JP2005516070A - 新規なコルチコステロイド類 - Google Patents
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Abstract
B・X1・NO2(I)
(式中、Bはステロイドの残基、X1は芳香環または複素環を含む2価の連結基である)
のステロイド性化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルもしくは塩。
Description
− 例えば骨粗しょう症、骨壊死および筋肉疾患のような骨の組織に作用するものであり、それは喘息またはCOPD(慢性の閉塞性肺疾患)に罹っている患者において呼吸作用の顕著な低下を決定することができる;
− 胃腸器官に作用するもの
に関するものである。
周知のステロイド化合物と比べて、これはまったく驚嘆すべき、思わぬ結果を呈している。実際、特定の前駆物質の上記種々の治療用途を鑑みるに、本発明の物質は、治療実績の改善とみなされる結果の兼備、すなわち先行技術の物質に比べて、改善された薬物療法学的効果と改善された耐性をもたらしている。
− 一般にブドウ糖産生ならびにたんぱく質、脂質、炭水化物およびカルシウムの代謝に作用するグルココルチコイド、および水と塩類のバランスに作用するミネラルコルチコイドに分類されるコルチコステロイド類、
− エストロゲンおよびアンドロゲンを含む性ステロイド類
を包含する。
このクラスの医薬としては、例えばハイドロコーチゾン、コーチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルドロコーチゾン、デスオキシコルチコステロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトナイド、フルオシノロンアセトナイド、ベクロメタゾン、アセトキシプレグネロンなどが挙げられ、種々の器官に対して顕著な薬物−毒物効果を表わす。
− 例えば骨粗しょう症、骨壊死および筋肉疾患のような骨の組織に作用するものであり、それは喘息またはCOPD(慢性の閉塞性肺疾患)に罹っている患者において呼吸能力の顕著な低下を決定することができる;
− 高血圧の応答および/または心拍数に関する疾患をもたらす心臓血管系の器官に作用するもの;
− 易感染性の増大;
− 胃腸器官に作用するもの;
− 糖尿病患者にあっては病状を悪化させ、疾病に罹り易い患者にあっては過血糖性のアタックの増加を惹き起こす、血液中のグルコースレベルの増加
が挙げられる。
例えば、Martindale "The Extrapharmacopoeia", 30版、712-723頁, 1993参照。
従来技術では、冠不全または狭心症の治療用の心臓血管系の薬剤としても用いらる、ステロイドのニトロオキシ誘導体が記載されている。
B ・ X1 ・ NO2 (I)
[式中、Bは次の構造:
のステロイド化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルもしくは塩にある。
2-3 において次の置換基:
3 位において: オキソ、-O-CH2-CH2-Cl、 OH、 OCH3;
4-5 位において: 一つの2重結合;
5-6位において: 一つの2重結合;
6位において: Cl、 F、 Br、 CH3、 -CHO;
Bがエストロゲンの残基であるとき、1、2、3、4、5、および10と番号がつけられた炭素原子により定義される環は芳香環である;
7位において: Cl、OH;
9位において: Cl、F、Br;
11位において: OH、オキソ、Cl;
16位において: CH3、OH、=CH2;
17位において: OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3 (ここで、uaは0または1に等しい整数であり、vaは0〜4の整数である)、エチニル(C(CH); または
好ましくは、B はコルチコステロイド残基である;
17位のR" は、次の意味の1つを有する2価の基である:
IB) -(CO-L)t -(XO )t1-、ここでt = 1 、そしてt1 は0または1、好ましくは0;
IC) -L-(X0)t1-、ここでt1は0または1、好ましくは1である;
2価の結合基Lは次の意味を有する:
(ここで、na、n'a、およびn''aは、互いに同じであるかまたは異なって、0〜6、好ましくは1〜3の整数である;nb、n'b、n''bおよびn'''bは、互いに同じであるかまたは異なって、0または1に等しい整数である; R4、R5、R4'、 R5'、 R4"、 R5"は、互いに同じであるかまたは異なって、H、C1-C5、好ましくはC1-C3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから選択される;
ステロイドBと連結基X1との間の結合はエステルまたはアミド型であり、X1は次のものから選択される2価の連結基である。
nIXは0〜10、好ましくは1〜3の整数である;
nIIXは1〜10、好ましくは1〜5の整数である;
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX'は、互いに同じであるかまたは異なって、Hまたは C1-C4 の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはRTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' はHである;
t3は0または1である;
Zは次の意味を有する:
* はONO2基の位置を示す;
Tは次の意味を有する:
− -COX3-、 -X3CO-(ここで、X3 = SまたはXoは上記の とおりである);
− -X3- は上記のとおりである
n3およびn'3は上記のとおりである
本発明のステロイドの前駆体としては、例えばここに参照として全体的に組み込まれるMerck Index, 12th Ed. 1996(個々の合成法も記載されている)および以下に示される特許に記載されているものが挙げられる。
− R" = IC (ここで、t1 = 0そして連結基Lの式においてnb = n'b = 1、 na = n'a = n''b = n'''b = n''a = 0、17位におけるその他の置換基は好ましくはHまたはエチニルであり、3位では置換基の1つは任意に-R"-X1-NO2基であることができる(R"は上記のとおりである)、
− Bがエストロゲンの残基であるとき、3位に-R"-X1-NO2基があり、R"は上記のとおりであり、この場合、Bの式(IA)における17位の炭素原子の置換基
は次のものである:
− R" = -O-、ここで酸素の遊離原子価はHで飽和されている;
− 式(IA)のHはOH以外の基で置換されている。
B-OH + Hal-C(O)-X1A-Hal ( B-OC(O)-X1A-Hal (IA.1)
B-O(CO)-X1A-Hal + AgNO3 ( B-O(CO)-X1A-ONO2 (IA.2)
対応するニトロオキシ誘導体は、上記のようにして得られる。
B-OH + Hal-C(O)-M-Hal ( B-O(CO)-M-Hal (IIA.1)
式(III)においてt3 = 1のとき、2価の基M'の遊離末端にある官能基を、例えばIaで報告された合成スキーム(ここで、X1Aは式(VI)の基であるが、T官能基が欠落している)に従って反応させる。基Halを有する化合物が得られ、これを上記のように AgNO3と反応させる。
上記で得られる、一般式B-C(O)-O- X1A-Halを有する化合物を、上記のようにしてAgNO3と反応させて、対応するニトロオキシ誘導体を得る。
本出願人は、連結基X1が上記の2価の基から選択される本発明の化合物は、連結基X1がアルキレンであるニトロオキシ誘導体および/または対応する前駆体ステロイドに比べて、レセプター結合アッセイの試験例に見られるように、予期できず、しかも驚くべきほどに改善された結果をもたらすことを予期せずに見出した。
本発明の化合物は心臓循環パラメータに影響を与えず、したがって本発明の化合物は全身の血圧および心拍数に対して好ましくない作用を及ぼさないということが、見出された。その上、本発明の化合物は、より低い副作用、特に
− 例えば骨粗しょう症のような骨組織に対する作用、
− 胃腸器官に対する作用
と結びついた、改善された薬理活性を示す。
−例えば、喘息またはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)に罹患した患者において呼吸能力の顕著な減衰を決定する、骨粗鬆症、骨壊死および筋疾患等の骨組織を冒すもの;
−高血圧性反応および/または心拍障害を発生させる心臓血管系を冒すもの;
−感染症に対する低い疾病素質
−消化器官を冒すもの
に関して特に低い副作用を示す。
上記の組成物中の活性成分のモルベースでの量は、通常、対応する前駆体医薬のそれと同じであるか、あるいはそれより低い。
前駆体の1日当たりの投与量は、例えば"Physician's Desk reference"におけるように、当該技術分野の刊行物中に見出され得る。
特に、この用途は、化学療法および/または放射線療法、神経変性疾患(例えば外傷性脊髄障害および移植後治療)と組み合わさって、リューマチ疾患、腎臓および気管支疾患、眼および皮膚の疾患、自己免疫疾患、腫瘍進行における医薬として挙げられる。さらに、消化器官に作用する炎症性疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎およびIBD(炎症性腸疾患))が挙げられる。
のものから選択される、式(I)のグルココルチコイド クラスの脂肪族連結基で
ある誘導体も使用できることを見出した:
以下の実施例は説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
プレドニゾロン-21-(4-ニトロオキシ)ブチレートの合成
A.プレドニゾロン-21-(4-クロロブチレート)
テトラヒドロフラン(150 ml) 中のプレドニゾロン (2.5 g、7 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.9 ml)および4-クロロブチリルクロライド(5.2 g)をこの順序で加えた。この溶液を撹拌下に室温で4時間維持した。溶媒を真空下に蒸発させて除去した。粗残留物を酢酸エチルと水の混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルにより結晶化させた。生成物(2.9 g)を黄色固体として単離した。
アセトニトリル(130 ml)およびテトラヒドロフラン(30 ml)中のプレドニゾロン-21-(4-クロロブチレート) (2.8 g、5.5 mmol) および硝酸銀(1.87 g, 11 mmol)により形成される溶液を調製し、次いで還流し、18時間遮光した。銀塩により形成された沈殿物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、ヘキサン/酢酸エチル(6/5 v/v)で溶出することにより精製した。 生成物をテトラヒドロフラン/n−ヘキサンにより結晶化させて、白色固体1.1 gを得た。
M.p.: 80°-85°C
1H-NMR (200MHz, DMSO) ppm: 7.38 (1H,d); 6.22 (1H,dd); 5.95 (1H,s); 5.45 (1H,s); 5.16(1H,d); 4.84 (1H,d); 4.76 (1H,d); 4.65 (2H,t); 4.35 (1H,s); 3.35 (2H,m); 2.58 (5H, m); 2.35 (1H,m); 2.15-0.90 (12H,m); 1.42 (3H,s); 0.82 (3H,s)
ヒドロコーチゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートの合成
テトラヒドロフラン(20 ml)中のヒドロコーチゾン(0.5 g)の溶液に、トリエチルアミン(0.192 ml)および4-クロロベンゾイルクロライド(0.26 g)を加えた。この溶液を撹拌下に室温で24時間維持した。次いで溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗残渣を水と酢酸エチルの混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、メチレンクロライド/アセトン9/1 で溶出することにより精製した。固形の化合物0.6を室温で得る。
アセトニトリル(90 ml)およびテトラヒドロフラン(70 ml)中のヒドロコーチゾン21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート]( 2.33 g 、4.57 mmol)および硝酸銀 (2.39 g) の溶液を40°Cに加熱し、遮光した。0.77 gに等しい量の硝酸銀を1日に1回、5日間加えた。形成された沈殿物(銀塩)を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル6/4で溶出することにより精製した。最後に白色の固体2 gを単離した。
M.p.: 209°C、 DSCによる。
1H-NMR (200MHz, DMSO) ppm: 8.09(2H,d); 7.69(2H,d); 5.74(2H,s); 5.62(1H,s); 5.54(1H,s); 5.45-5.05(2H,dd); 4.42(1H,m); 4.35(1H,m); 2.60-0.9(23H,m)
デキサメタゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートの合成
テトラヒドロフラン(100 ml)中のデキサメタゾン(5 g、12.74 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.77 ml)および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(2.4 g) を加える。この溶液を撹拌下に室温で24時間維持する。
24時間後、上記と同じ量のトリエチルアミンおよびアシルクロライドを加えた。最後に真空下に溶媒を蒸発させる。粗残渣を酢酸エチルと水の混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メチレンクロライド/アセトン9/1で溶出して精製した。白色の固体(6.19 g)を得た。
アセトニトリル(100 ml)中の デキサメタゾン-21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート] ( 6.19 g 、11.35 mmol)および硝酸銀(2.89 g、17.03 mmol)を、40℃に加熱し、190時間遮光した。それを濾過し、濾液を回収し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル6/4で溶出して精製した。固体をテトラヒドロフラン/エチルエーテルで結晶化させた。生成物(4.22 g)を白色の固体として得た。
M.p.: 176.8°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 8.10(2H,d); 7.69(2H,d); 7.27 (1H,d); 6.25(1H,d); 6.07(1H,s); 5.79(1H,d); 5.74(1H,s); 5.69(1H,d); 5.38(1H,d); 5.29(1H,s); 5.14(1H,d); 4.23(1H,m); 3.96(1H,m); 2.76-2.103(1H,m); 1.90-1.32(7H,m); 1.14-0.87 (7H,m)
プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートの合成
テトラヒドロフラン(230 ml)中のプレドニゾロン(12 g、33.29 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(4.64 ml)および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(6.29 g) を加えた。この溶液を撹拌下に室温で維持し、1日後に溶媒を真空下に蒸発させた。粗残渣を酢酸エチルと水の混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メチレンクロライド/アセトン8/2で溶出して精製した。生成物(16.53 g)を白色の固体として得た。
アセトニトリル(100 ml)およびテトラヒドロフラン(200 ml)中のプレドニゾロン21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート](16 g、31.19 mmol)および硝酸銀(7.42 g、 43.66 mmol)の溶液を、加熱還流し、35時間遮光した。形成された沈殿物(硝酸塩)を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、クロロホルム/アセトン/テトラヒドロフラン4/1/1で溶出して精製した。生成物(13.3 g)をテトラヒドロフラン(450 ml)/n-ヘキサン(250 ml).で結晶化させた。白色の固体(10.34 g)を得た。
M.p.: 232.5°C 、DSCによる。
1H-NMR (200MHz, DMSO) ppm: 8.15(2H,d); 7.75(2H,d); 7.45 (1H,d); 6.28(1H,dd); 6.04(1H,s); 5.80(2H,s); 5.46(1H,d); 5.16(1H,d); 4.43(1H,m); 2.63-1.06(13H,m); 1.47(3H,s); 0.95 (3H,s).
13C-NMR (200MHz, DMSO) ppm: 205.298; 185.594; 171.023; 164.962; 157.118; 138.099; 129.759; 129.126; 127.023; 121.580; 88.725; 74.096; 68.362; 55.449; 51.168; 47.265; 43.916; 33.992; 33.146; 31.453; 30.955; 23.554; 20.878; 16.560
ブデソナイド-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートの合成
テトラヒドロフラン(100 ml)中のブデソナイド(5 g)の溶液に、トリエチルアミン(1.62 ml) および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(2.19 g)を加えた。この溶液を撹拌下に室温で維持し、4時間後に上記と同じ量のトリエチルアミンおよびアシルクロライドを加えた。この溶液を撹拌下に室温でさらに24時間維持した。最後に、溶媒を真空下に蒸発させて除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水の混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メチレンクロライド/アセトン10/1で溶出して精製した。生成物(6.53 g)を白色の固体として得た。
M.p.: 106°-110°C
アセトニトリル(100 ml)中のブデソナイド-21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート] (6.5 g)および硝酸銀(3.8 g)の溶液を加熱還流し、25時間遮光した。形成された沈殿物(銀塩)を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル6/4(v/v)で溶出して精製した。生成物(4.65 g)を白色の固体として得た。
M.p.: 96°C (DSC)
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 8.05(2H,d); 7.63(2H,d); 7.32 (1H,m); 6.17(1H,d); 5.91(1H,s); 5.67(2H,d); 5.31-5.00(2H,m); 4.75-4.72(1H,m); 4.34(1H,m); 2.51(2H,m); 2.26(2H,m); 1.98-1.94(4H,m); 1.59-1.54(4H,m); 1.39-1.35(5H,m); 0.96-0.85(7H,m)
ブデソナイド-21-(4-ニトロオキシ)ブチレートの合成
ブデソナイド-21-(4'-クロロブチレート)]
テトラヒドロフラン(20 ml)中のブデソナイド(1 g、2.32 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.32 ml)および 4-ブロモブチリルクロライド(0.27 ml)をこの順序で加えた。5時間後に、上記と同じ量のトリエチルアミンおよびアシルクロライドを加えた。この溶液を撹拌下に室温で16時間維持した。実施例1A(比較)に記載のプロセスを繰り返した。生成物を白色の固体(1.18 g)として単離した。
アセトニトリル(50 ml)およびテトラヒドロフラン(30 ml)中の ブデソナイド-21-(4'-ブロモブチレート) (1.18 g、2.03 mmol)および硝酸銀(0.52 g、3.04 mmol)により形成された溶液を、調製し、次いで還流し、48時間遮光した。銀塩により形成された沈殿物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メチレンクロライド/酢酸エチル(6/5 v/v)で溶出して精製した。白色の固体(850 mg)を得た。
M.p.: 142.5°-144.5°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 7.32(1H,dd); 6.15(1H,d); 5.92(1H,s); 5.2-5.1(1H,m); 5.02(1H,m); 4.84(1H,m); 4.7(1H,m); 4.7(1H,m); 4.58(1H,m); 4.56(2H,t); 4.3(1H,m); 2.55(2H,t); 2.3(1H,m); 2.2-0.9(16H,m); 1.39(3H,s); 0.87 (6H,m)
フルメタゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートの合成
テトラヒドロフラン(40 ml)中のフルメタゾン(1 g、2.43 mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.34 ml)および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(0.46 g)を加えた。この溶液を撹拌下に室温で維持し、24時間後に上記と同じ量のトリエチルアミンおよびアシルクロライドを加えた。この溶液を撹拌下に室温でさらに24時間維持した。実施例5に記載のプロセスを繰り返した。生成物(0.52 g)を白色の固体として得た
アセトニトリル(100 ml)中のフルメタゾン-21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート] (0.47 g)および硝酸銀(0.21 g)の溶液を、40℃に加熱し、30時間遮光した。形成された沈殿物(銀塩)を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1 v/v)で溶出して精製した。生成物(0.2 g)を白色の固体として得た。
M.p.: 115°-120°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 8.02(2H,d); 7.61(2H,d); 7.26(1H,m); 6.30(1H,d); 6.10(1H,s); 5.66(2H,s); 5.51(1H,m); 5.30(1H,d); 5.26(1H,s); 5.07(1H,d); 4.20(1H,m); 2.90(1H,m); 2.20(3H,m); 1.80-1.60(6H,m); 1.48(3H,s); 0.91(3H,s); 0.83(3H,d)
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート]
無水THF(10 ml)中のプレドニゾロン(1 mmol、360 mg)の溶液に、TEA (1.1 mmol、153 (l)を加えた。系を氷水浴中で冷却し、クロロアセチルクロライド(1.1 mmol、87 (l) を加えた。反応混合物を室温(23°C)にし、撹拌下に3時間維持した。反応混合物をAcOEt (10 ml)および水(10 ml)で希釈した。2相を分離し、有機相を食塩水(5 ml)で処理し、無水化し、乾燥した。得られた残渣を石油エーテルで析出させ、濾過して、420 mgの生成物(収率95%)を淡褐色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
N-t-ブトキシカルボニルピペラジン(3 mmol、558 mg) (Boschi D. らにより記載された方法(Arch. Pharm. 1994, 327, 661-667)に従って製造された)を無水CH2Cl2(15 ml)に溶解し、この溶液にTEA (3.3 mmol、0.46 ml)を加え、0℃にする。1-ブロモ-3-クロロプロパン(3.3 mol、0.32 ml)を加え、還流(50°C)する。3時間後に、同じ量のTEAおよび1-ブロモ-3-クロロプロパンを加え、還流下に24時間反応させた。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をCH2Cl2 (20 ml)に溶解し、水(10 ml)で洗浄する。有機相を食塩水(10 ml)で洗浄し、無水化し、溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、溶出溶媒としてAcOEt: 石油エーテル8:2 (v/v)を用いて精製した。470 mgの生成物(収率60%)を極めて濃い油として得た。
7.5 mmolのN'-t-ブトキシカルボニル-N-(3-クロロプロピル)ピペラジン(1.96 g) を0℃でHCl/AcOEt (50 ml) 混合物に溶解する。系を氷水浴中に1時間放置し、次いで室温(23°C)でもう1時間放置する。白色の沈殿物の生成が認められた。この時間が経過した後、溶媒を減圧下に除去し、エチルエーテルで処理し、濾過した。 1.76 gの生成物(m.p. 237°-239°C) を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
無水DMF(5 ml)中のクロロアセチルプレドニゾロン(1 mmol, 437 mg)の溶液にN-3-クロロプロピルピペラジンの2塩酸塩 (1.2 mmol、282 mg) を加えた。この混合物を氷浴中で0℃に冷却し、TEA (4 mmol、0.56 ml)を加えた。混合物を撹拌下に室温で18時間放置した後、混合物を水(5 ml)中に注ぎ、AcOEt (2x10 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、無水化し、乾燥した。このようにして得た黄色油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、まずAcOEtで、次いでAcOEt/MeOH 9.5:0.5 (v/v)の混液で溶出して精製した。クロマトグラフィで精製して得られた生成物をエチルエーテルで結晶化し、310 mg の生成物(55% 収率)を黄色固体として得た。
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-クロロプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート] (0.55 mmol、310 mg) を無水CH3CN (8 ml)および無水THF(6 ml)に溶解し、この溶液にAgNO3 (1.65 mmol、280 mg)を加え、窒素雰囲気中、還流(100°C)下に、5時間遮光した。それを濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、AcOEt/MeOH 9:1 (v/v)の混液で溶出して精製した。155 mg の生成物を褐色の固体として得た。(48% 収率)。
M.p.: 116°-118°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 7.33 (1H,d); 6.16(1H,d); 5.92(1H,s); 5.1(1H,d); 4.8(1H,d); 4.7(1H,s); 4.6(2H,t); 4.3(1H,s); 4.2(2H,t); 3.5(2H,t); 2.44(10H,s); 2.3-1.62(13H,m); 1.4(3H,s); 0.9 (3H,s)
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート]2塩酸塩の合成
実施例8の最後に単離された化合物 (50 mg) をMeOH/DCM (ジクロロメタン) (1:1)の混液(6 ml)に溶解した。この溶液を0°Cに冷却し、HCl/MeOH 溶液を数滴加えた。0°Cで5分間保った後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をエチルエーテルで処理した。生成した白色の固体を濾取した。
M.p.: >240°C.
元素分析:
C% H% N% Cl%
理論値 54.6 6.83 6.33 10.7
測定値 54.4 6.9 6.25 10.85
プレドニゾロン-21-[2-[4-[2-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]アセテート]の合成
無水THF 15 ml 中のクロロアセチルプレドニゾロン (1.5 mmoles, 660 mg) の溶液に、無水THF 15 ml 中に溶解したN-2-ヒドロキシエチルピペラジン (15 mmol、1.95 g)を(氷水浴)冷却下に加える。30分後に混合物を室温にし、18時間後にろ過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣を、最初にDCM-MeOH 9:1 (v/v)混液 、次いで8:2 (v/v)の比のDCM-MeOH 混液を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。
前の工程の最後に単離された化合物(570 mg、1.1 mmol)をアセトニトリル/THF (4:1 v/v)混液10 ml に溶解し、この溶液に0°C に冷却下、TEA (0.3 ml、 2.15 mmol) およびp-クロロ-メチルベンゾイルクロライド(233 mg、 1.18 mmol) を加える。反応混合物を室温にし、3時間後に乾燥し、残渣を水(5 ml)およびDCM (3x10 ml)で処理する。有機抽出液を合わせ、食塩水(5 ml)で洗浄し、Na2SO4で無水にし、乾燥する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH 9.5/0.5) により精製して、731 mg の生成物を白色固体として回収する(収率80% )。
M.p.: 215°-217°C
プレドニゾロン-21-[2-[4-(4'-クロロメチルベンゾイルオキシ)プロピルピペラジン-1-イル]アセテート] (0,82 mmol、560 mg) を無水CH3CN (16 ml)および無水THF (12 ml)の混液に溶解する。AgNO3 (24.6 mmol、418 mg)を加える。この混合物を遮光、還流下に3時間加熱する。これをろ過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣を、AcOEt/MeOH 9/1 (v/v)混液を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。560 mg の生成物(収率 96% )が得られた。
M.p.: 206°-208°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 8.0(2H,d); 7.61(2H,d); 6.16(1H,d); 5.67(2H,s); 5.41(1H,s); 5.1(1H,d); 4.82(1H,d); 4.2(1H,s); 4.4 (2H,t); 4.3(1H,s); 3.5(2H,t); 2.7-2.5(10H,m); 2.3-1.6(13H,m); 1.39(3H,s); 0.8(3H,s)
プレドニゾロン-21-[2-[4-[2-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]アセテート] 2塩酸塩の合成
元素分析:
C% H% N% Cl%
理論値 56.7 6.30 5.36 9.05
実測値 56.6 6.40 5.25 9.15
フルニソライド-21-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート]の合成
テトラヒドロフラン(50 ml)中のフルニソライド1.48 gの溶液に、トリエチルアミン(0.71 ml)および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(0.96 g)を加える。この溶液を室温で撹拌下に維持し、1日経過後に、トリエチルアミン(0.23 ml)および4-(クロロメチル)ベンゾイルクロライド(0.32 g)を加える。48時間後に、溶媒を真空下に蒸発させる。粗残渣を酢酸エチルと水の混液で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてメチレンクロライド/アセトン8/2を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.08 g)を白色の固体として得た。
アセトニトリル(50 ml)およびテトラヒドロフラン(20 ml)中のフルニソライド21-[(4'-クロロメチル)ベンゾエート] 1.07 gおよび硝酸銀(0.62 g)の溶液を 、遮光して還流下、60°Cに20時間加熱した。反応混合物を同じ条件下に3日間維持し、その間に硝酸銀(0.31 g)を毎日加えた。生成した沈殿物(銀塩)をろ過し、溶媒を真空下に蒸発させた。得られた残渣を、メチレンクロライド/酢酸エチル9/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。生成物(0.5 g) をメチレンクロライド/n-ヘキサンで結晶化した。生成物0.4 gを白色の固体として得た。
M.p.: 223°-225°C
1H-NMR (300MHz, DMSO) ppm: 8.05(2H,d); 7.65(2H,d); 7.30 (1H,d); 6.25(1H,d); 6.03(1H,s); 5.72(1H,d); 5.69(2H,s); 5.40-5.60(2H,m); 4.91(2H,d); 4.88(1H,dd); 2.4(1H,m); 2.20(1H,m); 1.87(2H,s); 1.57-1.00(5H,m); 1.42(3H,s); 1.39(3H,s); 1.22 (3H,s); 0.88 (3H,s)
プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート] ビス-トリフルオロメタンアセテートの合成
実施例8の最後に単離された化合物(50 mg)をアセトニトリル5 mlに溶解する。この溶液に、0°Cに冷却下、アセトニトリル(4 ml)中のトリフルオロ酢酸(0.4 ml)の溶液を数滴加える。5分後、0°Cで、溶媒を減圧下に除去し、残渣をエチルエーテルで処理する。生成した白色の固体をろ過した。
元素分析:
C% H% N% F%
理論値 49.94 5.54 5.14 13.94
実測値 49.89 5.50 5.18 13.92
レセプター結合実験
ステロイド分子と標的器官組織中に存在する特定のレセプタープロテインとの間の相互作用、レセプターの活性を測定し、ステロイドの薬理学的効果である一連の生化学的および生理学的変化を組織中に生じさせる。
本発明によるニトロオキシ誘導体および脂肪族連結基を有する対応ニトロオキシ誘導体の効果をグルココルチコイドレセプターに対する結合モデルで測定した。
それ自体がレセプターに結合したコルチコステロイドは、Morganelli P.M. ら、 J. Immunol., 1988, 140, 2296-2304により単離され、特徴づけられたヒトのメンブランプロテインCD163を活性化させる。
該メンブランプロテインの活性化は、コルチコステロイドにより仲介される薬理学的応答に依存する。(Resnick D.ら、1994 Trends Biochem. Sci. 19, 5-8; Hogger P. ら、J. Immunol., 1998, 161, 1883-1890; Hogger P. ら、Pharm. Res., 15, 296-302, A. Droste ら、Biochem. Biophys. Res. Comm., 256, 110-113, 1999)。
この実験において、ヒトのモノサイトに存在するグルココルチコイドに対する結合部位から3H-デキサメタゾンを置き換える、試験物質の能力が評価された。
モノサイトは、濃度勾配に基づく方法によりヒトの血液から単離された (Ficoll-Hypaque d=1.077)。単離された細胞は、培養基質RPMI 1640 およびグルタミン1%を含む試験管に移された(1x106 細胞、測定は2とおり行われた)。 各試験管に、順番に、3H-デキサメタゾン(DMSO 中50nM) および同じ溶媒中に下記の表中に示された濃度で溶解された試験化合物が加えられた。試験管の内容物はVortex 装置を用いて混合された。次いで、試験管は37°Cで1時間培養された。
-ハイドロコーチゾン-21-(4-ニトロオキシブチレート) (Hydr-C4-ONO2) 、特許出願 WO 98/15568に記載のようにして調製;
-ハイドロコーチゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート(Hydr-Ar-ONO2)(実施例2);
-デキサメタゾン-21-(4-ニトロオキシブチレート) (Dex-C4-ONO2)、特許出願WO 98/15568に記載のようにして合成;
-デキサメタゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート(Dex-Ar-ONO2)(実施例3);
-プレドニゾロン-21-(4-ニトロオキシブチレート) (Predn-C4-ONO2)、特許出願WO 98/15568に記載のようにして合成;
-プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート(Predn-Ar-ONO2) (実施例4);
-プレドニゾロン-21-[2-[4-(3-ニトロオキシプロピル)ピペラジン-1-イル]アセテート] 2塩酸塩(Predn-pyper-ONO2) (実施例9);
-プレドニゾロン-21-[2-(3-ニトロオキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]アセテート ビストリフルオロメタンアセテート(Predn-pyper-C3-ONO2) (実施例13)。
Hydr-Ar-ONO2 で得られた結果、および比較のためにHydr-C4-ONO2 で得られた結果を表1中に報告する。
Dex-Ar-ONO2 で得られた結果、および比較のためにDex-C4-ONO2 で得られた結果を表2中に報告する。
Predn-Ar-ONO2、Predn-pyper-ONO2、Predn-pyper-Ar-ONO2で得られた結果、および比較のためにPredn-C4-ONO2 で得られた結果を表3中に報告する。
結果は、本発明のステロイド性ニトロオキシ誘導体が、ニトロオキシ基が脂肪族の2価のC4 連結基に結合している誘導体よりも活性であることを示している。
発明化合物の心臓循環器系パラメータに対する影響
スプラーグ・ドーリー系の正常血圧の雄ラットをグループ分けし、プレドニゾロン21-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート] (実施例3) 5 mg/Kg/die i.p. で、また同じ投与量の対応前駆体でそれぞれ3週間処置した。対照は担体(ピーナッツオイル0.5 ml/ラット/die i.p. 3日間)で処置した。処置の終わりに、平均動脈圧(MABP)および心拍数をラットの間で調整した。対照の基礎MABPは110 ± 4 (n = 9)であり、プレドニゾロンで処置された群ではそれが154 ± 7 (n = 8 p < 0.01) であり、ニトロオキシ誘導体で処置した群では128 ± 7 (n = 9 p < 0.05)であった。心拍数に関して、プレドニゾロンのニトロオキシ誘導体は、上記のパラメータに顕著な影響を与えないことが分かった(対照 330 ± 32 n = 9; 処置群 348 ± 18, n = 9).
ギネアピッグにおいてヒスタミンにより惹き起こされる気管支狭縮に対するブデソナイド21-[(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート] (NO-ブデソナイド) (実施例5)対ブデソナイド前駆体の効果
体重が250〜300 gの雄ギネアピッグを、実験開始前の数日間、拘束状態および全身充盈計に慣らした。試験化合物投与の24時間前および投与の15分後に、ヒスタミン(3 mM 0.9% 食塩水に溶解)を鼻内ルートにより20秒間投与した。DMSO 20%、 エタノール10%、生理食塩水70% (v/v)の混液中に溶解したNO-ブデソナイド(635 (g/ml) およびブデソナイド(448 (g/ml) または担体を、エアロゾルとして、密閉した部屋で、圧力21.38x103 Pa (20 p.s.i.)の圧縮空気により流量0.5 ml/分で作動するライトナブライザーを用いて、動物に投与した。投与を15分間維持した。
表4に報告されたデータは、NO-ブデソナイドがヒスタミンによって惹き起こされた気管支狭縮を完全に阻止(100% 阻止)することを示している。同じモル投与量で投与されたブデソナイドは、反対にヒスタミンによって惹き起こされた気管支狭縮を悪化させる。
プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート(実施例4)とプレドニゾロンの抗痛風作用の比較
このインビボでの薬理学的実験では、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートとプレドニゾロンの抗痛風作用を、ラットにおける痛風のモデルで測定した。
体重150-200 gの、標準ダイエットで給餌され、水を自由に摂取できるルウィス雌ラットを12 時間 明/暗のサイクルでスタビュレートした。
注射後、12日目から18日目まで、ラットを10匹ずつ3つのグループに分け、次のプロトコルに従って、i.p. 処置した:
グループ 1:プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート (4 (mol/kg);
グループ 2:プレドニゾロン (4 (mol/kg);
グループ 3:対照 担体 (落花生油 0.5 ml/kg, i.p.)。
4番目のグループの健康なラット(ナイーブ)は、さらなる参照とした。
-検脈器により測定された足の平均体積;
-0 (炎症なし)から3 (重篤な炎症、これは股関節および動物の足の両方に影響する) までの任意のスコアによる股の機能の臨床評価。
18日目にラットを殺し、皮膚を除去した後、動物の後ろ足股関節の直径を測定した;そして関節の組織学的な分析を行った。
組織学的な組織の分析から、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートで処置したグループでは、滑液の炎症および 軟骨における炎症細胞の浸潤は最小限であり、軟骨の妥協を伴っていなかったが、プレドニゾロンで処置したグループでは、未処置の対照グループと比べれば低度ではあるが、軟骨の潰瘍形成および滑液の炎症が認められた。
-mmで表わされた関節の大きさ、
-コラーゲン懸濁液だけで処置された対照ラットのグループと対比した関節の大き さの縮小パーセント、
-mlで表わされた足の体積、毎日測定、
-股の機能の評価スコア。
結果は、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートが、ラットでコラーゲンにより惹き起こされる関節炎において強い抗炎症作用を有しており、その程度は考慮されたパラメータに関してプレドニゾロンよりも高いことを示している。
プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート(実施例4) とプレドニゾロンの骨折作用
プレドニゾロンの投与、および一般にグルココルチコイドの投与は、骨代謝の増進を惹き起こし、その結果、骨のもろさにつながる骨粗しょう症進展の高い危険性をもたらす骨重量の減少を惹き起こす。
Mancini L. ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 1998, 243, 785-790A に記載のようにして調製された一次ラット食骨細胞の懸濁液を、リン酸カルシウム(アパタイト)でコーティングされた24ウェルを有する2つの培養プラーク上に置いた。37°Cで30分後、付着していない細胞を除去した。プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートおよびプレドニゾロン(最終濃度 1 nM)を各プラークにそれぞれ加えた。プラークを37°Cで18 時間培養した。最後に、プラークを次亜塩素酸ナトリウム溶液(10% v/v)で処理して細胞を除去し、エリアを測定した。
結果を表6に報告する。この結果は、プレドニゾロンが食骨細胞の活性を増大させるのに対して、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートは骨再吸収を惹き起こさないことを示している。
プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートとプレドニゾロンの、局所貧血−再灌注により惹き起こされる胃障害の測定
この実験では、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートとプレドニゾロンの、局所貧血−再灌注により惹き起こされる胃障害に対する効果を比較した。
麻酔されたラット(6 動物/グループ)の腹部動脈を外科の鉗子で一時的に閉塞し、HCl溶液(1 ml, 0.1 N)を胃の内腔に導入した。酸の溶液を導入してから30分後に、 循環を再発させ、血液循環を再発させてから60分後に、創傷強度インデックススコア(LI)により胃の障害を測定した。
結果を表7に報告する。この結果は、局所貧血−再灌注により惹き起こされる胃障害をプレドニゾロンは増大させるが、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートは実験的に惹き起こされた胃潰瘍を悪化させないことを示している。
トラウマから脊椎損傷を惹起させた後の、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートとプレドニゾロンの、ラットにおける運動機能の回復に対する効果
ラット(各10動物の3グループ) を、重量落下(10 g)により胸部レベルで脊髄の損傷に付した。このようにして脊椎の損傷を起こした。この損傷は、運動機能を顕著に冒す。損傷後、ラットをプレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート (食塩水/エタノール1:8に溶解、 20 mg/kg、 s.c.) およびプレドニゾロン(20 mg/kg、s.c.、同様に溶解)または担体だけで、1日1回、5日間処置する。
結果を表8に報告する。この結果は、プレドニゾロン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエートでの処置が、比較のコルチコステロイドとは異なって、損傷の回復を誘発することを示している。
Claims (26)
- 一般式:
B ・ X1 ・ NO2 (I)
のステロイド性化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルまたはそれらの塩:
[式中、Bは次の構造:
を有するステロイド残基である]
のステロイド化合物のニトロオキシ誘導体またはそのエステルもしくは塩:
1-2位において:一つの2重結合;
2-3 において次の置換基:
3 位において: オキソ、-O-CH2-CH2-Cl、 OH、 OCH3;
4-5 位において: 一つの2重結合;
5-6位において: 一つの2重結合;
6位において: Cl、 F、 Br、 CH3、 -CHO;
Bがエストロゲンの残基であるとき、1、2、3、4、5、および10と番号がつけられた炭素原子により定義される環は芳香環である;
7位において: Cl、OH;
9位において: Cl、F、Br;
11位において: OH、オキソ、Cl;
16位において: CH3、OH、=CH2;
17位において: OH、CH3、OCO(O)ua(CH2)vaCH3 (ここで、uaは0または1に等しい整数であり、vaは0〜4の整数である)、エチニル(C(CH); または
RおよびR'は、互いに同一であるかまたは異なって、水素、C1-C4の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはR = R' = CH3 または R = R' = H;
好ましくは、B はコルチコステロイド残基である;
17位のR" は、次の意味の1つを有する2価の基である:
IB) -(CO-L)t -(XO )t1-、ここでt = 1、そしてt1 は0または1、好ましく は0;
IC) -L-(X0)t1-、ここでt1は0または1、好ましくは1である;
2価の結合基Lは次の意味を有する:
(CR4R5)na(O)nb(CR4'R5')n'a(CO)n'b(O)n''b(CO)n'''b(CR4"R5")n''a
(ここで、na、n'a、およびn''aは、互いに同じであるかまたは異なって、0〜6、好ましくは1〜3の整数である;nb、n'b、n''bおよびn'''bは、互いに同じであるかまたは異なって、0または1に等しい整数である; R4、R5、R4'、 R5'、 R4"、 R5"は、互いに同じであるかまたは異なって、H、C1-C5、好ましくはC1-C3の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから選択される;
Xo = -O-、 -NH-、 -NR1c - (ここで、R1cは上記で定義されたとおりである);
ステロイドBと連結基X1との間の結合はエステルまたはアミド型であり、X1は次のものから選択される2価の連結基である。
− YAR1:
− YAR2:
− Yp :
nIXは0〜10、好ましくは1〜3の整数である;
nIIXは1〜10、好ましくは1〜5の整数である;
RTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX'は、互いに同じであるかまたは異なって、Hまたは C1-C4 の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはRTIX、 RTIX'、 RTIIX、 RTIIX' はHである;
Y3は、1〜3の、好ましくは1〜2のヘテロ原子を含み、5または 6の原子を有する飽和、不飽和または芳香複素環であり、該へテロ原子は同 一であっても異なっていてもよく、窒素、酸素、硫黄から選択され、好まし くは窒素である;
t3は0または1である;
Zは次の意味を有する:
* はONO2基の位置を示す;
Tは次の意味を有する:
− -COX3-、 -X3CO-(ここで、X3 = SまたはXoは上記の とおりである);
− -X3- は上記のとおりである
n3およびn'3は上記のとおりである]。 - Y3が次のものから選択される請求項2に記載の化合物:
窒素原子に対してオルト位に2価の遊離原子価を有する(Y12); 2つのヘテロ原子に結合した2つの原子価をもった(Y16)、 (ピラゾール) 3,5-ジ置換(Y1) ;(Y16) が特に好ましい。 - Bの前駆体が次のものから選択される請求項1〜3に記載の化合物:ブデソナイド、ハイドロコーチゾン、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロロプレドニゾン、シクレソナイド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コーチゾン、コルチコステロン、デフラザコート、デソナイド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン17-フロエート、ディフロラゾン、ディフルコルトロン、ディフルプレドネート、フルアザコート、フルクロロナイド、フルメタゾン、フルニソライド、フルオシノロンアセトナイド、フルオシノナイド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノライド、フォルモコルタール、ハルシノナイド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ハイドロコルタメート、イトロシノナイド、ロテプレドノールエタボネート、メクロニゾン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノアセテート、プレドニソロンナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニヴァール、プレドニリデン、ロフレポナイド リメキセロン、、トリアムシノロン、21-アセトキシ-プレグネノロン、コルチヴァゾール、アムシノナイドムシノナイド、フルチカゾンプロピオネート、マジプレドン、タウコルテン、チキソコルトール、トリアムシノロンヘキサセトナイド、ウルソデスオキシコール酸、ケノデスオキシコール酸、ミタトリエンジオール、モキセストロール、エチニルエストラジール、エストラジオール、メストラノール、メチル(20R)-6-α, 9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16-α, 17-α-プロピルメチレンジオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン-17-β-カルボキシレート 。
- Bがコルチコステロイドの残基であるとき、R"= IB (t = 1そして t1 = 0で);好ましくは連結基Lの式において、na = nb = n'b = 1; n'a = n''b = n'''b = n''a = 0; R4 = R5 = H; またはn'b = n"b = 1そしてその他すべてのna、 nb、 n'a、 n'''b、 n''aは0に等しい、請求項1〜4に記載の化合物。
- Bが胆汁酸の残基であるとき、 R"= IC (t1 = 1;好ましくは連結基Lの式においてna = n'b =1、 n'a = 2、 n''b = n'''b = n''a = nb = 0、 R4 = CH3、 R5 = R4" = R5" = Hである、請求項1〜4に記載の化合物。
- Bがエストロゲンの残基であるとき、
− R" = IC (ここで、t1 = 0そして連結基Lの式においてnb = n'b = 1、 na = n'a = n''b = n'''b = n''a = 0、17位における炭素原子のその他の置換基は好ましくはHまたはエチニルであり、3位では置換基の1つは任意に-R"-X1-NO2基であり得る(R"は上記のとおりである)、
あるいは
− Bがエストロゲンの残基であるとき、3位に-R"-X1-NO2基があり、R"は上記のとおりであり、そしてBの式(IA)における17位の炭素原子の置換基は次
のものである:
− R" = -O-、ここで酸素の遊離原子価はHで飽和されている;
− HはOH以外の基で置換されている、
請求項1〜4に記載の化合物。 - 次のものから選択される請求項1〜7に記載の化合物:
ヒドロコーチゾン-21-(4'-ニトロオキシメチル)ベンゾエート
- 医薬を製造するための、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 末梢レベルでの抗炎症作用を有する医薬としての、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 神経系の炎症および外傷に基づく神経退行性変性疾患の治療用の、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 抗関節炎作用を有する医薬としての、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 免疫抑制作用を有する医薬としての、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 脈管静止/脈管発生作用を有する医薬としての、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 抗喘息作用を有する医薬としての、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- ホルモン療法の置換における、好ましくは月経閉止期後の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- リュウマチ疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 腎臓疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 気管支疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 眼の疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 皮膚疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患の治療における、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 腫瘍のプロセス療法における、任意に化学療法および/または放射線療法と組み合わされた、請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 胃腸系に影響する炎症性症状における請求項10に記載の使用。
- 気管支閉塞により特徴づけられる呼吸症状においてグルココルチコイドが用いられる請求項1〜8に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜8に記載の化合物を含む医薬製剤。
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