式(VII)或(VIII)化合物(其中W1是-C(O)-Cl)反应，或
可在有机碱，诸如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下，实施其中W是-C(O)-Cl的式(V)化合物，与其中W1是H的式(VII)或(VIII)化合物的反应。该反应于从-20℃至40℃的温度下，在惰性有机溶剂，诸如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧杂环己烷、多卤化的脂肪烃中进行。在从30分钟至36小时的时间范围内完成该反应。
1.1.b)可在催化剂，诸如DMAP的存在下或在DMAP和Lewis酸，诸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3的存在下，实施其中W是H的式(V)化合物与其中W1是-C(O)-O-Ra，其中Ra如上定义的式(VII)或(VIII)化合物的反应。该反应于从-20℃至40℃的温度下，在惰性有机溶剂，诸如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧杂环己烷、多卤化的脂肪烃中进行。在从30分钟至36小时的时间范围内完成该反应；
1.2)依据在T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Harvard University Press，1980，第二版中描述的方法，使在步骤1.1.a)或1.1.b)中获得的化合物任选去保护。四氢呋喃中的盐酸是去除乙缩醛保护基团的优选的方法。
式(V)化合物的制备
2)式(V)化合物，其中：
-W是H和R1是OH，R2是CH3，R3是氢原子，R4是F或Cl；
-或W是H，R3是氢原子或F，R4是F，和
R1和R2结合在一起为式(II)的基团
是商业上可获得的。
2.1)可采用文献中已知的方法，从相应的商业上可获得的其中W是H的式(V)化合物中，获得其中W是-C(O)-Cl或-CO-O-Ra和R1、R2、R3和R4如上定义的式(V)化合物。
式(VII)或(VIII)化合物的制备
3)式(VII)或(VIII)化合物，其中W1是H，P1如上定义，和
Y是：
-R5-CH(ONO2)R6
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
其中R5、R6、R9、o、p和q如上定义
可如下制备：
3.1.a)在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)的存在下，任选在碱，例如DMAP的存在下，使式(IX)或(X)化合物
其中P是羟基保护基团，诸如甲硅烷基醚，诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基或三苯甲基和那些在T.W.Greene″Protectivegroups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，HarvardUniversity Press，1980，第二版中描述的那些保护基团，P1如上报告
与式(XI)或(XII)化合物反应
HO-R5-CH(Q)R6或
(XI)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
其中R5、R6、R9、o、p和q如上定义，和Q是ONO2或Q1，其中Q1是氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基。
该反应于从-20℃至50℃的温度下，在无水惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧杂环己烷、多卤化的脂肪烃中进行。在从30分钟至36小时的时间范围内完成该反应；
3.1.b)于-20℃至40℃，优选5℃至25℃的温度下，在惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、多卤化的脂肪烃中，在有机碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺、二异丙基胺或无机碱，诸如碱土金属碳酸盐或氢氧化物、碳酸钾、碳酸铯的存在下，通过使如上报告的式(IX)或(X)化合物与式(XIII)或(XIV)化合物反应，
W3-R5-CH(Q)R6或
(XIII)
W3-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XIV)
其中R5、R6、R9、o、p、q和Q如上定义，和W3是Cl、Br、I。
该反应在1-8小时的时间范围内完成。当W3选自氯或溴，则在碘盐，诸如KI的存在下实施该反应。
3.1.c)通过在催化剂，诸如DMAP的存在下，或在DMAP和Lewis酸如Sc(OTf)3或Bi(OTf)3的存在下，使式(IXa)或(Xa)化合物
其中P和P1如上定义，和Rb是五氟苯基、4-硝基苯基，或-(N-琥珀酰亚胺基)
与式(XI)或(XII)化合物反应
HO-R5-CH(Q)R6或
(XI)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
其中R5、R6、R9、o、p、q和Q如上定义。
该反应于-20℃至40℃的温度下，在惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧杂环己烷、多卤化的脂肪烃中进行。在从30分钟至36小时的时间范围内完成该反应；
3.1.d)通过在有机碱诸如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下，使式(IXb)或(Xb)化合物
与式(XI)或(XII)化合物反应
HO-R5-CH(Q)R6或
(XI)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q)R9
(XII)
其中R5、R6、R9、o、p、q和Q如上定义。
该反应于从-20℃至40℃的温度下，在惰性有机溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二氧杂环己烷、多卤化的脂肪烃中进行。在从30分钟至36小时的时间范围内完成该反应；
3.2)通过在适宜的有机溶剂如乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF中，使从步骤3.1.a)-3.1.d)中获得的化合物，其中Q是Q1，与硝酸盐源，诸如硝酸银、硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁、硝酸钙、硝酸铁、硝酸锌或四烷基硝酸铵(其中烷基是C1-C10烷基)反应，该反应在黑暗中，从室温至溶剂沸腾温度的温度下进行。或者，可在微波辐射下，在溶剂如乙腈或THF中，在范围约100-180℃的温度下，与AgNO3实施该反应约1-60min的时间范围。优选的硝酸盐源是硝酸银，和
3.3)依据T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Harvard University Press，1980，第二版中描述的方法，任选去除羟基保护基团P。氟化铁是去除甲硅烷基醚基团的优选的方法。
4)可如下制备式(VII)或(VIII)化合物，其中W1是H，P1如上定义，和
Y是
-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中R5、R9、R7、R8、o、p和q如上定义，和n是0：
4.1.a)依据在3.1.a)中描述的方法，通过使如上报告的式(IX)或(X)化合物
与式(XV)或(XVI)化合物反应
HO-R5-CH＝CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH＝CH-R9
(XVI)
其中R5、o、p、q、X和R9如上定义；
4.1.b)依据在3.1.b)中描述的方法，通过使如上报告的式(IX)或(X)化合物
与式(XVII)或(XVIII)化合物反应
W3-R5-CH＝CH-R9
(XVII)
W3-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH＝CH-R9
(XVIII)
其中R5、o、p、q、X和R9如上定义，和W3是Cl、Br、I。
4.1.c)依据在3.1.c)中描述的方法，通过使如上报告的式(IXa)或(Xa)化合物
与式(XV)或(XVI)化合物反应
HO-R5-CH＝CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH＝CH-R9
(XVI)
其中R5、o、p、q、X和R9如上定义
4.1.d)依据在3.1.d)中描述的方法，通过使如上报告的式(IXb)或(Xb)化合物
与式(XV)或(XVI)化合物反应
HO-R5-CH＝CH-R9
(XV)
HO-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH＝CH-R9
(XVI)
其中R5、o、p、q、X和R9如上定义
4.2.a)通过使式(VIIA)或(VIIIA)化合物
其中P和P1如上定义
和Y′是：
-R5-CH＝CH-R9
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH＝CH-R9
其中R5、o、p、q和R9如上定义，
与硝酸盐源如硝酸银，在碘的存在下，在适宜的有机溶剂如乙腈、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF中反应，该反应在黑暗中、在-20℃至溶剂沸腾温度的温度下进行。或者，可在微波辐射下，在溶剂如乙腈或THF中，在范围约100-180℃的温度下，进行该反应约1-60分钟的时间范围。
或者
4.2.b)通过用Sharpless不对称双羟基化(dihydroxylation)，诸如Admixα或Admixβ的试剂，在水/叔丁醇混合物中，在从-20℃至30℃，优选从-5℃至5℃的温度下，使以上定义的式(VIIA)或(VIIIA)化合物的双键双羟基化，得到化合物(VIIB)或(VIIIB)
其中P和P1如上定义，和
Y″是：
-R5-CH(OH)-CH(OH)-R9
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(OH)-CH(OH)-R9
其中R5、o、p、q和R9如上定义。该反应在1-24小时的时间范围内完成。
4.3)通过依据文献中熟知的方法，在-50℃至0℃的温度下，使在步骤4.2.b)中得到的化合物与硝酸和乙酸酐在适宜的有机溶剂，诸如二氯甲烷中反应。
4.4)如在T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基团)″，Harvard University Press，1980，第二版中所述，任选使在步骤4.2.a)或4.3)中得到的化合物去保护。氟离子是去除甲硅烷基醚保护基团的优选的方法。
5)可如下制备式(VII)或(VIII)化合物，其中W1是H，P1如上定义，和
Y是
-R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中R5、R9、R7、R8、o、p和q如上定义，和n是1-6的整数：
5.1)通过依据在3.1.b)中描述的方法，使如上报告的式(IX)或(X)化合物与式(XIX)或(XX)化合物反应
W3-R5-CH(Q2)-(CR7R8)n-CH(Q2)R9或
(XIX)
W3-[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(Q2)-(CR7R8)n-CH(Q2)R9
(XX)
其中R5、R9、R7、R8、n、o、p和q如上定义，Q2是ONO2或OH和W3是Cl、Br、I；
5.2)通过依据在4.3)中描述的方法，使在步骤5.1)中得到的、其中Q是OH的化合物与硝酸盐源反应；
5.3)任选依据在3.3)中描述的方法去除羟基保护基团P；
化合物(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)和(Xb)的制备
5)可依据文献中已知的方法，从商业上可获得的香草酸或五倍子酸开始，制备其中P、P1和Rb如上描述的式(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)和(Xb)化合物。
化合物(XI)-(XX)的制备
6.1)式(XI)-(XIV)化合物，其中R5、R6、R9、o、p、q和W3如上定义，和Q是Q1，其中Q1如上定义，是商业上可获得的，或可依据文献中已知的方法获得。
6.2)可通过与如上描述的硝酸盐源反应，从相应的其中Q是Q1的化合物，获得式(XI)-(XIV)化合物，其中R5、R6、R9、o、p、q和W3如上定义，和Q是ONO2。
6.3)式(XV)-(XX)化合物，其中W3、R5、R9、R7、R8、n、o、p和q如上定义，是商业上可获得的，或可依据文献中已知的方法获得。
实施例1-(化合物(1))
4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟代-11-羟基-16，17-16，17-(1-甲基亚乙基二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯的合成
A)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的香草酸(5.0g，29.73mmol)溶液中，加入碳酸铯(9.68g，29.73mmol)。使反应物于0℃冷却并加入20％的1-溴-4-(硝基氧基)丁烷的二氯甲烷(29.45g)溶液。于室温下搅拌反应物69小时。将该混合物倾入5％NaH2PO4水溶液中并用乙醚(3x70ml)提取。有机层经用水(70ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，Cartridge柱FLASH65+MTM KP-Sil，洗脱液：在4000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯95/5(500ml)，至正-己烷/乙酸乙酯1/1，正-己烷/乙酸乙酯1/1(500ml))。得到产物(5.88g)。
B)3-甲氧基-4-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
向于0℃冷却的、化合物A(2.94g，10.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入吡啶(1.01ml，10.30mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(2.07ml，10.30mmol)。于室温下搅拌反应物16小时。用1M HCl水溶液(2x50ml)洗涤该混合物，有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，Cartridge柱FLASH 65+MTMKP-Sil，洗脱液：在4000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯93/7(500ml)，至正-己烷/乙酸乙酯1/1，正-己烷/乙酸乙酯1/1(500ml))。得到产物(3.50g)。
C)4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-16，17-(1-甲基亚乙基二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
向于氯仿(30ml)中的化合物B(1.00g，2.28mmol)的溶液中，加入三氟甲磺酸钪(0.10g，0.22mmol)和DMAP(0.54g，4.56mmol)。使反应物于0℃冷却并加入氟西奈德(0.99g，2.28mmol)。于室温下搅拌反应物28小时。混合物经用二氯甲烷(30ml)稀释，先后用5％NaH2PO4和饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯3/7，正-己烷/乙酸乙酯3/7(600ml))。得到产物(0.29g)。
该产物经正-己烷/乙酸乙酯结晶
M.p.＝199-200℃
1H-NMR：(DMSO)，δ：7.65(2H，d)；7.38(1H，d)；7.27(1H，d)；5.60(1H，dm)；5.50(1H，s)；5.35(2H，m)；4.60(2H，t)；4.35(2H，t)；4.20(1H，m)；3.89(3H，s)；2.75-2.50(2H，m)；2.25(1H，m)；2.00(2H，m)；1.90-1.30(13H，m)；1.15(3H，s)；0.83(3H，s)。
实施例2-(化合物(3))
4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟代-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸5，6-二(硝基氧基)己酯的合成
D)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸己-5-烯酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的香草酸(0.6g，3.56mmol)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.93ml，5.35mmol)和6-溴代己-1-烯(0.71ml，5.35mmol)。于50°搅拌反应物8小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯95/5(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯7/3，正-己烷/乙酸乙酯3/7(400ml))。得到产物(0.59g)。
E)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基苯甲酸己-5-烯酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的化合物D(1.16g，4.64mmol)溶液中，加入咪唑(1.18g，17.40mmol)和叔丁基二甲基氯代硅烷(1.31g，8.7mmol)。于室温下搅拌反应物12小时。将该混合物中倾入水(50ml)溶液中并用乙醚(3x50ml)提取，有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：正-己烷/乙酸乙酯95/5。得到产物(1.56g)。
F)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基苯甲酸5，6-二(硝基氧基)己酯
向于乙腈(30ml)中的化合物E(1.4g，3.97mmol)溶液中，加入硝酸银(0.8g，4.77mmol)。使反应物于-15℃冷却并加入碘(1.21g，4.77mmol)。于-15℃搅拌反应物20分钟。使温度升至25℃并加入碘(2.7g，15.9mmol)。微波辐射下用60分钟加热反应物至100℃。使得到的混合物冷却、过滤并于减压下去除溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(400ml)，至正-己烷/乙酸乙酯7/3，正-己烷/乙酸乙酯7/3(400ml))。得到产物(1.19g)。
G)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸5，6-二(硝基氧基)己酯
向于-0℃冷却的化合物F(1.19g，2.43mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，加入四丁基氟化铵1M的四氢呋喃(2.43ml，2.43mmol)溶液。于0℃搅拌反应物20分钟。将该混合物倾入5％的NaH2PO水溶液中并用乙酸乙酯(3x50ml)提取。有机层经用水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH40+MTM KP-Sil，洗脱液：在1000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯1/1，在200ml中从正-己烷/乙酸乙酯1/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯4/6，正-己烷/乙酸乙酯4/6(400ml))。得到产物(0.9g)。
H)氯甲酸2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基酯
于N2下，向0℃和冷却的氟西奈德(1.2g，2.65mmol)的四氢呋喃(24ml)溶液中，加入20％的碳酰氯(5.58ml，10.6mmol)的甲苯溶液。于0℃搅拌反应物30分钟和于室温下搅拌12小时。通过于40℃加热45分钟去除多余的碳酰氯。真空蒸发溶剂。粗产物无需任何纯化而用于下一步骤。
I)4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸5，6-二(硝基氧基)己酯
向于二氯甲烷(24ml)中的化合物H(0.56g，1.09mmol)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.21ml，1.2mmol)。使反应物于0℃冷却并加入化合物G(0.45g，1.2mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。于室温下搅拌反应物12小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2400ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯8/2(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯2/8，正-己烷/乙酸乙酯2/8(400ml))。得到产物(0.67g)。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.70(2H，d)；7.30(1H，d)；7.07(1H，d)；6.45(1H，s)；6.38(1H，dd)；5.52-5.28(2H，m)；5.16-4.91(2H，dd)；5.04(1H，d)；4.74(1H，dd)；4.50(1H，m)；4.43-4.35(3H，m)；3.95(3H，s)；2.60-2.10(4H，m)；1.90-1.47(16H，m)；1.25(3H，s)；0.95(3H，s)。
实施例3(化合物(5))
4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯的合成
J)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基苯甲酸
向于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的香草酸(2.0g，11.89mmol)溶液中，加入咪唑(4.04g，59.45mmol)和叔丁基二甲基氯代硅烷(4.48g，29.72mmol)。于室温下搅拌反应物24小时，将该混合物倾入水(70ml)溶液中并用乙醚(3x70ml)提取。有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-C18HS，洗脱液：在1200ml中梯度从乙腈/水 65/35(600ml)，至乙腈/水80/20)。得到产物(0.70g)。
K)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-氯代乙氧基)乙氧基)乙酯
向于二氯甲烷(60ml)中的化合物J(1.25g，4.42mmol)溶液中，加入2-(氯代乙氧基)-乙氧基乙醇(0.83g，5.75mmol)和DMAP(催化量)。使反应物于0℃冷却并加入EDAC(1.10g，5.75mmol)。于室温下搅拌反应物12小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(BiotageSystem，Cartridge柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(40ml)，至正-己烷/乙酸乙酯6/4，正-己烷/乙酸乙酯6/4(400ml))。得到产物(1.25g)。
L)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-硝基氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
向于乙腈(45ml)中的化合物K(1.53g，3.54mmol)溶液中，加入碘化钠(3.18g，21.24mmol)。在微波辐射下用20分钟加热反应物至120℃。使得到的混合物冷却、过滤并于减压下去除溶剂。向于乙腈(45ml)中的残余物溶液中，加入硝酸银(2.04g，14.16mmol)。在微波辐射下用5分钟加热反应物至120℃。使得到的混合物冷却、过滤并于减压下去除溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(600ml)，至正-己烷/乙酸乙酯6/4，正-己烷/乙酸乙酯6/4(400ml))。得到产物(1.37g)。
M)4-羟基-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-硝基氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
向于-0℃冷却的化合物L(1.10g，2.4mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，加入四丁基氟化铵1M的四氢呋喃(2.4ml，2.4mmol)溶液。于0℃搅拌反应物20分钟。将该混合物倾入5％NaH2PO4水溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(3x50ml)提取，有机层经用水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2000ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(600ml)，至正-己烷/乙酸乙酯1/1，正-己烷/乙酸乙酯1/1(400ml))。得到产物(0.76g)。
N)4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯
向于二氯甲烷(15ml)中的化合物H(0.508g，0.98mmol)的溶液中，加入二异丙基乙胺(0.18ml，1.06mmol)。使反应物于0℃冷却并加入于二氯甲烷(3ml)中的化合物M(0，37g，1.08mmol)的溶液。于室温下搅拌反应物12小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，柱FLASH 40+MTM KP-Sil，洗脱液：在2400ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯8/2(200ml)，至乙酸乙酯100％，乙酸乙酯100％(400ml))。得到产物(0.70g)。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.70(2H，d)；7.30(1H，d)；7.07(1H，d)；6.45(1H，s)；6.38(1H，dd)；5.52-5.32(1H，m)；5.15-4.91(2H，dd)；5.04(1H，d)；4.57-4.49(4H，m)：4.41(1H，m)；3.95(3H，s)；3.84(2H，dd)；3.78(2H，dd)；3.68(4H，m)；2.60-2.10(4H，m)；1.90-1.47(10H，m)；1.25(3H，s)；0.95(3H，s)。
实施例4(化合物(6))
3-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-4，5-二羟基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯的合成
O)7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
向五倍子酸甲酯(10g，54.3mmol)在甲苯(25ml)中的混悬液中，加入对-甲苯磺酸(29mg)和对-甲氧基苯甲醛缩二甲醇(11.56ml，67.88mmol)。使反应物回流1.5小时并持续地除去水。该混合物经用二氯甲烷(70ml)稀释和用NaHCO3饱和水溶液(100ml)洗涤，并用乙酸乙酯(3x50ml)提取。有机层经用水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。残余物经正-己烷结晶。得到产物(8.6g)。
P)7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸
向化合物O(8.6g，28.41mmol)在水/乙醇5/95(260ml)中的混悬液中，加入氢氧化钠(2.5ml，62.5mmol)。使反应物回流15小时，真空蒸发溶剂。将残余物溶解于水(150ml)中并用乙酸乙酯(100ml)提取。用1N HCl水溶液使水层酸化至pH 4，并用乙酸乙酯(6x50ml)提取。有机层经硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。粗产物(5.78g)无需作任何纯化即用于下一步骤。
Q)7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸4-(硝基氧基)丁酯
向于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的化合物P(5.78g，20.05mmol)的溶液中，加入碳酸铯(6.52g，20.05mmol)。使反应物于0℃冷却并加入于二氯甲烷(19.85g)中的20％的1-溴代-4-(硝基氧基)丁烷溶液。于室温下搅拌反应物40小时。将该混合物倾入5％NaH2PO4水溶液中并用乙醚(2x70ml)提取。有机层经用水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，SNAPCartridge硅胶柱100g，洗脱液：在1200ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯1/1，正-己烷/乙酸乙酯1/1(400ml))。得到产物(4.36g)。
R)7-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸4-(硝基氧基)丁酯
向于二氯甲烷(13ml)中的化合物Q(0.519g，1.28mmol)的溶液中，加入二异丙基乙胺(0.179ml，1.28mmol)。使反应物于0℃冷却并加入于二氯甲烷(3ml)中的化合物H(0.6g，1.16mmol)溶液。于室温下搅拌反应物16小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(BiotageSystem，SNAP Cartridge硅胶柱100g，洗脱液：在1200ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯3/7，正-己烷/乙酸乙酯3/7(400ml))。得到产物(0.979g)。
3-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-4，5-二羟基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
向于四氢呋喃(22.4ml)中的化合物R(0.97g，1.09mmol)的溶液中，加入1N HCl(22.4ml)水溶液。于室温下搅拌反应物17小时。真空蒸发溶剂。残余物经用乙酸乙酯(2x30ml)提取。有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，经快速色谱法纯化(Biotage System，SNAP Cartridge硅胶柱100g，洗脱液：在900ml中梯度从丙酮/二氯甲烷5/95(200ml)，至丙酮/二氯甲烷2/8，在600ml中梯度至丙酮/二氯甲烷3/7)。得到产物(0.344g)。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.51(2H，dd)；7.14(1H，d)；6.47(1H，s)；6.40(1H，dd)；5.52-5.32(1H，m)；5.24-4.93(2H，dd)；5.03(1H，d)；4.53(2H，t)：4.43-4.33(3H，m)；2.54-2.17(4H，m)；2.00-1.65(8H，m)；1.53(3H，s)；1.47(3H，s)；1.25(3H，s)；0.94(3H，s)。
实施例5-(化合物(10))
3-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-4，5-二羟基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯的合成
S)氯甲酸2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基酯
于N2下，向于0℃冷却的曲安奈德(3g，6.9mmol)的四氢呋喃(33ml)溶液中，加入20％的碳酰氯(21.8ml，41.4mmol)的甲苯溶液。于0℃搅拌反应物1小时和于室温下搅拌17小时。通过于40℃加热30分钟去除多余的碳酰氯。真空蒸发溶剂。粗产物无需任何纯化而用于下一步骤。
T)7-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸4-(硝基氧基)丁酯
向于二氯甲烷(14ml)中的化合物Q(0.583g，1.32mmol)的溶液中，加入二异丙基乙胺(0.231ml，1.32mmol)。使反应物于0℃冷却并加入于二氯甲烷(3ml)中的化合物S(0.6g，1.2mmol)的溶液。于室温下搅拌反应物16小时。真空蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，SNAP Cartridge硅胶柱100g，洗脱液：在1200ml中梯度从正-己烷/乙酸乙酯9/1(200ml)，至正-己烷/乙酸乙酯3/7，正-己烷/乙酸乙酯3/7(400ml))。得到产物(0.819g)。
U)3-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-4，5-二羟基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
向于四氢呋喃(19.5ml)中的化合物T(0.81g，0.93mmol)的溶液中，加入1N HCl(19.5ml)水溶液。于室温下搅拌反应物18小时。真空蒸发溶剂。残余物经用乙酸乙酯(2x30ml)提取，有机层经硫酸钠干燥并于减压下浓缩。残余物经快速色谱法纯化(Biotage System，经快速色谱法纯化(Biotage System，SNAP Cartridge硅胶柱100g，洗脱液：在900ml中梯度从丙酮/二氯甲烷5/95(200ml)，至丙酮/二氯甲烷3/7，丙酮/二氯甲烷3/7(200ml)。得到产物(0.245g)。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.51(2H，dd)；7.23(1H，d)；6.38(1H，s)；6.18(1H，dd)；5.21-4.90(2H，dd)；5.03(1H，d)；4.53(2H，t)：4.41-4.32(3H，m)；2.69-2.35(4H，m)；2.00-1.65(10H，m)；1.53(3H，s)；1.45(3H，s)；1.24(3H，s)；0.94(3H，s)。
实施例6-(化合物(17))
4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-((1-甲基亚乙基)二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸2-(2-(2-(硝基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯
采用于实施例3中描述的方法，从化合物S和化合物M开始合成该化合物。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.71(2H，d)；7.26(1H，d)；7.15(1H，d)；6.31(1H，dd)；6.12(1H，s)；5.12(1H，d)；4.91(1H，d)；5.01(2H，d)；4.56(2H，m)；4.49(2H，t)：4.40(1H，m)；3.95(3H，s)；3.79(2H，t)；3.76(2H，m)；3.67(4H，m)；2.65-2.35(4H，m)；2.15-2.00(1H，m)；1.92-1.84(1H，m)；1.72-1.55(2H，m)；1.51(3H，s)；1.45(3H，s)；1.25(5H，m)；0.93(3H，s)。
实施例7-(化合物(18))
4-((2-((9R，10S，11S，13S，16R，17S)-9-氟-11-羟基-16，17-(1-甲基亚乙基二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸4-(硝基氧基)丁酯
采用于实施例1中描述的方法，从曲安奈德和化合物B开始合成该化合物。
1H-NMR：(CDCl3)，δ：7.65(2H，m)；7.26(1H，d)；7.17(1H，d)；6.40(1H，dd)；6.10(1H，s)；5.11-4.84(2H，dd)；4.99(1H，d)；4.53(2H，t)；4.37(2H，t)；3.93(3H，s)；2.71-2.30(5H，m)；2.00-1.50(6H，m)；1.87(4H，m)；1.50(3H，s)；1.41(3H，s)；1.22(3H，s)；0.92(3H，s)。
实施例F1：对血管张力的测定
试验化合物：
-在实施例1中描述的化合物(1)
-在实施例2中描述的化合物(3)
-在实施例3中描述的化合物(5)
-在实施例4中描述的化合物(6)
-在实施例5中描述的化合物(10)
-在实施例7中描述的化合物(18)
参比化合物：
氟西奈德(FC)
曲安奈德(TAAC)
在分离的兔胸主动脉制备物上体外测试与前体化合物相比本发明化合物引起血管舒张的能力(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134：463-472，2001)。
使用雄性新西兰(New Zealand)兔(1.8-2Kg)。用硫喷妥钠(50mg/kg，iv)麻醉动物，通过放血处死动物，然后开胸并切下主动脉。将主动脉立即置于Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4；组成mM：NaCl 130.0，KCl 3.7，NaHCO3 14.9，KH2PO4 1.2，MgSO4·7H2O 1.2，葡萄糖11.0，HEPES 10.0，CaCl2·2H2O 1.6)中并将其剪成环形段(长度为4-5mm)。将每条环置于5ml通入95％O2和5％CO2、充满Krebs-HEPES缓冲液(37℃)的组织浴液中，然后将其附加在连接至BIOPAC MP150 System的测力传感器(Grass FT03)上，用于检测等长张力(isometric tension)2。使该制备物在2g的静止张力下平衡1h，期间每隔15分钟换一次缓冲液，然后通过暴露于90mM KCl(3次，每次后冲洗)刺激之。平衡后，用甲氧明(3μM)使环次最大程度地(submaximally)预收缩，当收缩达到稳态水平时，获得针对试验化合物的累计的收缩-响应曲线。不同剂量之间的时间间隔取决于需要达到完全稳态响应的时间。
针对试验化合物的响应被表示为残余收缩的百分率并且对试验化合物的浓度作图。EC50值(此处EC50是产生50％最大舒张的试验化合物浓度)从这些图中内插求得。
如示于表1中的，试验化合物可以浓度依赖性方式引起舒张。
实施例F2
在体内VEGF-诱导的渗漏大鼠模型中评价本发明化合物的功效。血管内皮生长因子(VEGF)激活与包括糖尿病性黄斑水肿(DME)的多种病理过程相关的血管渗漏的普通通路。
试验化合物：
-在实施例1中公开的化合物(1)
-氟西奈德(FC)：化合物(1)的参比化合物
-在实施例7中描述的化合物(18)
-曲安奈德(TAAC)：化合物(18)的参比化合物
雄性Sprague Dawley大鼠(～250g；Charles River实验室)经异氟烷吸入麻醉并用0.5％丁卡因局部滴眼。局部用1％盐酸环喷托酯扩瞳，以看见引导眼玻璃在体(in vivo)注射的针。用在灭菌盐水中的0.5％羧甲基纤维素(CMC)制备重组大鼠血管内皮生长因子(VEGF；100ng/眼)或VEGF，100ng/眼加上试验化合物，并用30-号针注射入玻璃体(Xu，Q.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42：789-794，2001)内。在等摩尔剂量上将本发明化合物与相应的甾族化合物核比较。例如，为了分别与25和50μg/眼剂量的氟西奈德比较，给予的化合物(1)剂量分别为42.4和84.7μg/眼。对照动物接受溶媒。同样，化合物(18)与曲安奈德给予平行(alongside)的剂量用于比较。如在之前(Xu，Q.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42：789-794，2001)所描述的，检测视网膜血管渗漏。注射试验化合物约18小时之后，用IP氯胺酮(80mg/kg)和赛拉嗪(4mg/kg)麻醉大鼠。然后经颈静脉注射45mg/kg伊文思蓝(EB)。使染料进入循环2小时。打开胸腔，然后用在0.5M柠檬酸盐缓冲液(pH 3.5，37℃)中的1％福尔马林通过大鼠左心室灌注。在摘除的眼中小心分离视网膜，置于预先称重的Eppendorf管中，于高速真空中干燥过夜并记录干重。通过将每一片视网膜在120μl甲酰胺中于70℃下孵育18小时，于6000rpm离心2小时，提取伊文思蓝。于620nm下检测60μl提取液的吸光率并于740nm下测定背景吸光率。通过从620nm下的吸光率减去740nm背景吸光率计算净吸光率。也测量于甲酰胺中的伊文思蓝的标准曲线，并如下所示计算以μl/g/h表示的伊文思蓝渗漏：
[EB(ng/ml)x 120(μl)x 1000]/[视网膜干重(mg)x循环时间(h)x血浆EB(ng/ml)x 100]
如下图1a所示，眼玻璃体内注射100ng VEGF导致注射后18小时血管通透性增加2.5-倍(n＝17，P＜0.05)。用25μg/眼的氟西奈德和42.4μg/眼的化合物(1)处理分别抑制VEGF-诱导的渗漏的86.1％和77.1％(图1a和1b，n＝9，P＜0.05)。同样地，10μg/眼剂量的曲安奈德和其等价剂量的化合物(18)分别引起67.5％和54.3％的降低(图2a和2b)。在所有情况下，渗漏的抑制在本发明化合物(化合物(1)和(18))及其相应的甾族化合物核两者的量值上类似。
实施例F3
在大鼠体内评价本发明化合物对甾族化合物-诱导的眼内压(IOP)升高的改善。
试验化合物：
-实施例1中公开的化合物(1)
-氟西奈德(FC)：参比化合物
-化合物(1)的去-硝基类似物：
4-((2-((6S，9R，10S，11S，13S，16R，17S)-6，9-二氟-11-羟基-16，17-16，17-(1-甲基亚乙基二(氧基))-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙氧基)羰基氧基)-3-甲氧基苯甲酸丁基酯。
在IOP测量前，使雄性Brown Norway大鼠(250-275g；CharlesRiver实验室)适应环境一周。在眼玻璃体内注射试验化合物前，用Tonolab Tonometer(眼压计)(Tiolat Inc)测量意识清醒的大鼠的基线IOP(Pease，M.E.，等，J.Glaucoma，15：512-519，2006)。然后经吸入异氟烷麻醉大鼠并用0.5％丁卡因局部滴眼。局部用1％盐酸环喷托酯和2.5％盐酸苯肾上腺素扩瞳，以看见针对准眼玻璃体内注射试验化合物。化合物(1)与相应的甾族化合物核及去-硝基类似物在等摩尔剂量下比较。例如，为了比较25和50μg/眼剂量的氟西奈德，化合物(1)的剂量分别为42.4和84.7μg/眼。化合物(1)的去-硝基类似物剂量为39.1μg/眼(与25μg FC等价)。对准动物接受溶媒。每个时间点取五次测量的均值。在眼玻璃体内注射试验化合物后一周和二周测量IOP。
Brown Norway大鼠的基线IOP为18mm Hg。如示于下图3的，注射氟西奈德后一周，IOP分别升高4mm Hg(25μg/眼)和3mm Hg(50μg/眼)。该结果在两周后维持(p＜0.05)。然而，以25或50μg/眼等价量(分别相当于42.4和84.7μg/眼)注射化合物(1)在一周或两周的时间点上未引起IOP的变化(图3)。在见于下图4的另一个实验中，与以25μg/眼等价量(42.4μg/眼)的化合物(1)比较，25μg/眼等价量(39.1μg/眼)的化合物(1)的去-硝基类似物和25μg/眼的氟西奈德(FC)引起IOP升高。
实施例F4
在由内皮因子-1(ET-1)诱导的缺血的新西兰白兔(New ZealandWhite rabbits)中在体评价化合物对眼内压、眼部血液动力学和对视网膜保护的功效以及评价房水中的炎性细胞因子含量。
试验化合物
-实施例1的化合物(1)
-氟西奈德(FC)：参比化合物
试验系统和方法
二十只重2-2.5Kg的成年雄性新西兰白化兔(New Zealand Albinorabbits)用于本实验中。将动物分成两组用于特别处理选项。实验程序遵照视觉和眼科学研究协会决议(Association for Research in Visionand Ophthalmology Resolution)对动物的使用规定并符合使用动物的实验室优良管理规范(Good Laboratory Practice)的要求，并在获得保护用于实验和其它特别目的的的动物的意大利法规(Italian regulation)(DM 116/1992)以及欧盟法规(European Union Regulations)(ECL的OJ358/1，12/12/1986)的授权下实施该实验。将兔各自关在单个的笼子内，提供食物和水给其随意食用。维持动物12-12h亮/暗循环，温度控制在室温(22°-23℃)。
通过在替来他明(tiletamine)加唑拉西泮(zolazepam)(Zoletil 100，0.05mg/kg)加xilazine(Xilor 2％，0.05ml/kg)i.m.全麻下，采用泪道插管，每周两次共计6周向两眼玻璃体后注射内皮因子-1(ET-1)250nM，500μl无菌盐水，获得眼部受伤的缺血模型。
在开始ET-1处理(T2)后两周，向一只眼经玻璃体内灌输(IVT)氟西奈德(FC)(0.5mg/眼，在100μl溶媒中)或化合物(1)(0.5mg等价量/眼在100μl溶媒中)，向另一只眼内灌输等量溶媒。
-眼内压
如Maren′s小组(Exp.Eye Res.(1992)55：73-79；Exp.Eye Res.(1993)57：67-78)描述的那样，采用Tono-Pen XL(Medtronic Solan.USA)，用两点标准压力检测法，测量眼内压(IOP)两次。两位独立的研究者(CU.和R.M.)采用同样的张力计实施IOP测量。
表2中报告的数据显示，ET-1处理不改变新西兰白兔的IOP。在ET-1诱导的缺血后，氟西奈德升高眼内压，相反，用化合物(1)不改变ET-1诱导的缺血后的眼内压。
*与溶媒比较，p＜0.001(N＝10)。
-视网膜电图(ERG)
在药物处理开始前(T2)和药物处理结束(T6)时，在基础条件下(T0)做视网膜电图(ERG)。在研究开始前，对所有眼进行裂隙灯和间接式眼底镜检查。研究前，排除证实角膜或晶状体混浊或视网膜损伤的动物。采用一滴0.2％盐酸奥布卡因(Novesine，Sandoz)滴眼实施局麻。局部应用托吡卡胺(1％)使眼散大，暗适应至少2小时，并采用角膜电极记录两眼标准ERGs。参比和接地电极由不锈钢外科针制成，插入耳中。采用Retimax(CSO，Florence，Italy)记录ERG信号。记录暗适应的暗视反应(视杆细胞反应(rod response))和暗视闪光反应(视锥细胞明视视网膜电图(photopic erg cone))。闪光亮度在从-2.50至+0.4 log scot cds/m2之间变化。每只眼测定三次单独ERG的平均值。每一步计算a-和b-波的振幅(μV)。将基线值与于T2和处理末(T6)得到的反应进行比较。
ET-1处理显著降低视锥细胞明视视网膜电图的振幅(T2，p＜0.05，与T0比较，和T6 p＜0.05，与T0比较)。
表3中报告的结果显示，与用溶媒处理相比，用氟西奈德(FC)或化合物(1)处理的眼显示的ERG波振幅的降低显著减少(p＜0.05，与溶媒比较)。此外，化合物(1)比氟西奈德稍稍有效。
*与溶媒比较，p＜0.001(N＝8)。
-眼部血液动力学
采用彩色多普勒生态检测仪(eco-color-doppler)DynaView TM IISSD-1700(Aloka Holding Europe AG，Milan，意大利)进行血液动力学评价。在ET-1注射前(T0)、开始灌输药物前(T2)和药物处理结束时(T6)对所有动物进行彩色多普勒成像(Color Doppler Imaging(CDI)检查。投入特别关注以评价眼部和睫状动脉循环。测量每根血管的血液流速并计算Pourcelot阻力指数(Pourcelot Resistance Index)(RI)(Galassi F.等，Acta Opht.Scand Suppl.(2000)37-38)。
表4中报告的数据显示，氟西奈德显著增加(p＜0.001，与溶媒比较)眼动脉阻力指数，表示血液灌注减少；该作用在化合物(1)处理时不明显。
*与溶媒比较，p＜0.001(N＝10)。
-房水中炎性细胞因子
在ET-1给药前(T0)、给予化合物(1)或氟西奈德前(T2)和药物处理结束时(T6)，从每只眼的前房和后房液中抽取房水样本。每次再灌注等体积的盐水。立即将房水样本于-80℃冷冻，直至使用。
采用ELISA法(Amersham Pharmacia Biotech)，用商用试剂盒测定房水中的肿瘤坏死因子(TNFα)和白介素6(IL-6)。IL-6和TNFα的最低可检测浓度为0.10pg/ml。所有测定的试样间(interassay)变异系数为0.7％。
表5中报告的数据显示，ET-1处理显著增加房水样本中的TNFα、IL-6和VEGF含量，且化合物(1)比氟西奈德(FC)更有效地抵消这些作用。
*与溶媒比较，p＜0.001(N＝6)。
-视网膜保护：形态学分析
摘除每头动物的双眼，移除角膜和晶状体并将眼用多聚甲醛固定。然后，用逐渐增加的乙醇浓度(50°-75°-95°-100°)使样本脱水。经用95°乙醇处理后，沿着纵向平面从角膜至视神经插入处将眼分成两部分。如此，用石蜡包埋样本。用苏木素-曙红染色8μm厚的切片。用配备20x和40x目镜的光学显微镜的数码相机对显微镜视野登记。在数码成像中对视网膜组织进行形态学分析。
视网膜组织的分析显示，长时间ET-1处理引起意义深远的形态学改变，因此确认在ERG测量中观察到的功能性损害。这些形态学改变并不等同地存在于用化合物(1)处理的动物中，反之，氟西奈德则没有效果。
附图详述
图1a：在VEGF-诱导的大鼠中所测量的视网膜渗漏：对照组、用化合物(1)及其相应的甾族化合物核、氟西奈德(FC)处理组
图1b：由FC和化合物(1)产生的百分抑制渗漏，源于图1a
图2a：在VEGF-诱导的大鼠中所测量的视网膜渗漏：对照组、用化合物(18)及其相应的甾族化合物核、曲安奈德(TAAC)处理组
图2b：由化合物(18)及其相应的甾族化合物核、曲安奈德(TAAC)产生的百分抑制渗漏，源于图2a
图3：在Brown Norway大鼠中，在体眼玻璃体内给予氟西奈德相对应化合物(1)对IOP的作用的比较
图4：在Brown Norway大鼠中，在体眼玻璃体内给予氟西奈德(FC)、化合物(1)和化合物(1)的去-硝基类似物，对IOP的作用

Claims (19)

1.一种式(I)化合物或其盐或其立体异构体
(I)
其中
R1是OH，R2是CH3，或者R1和R2结合在一起为式(II)的基团
(II)
R3是氢原子或F和R4是F或Cl，
条件是：
-当R1是OH和R2是CH3时，R3是氢原子；
-当R1和R2结合在一起为式(II)的基团时，R4是F；
R1、R2、R3和R4以α或β位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子；
R是：
 (III) 
或
 (IV)，
其中
Y选自：
1) -R5-CH(ONO2)R6
2) -R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9
4) -[(CH2)o-(X)]p-(CH2)q-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9
其中
R5是直链或支链C1-C10亚烷基；
R6是H或直链或支链C1-C6烷基；
R7和R8在每次出现时独立是H或直链或支链C1-C6烷基；
R9是H或直链或支链C1-C6烷基；
n是0-6的整数；
o是1-6的整数；
p是1-6的整数；
q是0-6的整数；
X是O、S或NR10，其中R10是H或C1-C4烷基；
但不包括以下的式(I)化合物：其中R1和R2结合在一起为式(II)基团
 (II) 
R4是F和R3是氢原子，和R是式(III)化合物，其中Y是-R5-CH(ONO2)R6和R6是H。
2.依据权利要求1的化合物，其中X是O。
3.依据权利要求1的化合物，其中R4是F，R3是F，R1和R2结合在一起为式(II)的基团，R1、R2、R3和R4以α位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子。
4.依据权利要求3的化合物，其中Y是：
1) -R5-CH(ONO2)R6
其中R5是直链C1-C5亚烷基和R6是H或-CH3；或
2) -R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9，其中
R5是直链C1-C6亚烷基，R9是H，R7和R8在每次出现时独立是H或CH3和
n是0或1；
或
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9，其中
R9是H，
o是2-4的整数，
p是1-4的整数，
q是0-4和X是O。
5.依据权利要求1的化合物，其中R1和R2结合在一起为式(II)的基团，
R4是F和R3是氢原子，和
R1、R2、R3和R4以α位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子。
6.依据权利要求5的化合物，其中Y是：
1) -R5-CH(ONO2)R6
其中R5是直链C1-C6亚烷基和R6是-CH3；
或
2) -R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9，其中
R5是直链C1-C6亚烷基，R9是H，
R7和R8在每次出现时独立是H或CH3，
n是0或1；
或
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9，其中
R9是H，
o是2-4的整数，
p是1-4的整数，
q是0-4和X是O。
7.依据权利要求1的化合物，其中
R1是OH，R2是CH3，R3是氢原子，R4是F，和
R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，R2以β位置连接至甾族结构的16位的碳原子。
8.依据权利要求7的化合物，其中Y是：
1) -R5-CH(ONO2)R6
其中R5是直链C1-C6亚烷基和R6是H或-CH3；
或
2) -R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9，其中
R5是直链C1-C6亚烷基和R9是H；
R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
n是0或1；
或
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9，其中
R9是H，
o是2-4的整数，
p是1-4的整数，
q是0-4和X是O。
9.依据权利要求1的化合物，其中
R1是OH，R2是CH3，R3是氢原子和R4是Cl；
R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，R2以β位置连接至甾族结构的16位的碳原子。
10.依据权利要求9的化合物，其中
Y是
1) -R5-CH(ONO2)R6
其中R5是直链C1-C6亚烷基和R6是H或-CH3；
或
2) -R5-CH(ONO2)-(CR7R8)n-CH(ONO2)R9，其中
R5是直链C1-C6亚烷基和R9是H；
R7和R8在每次出现时独立是H或CH3；
n是0或1；
或
3) -[(CH2)o-X]p-(CH2)q-CH(ONO2)R9，其中
R9是H，
o是2-4的整数，
p是1-4的整数，
q是0-4和X是O。
11.依据权利要求1的化合物，其选自：
 
 （2）
 
 
      。
12.依据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途。
13.依据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的眼部疾病：糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性。
14.依据权利要求13所述的用途，其中所述黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。
15.药用组合物，其呈现适合眼玻璃体内或眼眶周围给药的形式，所述组合物包含药用有效量的至少一种依据权利要求1-11中任一项的化合物和眼科学上可接受的赋形剂。
16.式(I)化合物或其盐或其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的眼部疾病：糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性，
 
在式(I)中
R1和R2结合在一起为式(II)的基团
(II)
R3是氢原子，R4是F，
R1、R2和R4以α位置连接至甾族结构的17、16和9位的碳原子；
R是：
(III)
Y是-R5-CH(ONO2)R6和R6是H，R5是直链或支链C1-C10亚烷基。
17.依据权利要求16所述的用途，其中所述黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。
18.依据权利要求16的用途，所述化合物具有式(18)
(18)。
19.药用组合物，其呈现适合眼玻璃体内或眼眶周围给药的形式，所述组合物包含药用有效量的至少一种依据权利要求16或18的化合物和眼科学上可接受的赋形剂。
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