ES2601102T3 - Esteroides que liberan óxido nítrico - Google Patents

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ES2601102T3
ES2601102T3 ES08708261.6T ES08708261T ES2601102T3 ES 2601102 T3 ES2601102 T3 ES 2601102T3 ES 08708261 T ES08708261 T ES 08708261T ES 2601102 T3 ES2601102 T3 ES 2601102T3
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Stefano Biondi
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) y sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de ellos R-(Z)a-Rx (I) en la que R es un residuo de corticoesteroide de la fórmula (II):**Fórmula** en la que: R1 y R2 son tomados juntos para formar un grupo de la fórmula (III)**Fórmula** R3 es F y R4 es H, R1, R2 y R3 están en posición α; en la que a>=0, Rx es -C()-CH(R1)-NH- (T'-Y-ONO2) en la que R1 es H T' es -C(O)-; Y es seleccionado de a) -un alquileno C1-C10 lineal o ramificado, - un alquileno C1-C10 lineal o ramificado sustituido con un grupo -ONO2;

Description

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DESCRIPCION
Esteroides que liberan oxido mtrico Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con compuestos esteroides que tienen una actividad farmacologica mejorada y menores efectos secundarios, con un proceso para su preparacion y con formulacion farmaceutica que los contiene.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser usados como medicamentos que tienen actividad antiinflamatoria al nivel periferico, en terapias de enfermedad ocular tales como hipertension ocular, degeneracion macular relacionada con la edad, edema macular diabetico, retinopatfa diabetica, retinopatia hipertensiva y vasculopatfa de retina.
En particular, los compuestos de la presente invencion son utiles en terapias de enfermedad ocular.
Fundamento de la invencion
En la tecnica previa se describen derivados nitrooxi de esteroides, los cuales pueden ser utilizados tambien como agentes cardiovasculares para la terapia de insuficiencia coronaria o angina pectoris.
Por ejemplo, el documento aleman DE 2,222,491 describe la preparacion de derivados de pregnano, que en la posicion 21 tienen el grupo CH2-O-NO2. En dicho documento se establece que dichos derivados tienen una actividad cardiotropica. Esta actividad representa un inconveniente para dichos compuestos, dado que ella modifica la frecuencia cardfaca.
El documento USP 3,494,941 describe derivados de esteroides de 3-hidroxi-extrano o de extr-4 en-3 ona, usados como vasodilatadores en el tratamiento de afecciones cardfacas, tales como insuficiencia coronaria y angina pectoris. En la estructura de dichos compuestos, un grupo ONO2 esta en el extremo libre de la cadena de alquileno que esta unida por un enlace eter al esteroide en la posicion 17. De acuerdo con dicho documento, es posible tener grupos nitrato tambien las posiciones 3 y 16 de la estructura esteroide. Los mismos inconvenientes mencionados anteriormente respecto a los efectos sobre la frecuencia cardfaca, pueden ser repetidos para los compuestos de este documento.
El documento USP 3,183,252 describe derivados de 16-nitrato-alquilpregnanos en los que el grupo alquilo esta unido a la estructura pregnano por un enlace carbono-carbono. Los compuestos de acuerdo con dicho documento pueden ser usados como vasodilatadores. Pueden repetirse los mismos inconvenientes reportados para la tecnica previa mencionadas anteriormente.
Los documentos WO 98/15568 y WO 03/064443 a nombre del solicitante describen esteres de nitrato de compuestos esteroides, en los que entre en la estructura esteroide y el grupo nitrooxi esta inserto un grupo de union bivalente. Dichos compuestos muestran una buena eficacia y/o buena tolerabilidad respecto los correspondientes precursores.
El documento WO 00/61604 a nombre del solicitante describe derivados nitrooxi de compuestos esteroides con diferentes grupos de union que tienen en un extremo un grupo nitrooxi, y estan unidos de manera covalente con el otro extremo a un compuesto esteroide. En dicho documento, los usos se refieren a los compuestos que pueden ser usados en el tratamiento de pacientes en tension oxidativa. Dichos compuestos contienen en la molecula tambien un grupo de union bivalente, que tiene que ser capaz de prevenir la produccion de radicales libres y es seleccionado sobre la base de las pruebas reportadas allf.
El documento WO 03/064443 divulga hidrocortisona, dexametasona, prednisolona, flumetasona, flunisolide, budesonide, derivados nitrooxi que portan en la posicion 21 del nucleo esteroide, uno de los siguientes grupos: (4- nitrooximetil)benzoilo, (6-nitrooximetil)piridinilacetilo, 2-[4-(3-nitrooxipropil)-1-piperazinil]acetil.
El documento WO 03/064443 divulga la seguridad de los nitrooxi corticoesteroides divulgados, en particular divulga que prednisolona 21-(4-nitrooximetil) benzoato no modifica los parametros cardiocirculatorios, no causa reabsorcion en los huesos y no causa dano gastrico.
El documento WO 03/064443 divulga la eficacia de prednisolona 21-(4-nitrooximetil) benzoato en el tratamiento de lesiones de la medula espinal y el efecto broncodilatador de budesonide 21-(4-nitrooximetil) benzoato.
El documento WO 03/064443 tambien divulga genericamente que pueden usarse nitrooxicorticoesteroides para el tratamiento de enfermedades oculares, pero el documento WO 03/064443 no reporta ningun dato farmacologico
respecto a la actividad de los compuestos en esta area terapeutica.
El documento WO2007/025632 divulga derivados 21-nitrooxi de triamcinolona acetonida, betametasona-17- valerato, prednisolona-17-etilcarbonato y budesonide en los cuales el grupo nitrooxi esta unido al nucleo de esteroide a traves de un anillo aromatico, una cadena alquilo, una cadena eter, un anillo heterociclico o un residuo 5 del acido ferulico o acido vainilico.
Tales compuestos muestran buena actividad topica antiinflamatoria y una tolerabilidad local mejorada, tal como reduction en el blanqueamiento de la piel y atrofia de la piel, respecto al esteroide progenitor. El documento WO2007/025632 establece ademas que dichos compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades de la piel o membranas de mucosas y en particular el tratamiento de dermatitis atopica, dermatitis de contacto y 10 psoriasis.
Resumen de la invention
Se ha encontrado de manera sorprendente e inesperada una clase de compuestos que liberan oxido nitrico, con una mejor biodisponibilidad y/o una liberation prolongada de NO, en comparacion con los compuestos conocidos en la tecnica previa. En general, los compuestos de la presente invencion tienen una mejor capacidad para 15 convertirse en medicamentos, en comparacion con los compuestos correspondientes de la tecnica previa.
Description detallada de la invencion
Son objeto de la presente invencion compuestos de la formula general (I) y sales o estereoisomeros de ellos farmaceuticamente aceptables
R-(Z)a-Rx (I)
20 en la que R es un residuo de corticoesteroide de la formula (II):
imagen1
en la que:
R1 y R2 son tomados juntos para formar un grupo de la formula (III)
imagen2
(hi)
25 R3 es F;
R4 es H;
R1, R2, y R3 estan unidos a los correspondientes atomos de carbonos de la estructura esteroide, en position a; a es 0 y
Rx es:
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-C(O)-CH(R1)-NH- (T-Y-ONO2)
en la que R1 es H,;
T' es -C(O)-;
Y es seleccionado de
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a)
-un alquileno C1-C10 lineal o ramificado,
-un alquileno C1-C10 lineal o ramificado sustituido con un grupo -ONO2;
Son realizaciones espedficas preferidas de la presente invencion, los compuestos seleccionados de la formula reportada abajo:
imagen3
El termino "alquilo C1-C10" como es usado aqm, se refiere a grupos alquilo ramificados o lineales, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares.
El termino "cicloalquileno" como es usado aqm, se refiere a anillos que tienen de 5 a 7 atomos de carbono incluyendo, pero sin estar limitados a, ciclopentileno, ciclohexileno sustituidos opcionalmente con cadenas laterales tales como alquilo (C1-C10) lineal o ramificado, preferiblemente CH3.
El termino "heterodclico" como es usado aqm, se refiere a anillos saturados, insaturados o aromaticos de 5 o 6 miembros, que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno, azufre, tales como por ejemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol y similares.
Son compuestos preferidos de la formula (I) para el tratamiento de enfermedades oculares, en particular hipertension ocular, degeneracion macular relacionada con la edad, edema macular diabetico, retinopatia diabetica, retinopatia hipertensiva y vasculopatia de retina, aquellos en los que el residuo R corticoesteroide es seleccionado del grupo consistente en betametasona, fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida.
Como se establecio anteriormente, la invencion incluye tambien las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) y estereoisomeros de ellas.
Son ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables bien sea aquellas con bases inorganicas, tales como hidroxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o con bases organicas, tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas organicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion, cuando ellos contienen en la molecula un atomo de nitrogeno que puede ser convertido en sal, pueden ser transformados en las correspondientes sales mediante reaccion en un solvente organico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano con los correspondientes acidos organicos o inorganicos.
Son ejemplos de acidos organicos: acidos oxalico, tartarico, maleico, succrnico, dtrico. Son ejemplos de acidos inorganicos: acidos mtrico, clorddrico, sulfurico, fosforico. Se prefieren las sales con acido rntrico.
Los compuestos de la invencion que tienen uno o mas atomos asimetricos de carbono pueden existir como enantiomeros opticamente puros, diastereoisomeros puros, mezclas de enantiomeros, mezclas de diastereoisomeros, mezclas racemicas de enantiomeros, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invencion estan tambien todos los posibles isomeros, estereoisomeros y sus mezclas de los compuestos de la formula (I).
Los compuestos objeto de la presente invencion estan formulados en las correspondientes composiciones farmaceuticas, tambien con liberacion tardia, para uso parenteral, oral y topico, tales como por ejemplo sublingual,
por inhalacion, supositorio, transdermica, enema, de acuerdo con los metodos bien conocidos en la tecnica, junto con los excipientes usuales; vease por ejemplo la publication "Remington’s Farmaceutical Sciences" 15a ed.
La cantidad sobre una base molar del principio activo en dichas composiciones es generalmente la misma, o menor que la del correspondiente medicamento precursor.
5 Las dosificaciones que pueden ser administradas diariamente son aquellas de los medicamentos precursores, u opcionalmente menores. Pueden hallarse las dosificaciones diarias de precursor, en las publicaciones del campo, tales como por ejemplo en el "Physician’s Desk reference".
Los compuestos de la presente invention son usados en particular para el tratamiento de terapias de enfermedad ocular tales como hipertension ocular, degeneration macular relacionada con la edad, edema macular diabetico, 10 retinopatia diabetica, retinopatia hipertensiva y vasculopatfas de retina.
Procedimiento de sfntesis
1) El compuesto de la formula general (I) como se definio arriba puede ser obtenido:
1-i) por reaction de un compuesto de (IIa)
imagen4
15 en el que Ri, R2, R3, R4, son como se definio anteriormente, con un compuesto de la formula (la)
W-Xi (la)
en la que W es -OH, Cl, O-Ra en la que Ra es pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o -(N-succimidilo), Xi es como se define abajo,
para obtener el compuesto de la formula (lla’)
20
imagen5
en la que Ri, R2, R3, R4, son como se definio anteriormente y Xi es como se define abajo, Xi es un radical que tiene el siguiente significado:
-(a2’) -C(O) -CH (R1) -NH- (T’-Y-Q)
en la que R1’ es H;
25 T’ y Y son como se definio anteriormente,
Q es independientemente -ONO2 o Z2 en el que Z2 es seleccionado del grupo consistente en: un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, un grupo mesilo o un grupo tosilo, y
1-ii) cuando Q es Z2, mediante conversion del compuesto obtenido en el paso 1-i) en el derivado nitro mediante reaccion con una fuente de nitrato tal como nitrato de plata, nitrato de litio, nitrato de sodio, nitrato de potasio, 30 nitrato de magnesio, nitrato de calcio, nitrato de hierro, nitrato de zinc o nitrato de tetraalquilamonio (en el que alquil es alquilo Ci-Cio), en un solvente organico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil etil cetona,
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acetato de etilo, DMF, la reaccion es Nevada a cabo en la oscuridad, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullicion del solvente. La fuente preferida de nitrato es nitrato de plata y 1 -i-1). La reaccion de un compuesto de la formula (Ia) en la que W = - OH y X1 es como se definio anteriormente, con un compuesto de la formula (IIa) puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de condensacion como diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) N,N'- carbonildiimidazole (CDI), en la presencia o no de una base como por ejemplo N,N-dimetilamino piridina (DMAP).
La reaccion es llevada a cabo en un solvente organico seco tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifatico polihalogenado a una temperatura de -20°C y 50°C. La reaccion se completa dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
1 -i-2) La reaccion de un compuesto de la formula (la) en la que W = - O-Ra en la que Ra y X1 son como se definio
anteriormente, con un compuesto de la formula (IIa) puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador, tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP) o en presencia de DMAP y un acido Lewis tal como Sc(OTf)3 o Bi(OTf)3. La reaccion es llevada a cabo en un solvente organico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifatico polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reaccion se completa dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
1 -i-3) La reaccion de un compuesto de la formula (la) en la que W = - Cl, y X1 son como se definio anteriormente,
con un compuesto de la formula (IIa), puede ser llevada a cabo en presencia de una base organica tal como N,N- dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. La reaccion es llevada a cabo en un solvente organico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifatico polihalogenado a una temperatura de -20°C y 40°C. La reaccion se completa dentro de un intervalo de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
Los compuestos de la formula (IIa) estan disponibles comercialmente.
1a) Los compuestos de la formula (Ia) en la que W es -OH, T' es C(O), y X1 es el radical seleccionado de (a2'), en el que
R1' es H, y Y es como se definio anteriormente, pueden ser obtenidos 1a-i) mediante reaccion de un compuesto de la formula (IIIa)
P2-X2 (IIIa)
en la que P2 es un grupo protector carboxflico tal como tert-butil ester y aquellos descritos en T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, X2 es un radical que tiene el siguiente significado
-(a2") -C(O)-CH(R1')-NH2
en el que R1' es H,
con un compuesto de la formula (IVa)
Wr(O)C-y-Q (IVa)
en la que W1 es OH o O-Ra y Ra y Q son como se definio anteriormente, y es el radical Y y
1a-ii) cuando Q es Z2, mediante conversion del compuesto obtenido en el paso 1a-i) en el derivado nitro mediante reaccion con una fuente de nitrato como se describio anteriormente y
1a-iii) opcionalmente eliminando la proteccion de los compuestos obtenidos en el paso 1a-i) o 1a-ii) como se describio anteriormente.
La reaccion de un compuesto de la formula (IIIa) en la que P2 y X2 son como se definio anteriormente, con un compuesto de la formula (IVa) en la que W1 es OH, y, Q son como se definio anteriormente, puede ser llevada a cabo como se describe en 1 -i-1) o en presencia de otros agentes de condensacion conocidos tales como O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU).
La reaccion de un compuesto de la formula (IIIa) en la que P2 y X2 son como se definio anteriormente, con un compuesto de la formula (IVa) en la que W1 es O-Ra, y, Q son como se definio anteriormente, puede ser llevada a cabo como se describe en 1 -i-2).
Los compuestos de la formula (IIIa) estan disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos como se conoce en
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la literatura.
Los compuestos de la formula (IVa) en la que Wi es OH, y y Q son como se definio anteriormente, pueden ser obtenidos de los correspondientes alcoholes de la formula HOOC-y-OH (IVb) mediante reaccion con acido mtrico y an^drido acetico a una temperatura el intervalo de -50°C a 0°C o desde los correspondientes derivados de formula HOOC-y-Z2 (IVc) en la que Z2 es como se definio anteriormente, por reaccion con una fuente de nitrato como se describio anteriormente. De modo alternativo, la reaccion con AgNO3 puede ser ejecutada bajo irradiation de microondas en solventes tales como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 100- 180°C, por un intervalo de tiempo de aproximadamente 1-60 min.
Los compuestos de la formula (IVb) estan disponibles comercialmente.
Los compuestos de la formula (IVc) estan disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos como se conoce en la literatura.
Los compuestos de la formula (IVa) en la que W1 es O-Ra, y, Q son como se definio anteriormente, pueden ser obtenidos a partir de los correspondientes acidos de formula (IVa) en la que W1 es OH como se conoce en la literatura.
Los compuestos de la formula (Ia) en la que W= Cl o O-Ra, X1 es (a2’), en la que R1’ es H, y en la que Y y Q son como se definio anteriormente y T es C(O), pueden ser obtenidos a partir de los correspondientes acidos (Ia) en los que W es -OH como se conoce en la literatura.
Ejemplo 1 (no es parte de la invention)
Smtesis de (113,163)-9-cloro-11,17-dihidroxi-16-metil-21-[1-oxo-((2-(4-(nitrooxi)butiloxi-carbonilamino)acetil)]-
pregna-1,4-dieno-3,20-diona.
imagen6
(11p,16p)-9-cloro-11,17-dihidroxi-16-metil-21-[1 -oxo-2-((tert-butilcarbonilamino)acetil)]-pregna-1,4-dieno-3,20- diona
imagen7
A una solution de beclometasona (0.6 g, 1.46 mmol) en acetona (35 ml), se anadieron N-Boc-glicina (0.334 g, 1.90 mmol) y DMAP (cantidad cat.). Se enfrio la reaccion a 0°C y se anadio EDAC (0.365 g, 1.90 mmol). Se agito la reaccion a temperatura ambiente por 2 horas. Se evaporo bajo vatio el solvente. Se trato del residuo con agua (50 ml) y cloruro de metileno (50x3 ml), se secaron las capas organicas sobre sulfato de sodio y se concentro bajo presion reducida. Se purifico el residuo mediante cromatografia instantanea, eluyente n-hexano/etil acetato 6/4. Se obtuvo el producto (0.8 g).
Clorhidrato de (11p,16p)-9-cloro-11,17-dihidroxi-16-metil-21-[1-oxo-2-((carbonilamino)acetil)]-pregna-1,4-dieno- 3,20-diona
imagen8
Se agito a temperatura ambiente una solucion del compuesto A (0.8 g, 0.41 mmol) en cloruro de metileno (70 ml). Se hizo burbujear HCl gaseoso en la solucion por 1 hora. Se evaporo el solvente bajo presion reducida. El producto fue usado en el paso siguiente sin ninguna purification.
(113,163)-9-cloro-11,17-dihidroxi-16-metil-21-[1-oxo-(2-((4-(nitrooxi)butiloxi-carbonilamino)acetil)]-pregna-1,4- 5 dieno-3,20-diona
A una solucion de B) (0.75 g, 1.46 mmol) en cloruro de metileno (40 ml), se anadieron 4-nitrooxibutirato de pentafluorofenilo (0.41 g, 1.46 mmol), DMAP (cantidad cat.) y trietilamina (0.3 ml, 2.19 mmol). Se agito la reaction a temperatura ambiente por 24 horas. Se trato la solucion con una solucion al 5% de H3PO4 (50 ml). Se seco la capa organica con sulfato de bario y se concentro bajo presion reducida. Se purifico el residuo mediante 10 cromatografia instantanea, (Biotage System, columna FLASH 40+m™ KP-sil) eluyente: gradiente de n-hexano/etil
acetato 1/1 (130 ml), hasta etil acetato al 100% durante 130 ml, etil acetato al 100% (130 ml). Se obtuvo el producto (0.62 g) como un polvo blanco. 1H-NMR: (DMSO), 5: 8.42 (1H, t); 7.30 (1H, d); 6.22 (1H, dd); 5.98 (1H, s); 5.46 (1H, d); 5.42 (2H, s); 5.05 (1H, d); 4.84 (1H, d); 4.5 (2H, t); 4.34 (1H, sb); 3.97 (2H, d); 2.71-2.57 (2H, m); 2.5-2.2 (6H, m); 2.0-1.7 (5H, m); 1.65-1.35 (5H, m); 1.25-0.97 (4H, m); 0.8 (3H, s).
15 Ejemplo 3
Smtesis de (11p,16p)-9-fluoro-11 -hidroxi-16,17-(1-metiletilidenebis(oxi))-21 -[1 -oxo-(2-(4-(nitrooxi)butiloxi-
carbonilamino)acetil)]-pregna-1,4-diene-3,20-dione
imagen9
Se sintetizo el compuesto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo de triamcinolona acetonida, 20 Boc-glicina y 4-nitrooxibutirato de pentafluorofenol.
1H-NMR: (DMSO), 5:8.43 (1H, t); 7.27 (1H, d); 6.21 (1H, dd); 6.0 (1H, s); 5.46 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.87-4.83 (1H, m); 4.74 (1H, d); 4.50 (1H, t); 4.18 (1H, sb); 3.98-3.96 (2H, m); 2.71-2.31 (5H, m); 2.30-2.2 (3H, m); 2.10-1.77 (6H, m); 1.75-1.42 (7H, m); 1.4-1.32 (4H, m); 1.12 (3H, s); 0.85 (3H, s).
Ejemplo 9
25 Smtesis of 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-fluoro-11-hidroxi-16,17-(1-metil etilidenebis(oxi))-10,13-dimetil- 3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a]fenantren-17-il)-2-oxoetil-2-(5-
(nitrooxi)pentanamido) acetato
imagen10
Se sintetizo el compuesto usando el procedimiento descrito en el Ejemplo I partiendo de triamcinolona acetonida, 30 Boc-glicina y 4-nitrooxibutirato de pentafluorofenol.
1H-NMR: (DMSO), 5: 7.29 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.48 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.86 (1H, m); 4.78 (1H, d); 4.50 (2H, t); 4.18 (1H, sb); 3.98-3.96 (2H, m); 2.71-2.25 (2H, m); 2.30 (5H, m); 1.75-1.42 (14H, m); 1.4-1.32 (4H, m); 1.12 (3H, s); 0.83 (3H, s).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la formula (I) y sales o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de ellos
    R-(Z)a-Rx (I)
    en la que R es un residuo de corticoesteroide de la formula (II):
    imagen1
    en la que:
    Ri y R2 son tomados juntos para formar un grupo de la formula (III)
    -Q CH,
    K
    (III)
    R3es F y R4 es H, Ri, R2 y R3 estan en posicion a;
    en la que
    a=0,
    Rx es
    -C()-CH(R1)-NH- (T'-Y-ONO2)
    en la que
    R1 es H
    T' es -C(O)-;
    Y es seleccionado de a)
    -un alquileno C1-C10 lineal o ramificado,
    - un alquileno C1-C10 lineal o ramificado sustituido con un grupo -ONO2;
  2. 2. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de ellos, seleccionado de entre el grupo consistente en:
    imagen2
    imagen3
    (5)
  3. 3. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para uso como un medicamento.
  4. 4. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para uso en el tratamiento de enfermedades oculares.
    5 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 para uso en el tratamiento de hipertension ocular,
    degeneration macular relacionada con la edad, edema macular diabetico, retinopatia diabetica, retinopatia hipertensiva y vasculopatia de retina.
  5. 6. Una formulation farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto de la formula (I) como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
    10
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