JP2009506994A

JP2009506994A - ステロイドのニトロオキシ誘導体

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Publication number: JP2009506994A
Application number: JP2008528372A
Authority: JP
Inventors: ベネディニ，フランセスカ; オンジニ，エンニオ; ググリエッタ，アントニオ; パロップ，ダニエル; プリンセップ，マルタ
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-08-04
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2026-08-04
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Abstract

本発明は、ステロイドの新規なニトロオキシ誘導体、それらの局所用医薬製剤、皮膚または粘膜の病気もしくは障害を治療するためのそれらの使用に関する。これらのステロイドの新規なニトロオキシ誘導体は、改善された薬理活性および高められた局所忍容性を有している。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なステロイドのニトロオキシ誘導体、その局所用医薬製剤、および皮膚または粘膜の疾患もしくは障害を治療するためのそれらの使用に関する。

皮膚または粘膜の病気もしくは障害のほとんどは、細菌、真菌、ウイルス、寄生虫、自己免疫、アレルギー性、ホルモン性および／または悪性炎症性物質のような催炎物質により惹き起こされる炎症の結果であるが、これらに限定されるものではない。

大部分の一般的な皮膚の病気または障害は、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み症、乾癬、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、汗腺膿瘍、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色の扁平苔癬などを含むが、これらに限定されるものではない。

皮膚炎と湿疹は、上部真皮と皮膚の表皮を含む炎症性プロセスの結果として生じる。
湿疹が進行すると、表皮のケラチノサイトはそれぞれ膨張し、液体が海綿状態として知られているプロセスにおいてそれらの間に蓄積される。

慢性の湿疹もしくは皮膚炎において、主な変化は表皮の肥厚を伴い、これが皮膚の表面をかゆくしたり、でこぼこにしたり、かさかさにしたりする。肌の水分を失うことは、角質層の炎症を引き起こし、角質層がひび割れて皮膚の痛みの原因となる。

皮膚炎は、さらに接触性皮膚炎（アレルギー性もしくは非アレルギー性）、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎に分類される。
非アレルギー性接触性皮膚炎は、例えば酸、アルカリ、油、洗剤、溶剤のような皮膚刺激物に応答して生じる。

アレルギー性接触性皮膚炎は、抗原に繰返し接触した感作の結果として生じる。
アレルギー性接触性皮膚炎は、抗原に直接触れた皮膚の範囲に現れれる。

主に幼児に影響を及ぼすアトピー性皮膚炎は、一般的に広範な抗原に対する皮膚の感作により特徴づけられる。

脂漏性皮膚炎は、頭皮および毛のあるその他の部分、顔、屈曲部分を冒し、炎症を惹き起こす酵母または細菌が原因である。多くの人々は、脂漏性皮膚炎の軽い症状であるふけ症を患う。
乾癬は、優性常染色体遺伝性の炎症性疾患であり、表皮細胞の増大した増殖により特徴づけられる。この表皮細胞の急増は、例えば膝、肘、臀部などにおいて落屑性のプラークの形成を惹き起こし、美的に不快であり、患者に不快な思いをさせる。

皮膚の病気や障害は、通常、ステロイド剤および/または殺菌剤および/または抗真菌剤を含むクリーム、ゲルまたは軟膏により治療される。局所用のコルチコステロイドは、皮膚病治療用の強力な手段である。

診療において、例えば強力な局所用ステロイドの使用は、たとえば皮膚の萎縮、炎症、かゆみ、刺激、乾燥、毛包炎、多毛症、にきび、色素脱失、口周囲皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、皮膚の浸解および二次感染のような副作用を伴うので、その使用は一般に２週間だけに限定されている。

コルチコステロイドの局所投与は、全身性投与に比べて副作用を少なくするけれども、活性化合物は全身に作用する循環血液中に吸収される。

局所用コルチコステロイドの全身的な吸収は、可逆性の視床下部―脳下垂体‐副腎（HPA)系の抑制、クッシング症候群様症状、高血糖症を惹き起こすことがあり、小児の骨の成長と老人の骨密度、目の合併症（白内障と緑内障）および皮膚の萎縮に影響を与える。

さらに、タキフィラキシーが局所用ステロイドの使用により惹き起こされることもある。

最近のグルココルチコイドは、初期に導入されたものに比べて極めて安全ではあるが、改善された臨床的効果と、軽減された副作用を有する新規な化合物および製剤を創造するという、研究の目的が残っている。

様々なプロトコルは、局所用薬剤の効率および/または効力を増進させようとして発展してきたが、このようなプロトコルが成功した例は限られている。例えば、外皮用剤がデリバリー効率を向上させようとして、クリーム、ローション、ゲルなどのような種々の局所用製剤で供給されてきた。

しかしながら、外皮用剤を皮膚表面へ局所的に直接投与することはできるけれども、これらの局所用製剤は、最適の製剤であっても部分的な改善しかもたらさず、完全に解決するところまでは到っておらず、例えばやっかいな皮膚の傷害が残ったり、治療時間が明らかに短縮されたりはしていない。

米国特許第4,335,121号は、6α，9α−ジフルオロ−17α−(1−オキソプロポキシ) −11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4-ジエン−17−0-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル（一般名：フルチカゾンプロピオネートとして知られている）およびその誘導体を開示している。これらの化合物は、特に局所投与されて良好な抗炎症活性を有している。

ヨーロッパ特許第0929565号は、皮膚の障害の治療用途に全身投与されるコルチコステロイドのニトロオキシエステルを開示している。特に、この特許は、ニトロオキシ基がアルキル鎖を介してグルココルチコイド部分に共有結合している、コルチコステロイドのニトロオキシエステルを開示している。この文献は、これらのステロイドのニトロ誘導体が全身的に投与された後、それらの親化合物に比べて、増強された効果、ならびに胃に対するよりよい忍容性、軽減された心臓血管性の副作用のような、よりよい全身的な忍容性を発揮したと報告している。

ＷＯ 03/064443号は、ニトロオキシ基がリンカーを含む芳香環もしくは芳香複素環を介してグルココルチコイド部分に共有結合している、コルチコステロイドのニトロオキシ誘導体を開示している。この文献は、これらのステロイドのニトロオキシ誘導体が全身的に投与された後、それらの親化合物に比べて、改善された薬理活性およびより低い副作用を示すと報告している。

ＷＯ 00/61604号は、ニトロオキシ基が抗酸化剤の部分を介してグルココルチコイド部分に共有結合している、コルチコステロイドのニトロオキシ誘導体を開示している。この抗酸化剤の部分は、フリーラジカルの生成を防止できる化合物であり、特許出願に記載された試験に基づいて選択される。この文献は、これらの化合物が対応する親化合物がより低い活性あるいはより高い毒性を示す酸化性ストレス状態を伴った症状の治療に使用できると、報告している。

上記の文献は、局所投与された後のコルチコステロイドのニトロオキシ誘導体の作用を開示しておらず、特に、これらの化合物の局所的忍容性に関してはいかなる情報も報告していない。

ＷＯ 97/34871号は、ニトロセートもしくはニトロシレートされたステロイド、およびそれらの呼吸器障害への治療用途を開示している。特に、アレルギー性の喘息および肺炎の肺に関するモデルにおける、9-フルオロ-11β-ヒドロキシ-16α,17α-[(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21- (4-ニトロオキシ)-ブタノエートの活性を記載している。この特許出願は、この化合物の皮膚障害の治療用途については記載していない。

Hyun E. ら、British Journal of Pharmacology (2004) 143, 618-625は、刺激性の急性皮膚炎のモデルにおける、ヒドロコルチゾン21-[4'-(ニトロオキシメチル) ベンゾエート]の作用の研究に関するものである。この研究において、浮腫の形成と白血球の増加が評価され、その結果は、この化合物が親化合物であるヒドロコルチゾンより高い抗炎症活性を有していることを示している。この文献は、長期にわたる治療の後の皮膚におけるこの化合物の効果に関して、いかなる情報も報告していない。しかも、Hyun E. らにより記載された実験モデルは、他の皮膚障害について予言していない。

この発明は、改善された薬理的プロフィール、よりよい薬物動力学的および薬力学的な特性、ならびにより少ない副作用を有する、新規なコルチコステロイドのニトロオキシ誘導体を提供することにより、上記の問題を解決する。

特に、本発明の化合物は、現存する局所用のコルチコステロイドに比べて、皮膚が白くなったり、萎縮したりするのを軽減し、作用開始を速めたり、効力を増強したりするなど、改善された局所忍容性を示す。

特に、本発明のコルチコステロイドのニトロオキシ誘導体は、局所的な炎症が介在する血管拡張を低減させ、その結果、浮腫および炎症性メディエイタの浸透を低減させる点で、親化合物より優れた効果を有する。

本発明の目的は、一般式(I) の化合物である。
R-Z-X-ONO₂ (I)
［式中、Rは、式(II)：

（式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは０または１であり、R_i は分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀アルキルである）であり、好ましくはR_i は分枝もしくは直鎖のC₁-C₆アルキルであり、好ましいR_i はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである；
R₂ は水素原子または-CH₃であるか、あるいは
R₁およびR₂は一緒になって、式(III)：

（式中、 R_A1 および R_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀の直鎖もしくは分枝アルキル鎖から選択され、好ましくは（C₁-C₅）アルキルであり、より好ましくはR_A1 および R_A2は-CH₃であり、式（III）の基はイソプロピリデンジオキシであり、
R₁ および R₂ は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができる、
R₃ は水素原子またはフッ素原子である；
好ましくは、式（II）において、R₁、R₂およびR₃ は次の意味を有する。
−ともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって、式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、m は1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子であるか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂がβ位にある-CH₃であり、R₃がフッ素原子である）
のコルチコイドの残基であり、

ZはXに結合し得る基であって、-C(O)-, -C(O)O- または

（式中、R’および R’’は独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルから選択される）
からなる群から選択され、好ましくは、Zは-C(O)-, -C(O)O-であり；
Xは次の意味を有する２価の基である：

a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂もしくは -O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくはC₁-C₁₀アルキレンであり；好ましくはXは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンである；
ｂ）直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキル基、好ましくはメチルで任意に置換されていてもよいC₅-C₇シクロアルキレン基；

c)

d)

（式中、
nは０〜２０の整数であり、好ましくはnは０〜５の整数であり、より好ましくはn は０または１であり；
n¹は１〜２０の整数であり、好ましくはn¹は１〜５の整数であり、より好ましくはn¹は１である）

e)

（式中、
n^1a は１〜２０の整数であり、好ましくはn^1a は１〜１０の整数であり
Z₁は-C(O)O-もしくは-OC(O)-であり、好ましくはZ₁は-C(O)O-であり；
n は上記で定義されたとおりであり；
n¹ は上記で定義されたとおりであり；
好ましくは、式（VI）において、n^1a は１〜１０の整数であり；Z₁は-C(O)O-であり、n は０または１であり、n¹ は１である）
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している；

f)

（式中、
Y¹ は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または -CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０〜１０の整数であり、好ましくはn^2a は０または１〜６の整数である）であり、
Z_1a は-OC(O)-または-C(O)O-であり、
n² は0または1であり、好ましくはn² は１であり；
R² はＨまたはCH₃であり、好ましくはR² はCH₃であり；
X₁ は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）であり；
好ましくは、式（VII）において、Y¹ は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０である）であり、Z_1a は-OC(O)-であり、n² は1であり、R² はCH₃であり、X₁ は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）である）
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している、

g)

（式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０〜１０の整数であり、好ましくはn^2a は０または１〜６の整数である）であり；
n^3aは0または1であり；
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり；
n²は0または1であり、好ましくはn²は1であり；
R²はＨまたはCH₃であり、好ましくはR²はCH₃であり；
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）であり；
好ましくは、式（VIII）において、n^3aは1であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０である）であり、Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）であるか、あるいは式（VIII）において、n^3aは０であり、Z₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である）
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂ 基はX₁基に結合している、

h)

（式中、
X₂は-O-または-S-であり、好ましくはX₂は-O-であり；
n³は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、
n^3bは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3bは１または２であり、
n^3cは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3cは２である）、

i)

（式中、
n⁴は０〜１０の整数であり、
n⁵は１〜１０の整数であり、
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷は同一もしくは異なって、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルであり、好ましくはR⁴、R⁵、R⁶、R⁷はＨであり、

式(I)の-ONO₂基は、

（式中、n⁵は上記で定義されたとおりである）
に結合しており、
Y²は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、

から選択される、

ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃である）を形成し、R₃がフッ素原子であるとき、Xは

a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂または-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくは直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキレンではない；
好ましくはXは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンであり；
好ましい２価の基Xは、
a) 直鎖のC₁-C₁₀ アルキレン

c)

（式中、nは0または1であり、n¹は 1である）；

e)

（式中、n^1aは１〜１０の整数であり、Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、nは0 または1であり、n¹は 1である、
ただし、Xがc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している）

f)

（式中、
Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは 0である）であり、Z_1aは-OC(O)-であり、n²は１であり、R² はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している）

g)

（式中、
n^3aは1であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは0である）であり、Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は -(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）であるか、あるいは
式(VIII)において、n^3aは0であり、Z₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）である、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している）

h)

（式中、
X₂は-O-であり、
n³は１〜４の整数であり、
n^3bは1または2であり、
n^3c は 2である）。

本発明の好ましい態様の一つは、式(I)の化合物である。
R-Z-X-ONO₂ (I)

［式中、
Rは上記の式(II)のコルチコステロイドの残基であり、ここで、
−ともにα位にあるR₁およびR₂は一緒になって、式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、m は1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子であるか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂はβ位にある-CH₃であり、R₃はフッ素原子であり；
Zは-C(O)-または-C(O)O-であり；

Xは次の意味を有する：
a)直鎖のC₁-C₁₀アルキレン；
c)

（式中、nは０または１であり、n¹は１である）、

e)

（式中、n^1a は１〜１０の整数であり、Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、nは０または１であり、n¹は１である）
ただし、Xがc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している；

f)

（式中、Y¹ は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０であり、Z_1a は-OC(O)-であり、
n² は1であり、R² はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している、

g)

（式中、n^3aは1であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０である）であり；Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）であるか、あるいは
式（VIII）において、n^3aは０であり、Z₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である）
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂ 基はX₁基に結合している、

h)

（式中、X₂は-O-であり；
n³は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、
n^3bは１または２であり、
n^3cは２である）、
ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃である）を形成し、R₃がフッ素原子であるとき、Xは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンではない。

本発明の最も好ましい式(I)の化合物は、次のとおりである。

本発明のもう一つの態様は、皮膚または粘膜の病気もしくは障害を治療するための、式(I)の化合物の使用である。
R-Z-X-ONO₂ (I)

［式中、Rは式(II)：

（式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは０または１であり、R_i は分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀アルキルであり、好ましくはR_i は分枝もしくは直鎖のC₁-C₆アルキルであり、好ましいR_i はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルである）であり；
R₂ は水素原子または-CH₃であるか、あるいは
R₁およびR₂は一緒になって、式(III)：

（式中、 R_A1 および R_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀の直鎖もしくは分枝アルキル鎖から選択され、好ましくは（C₁-C₅）アルキルであり、より好ましくはR_A1 および R_A2は-CH₃であり、式（III）の基はイソプロピリデンジオキシであり、
R₁ および R₂ は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができる、
R₃ は水素原子またはフッ素原子である；

好ましくは、式（II）において、R₁、R₂およびR₃ は次の意味を有する。
−ともにα位にあるR₁およびR₂は一緒になって、式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R₁はα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子であるか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂がβ位にある-CH₃であり、R₃がフッ素原子である）
のコルチコイドの残基であり、

ZはXに結合し得る基であって、-C(O)-、-C(O)O- または

ｃ) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂または-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀アルキレン、好ましくは直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキレンであり；好ましくはXは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンである；

ｄ）直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキル基、好ましくはメチルで任意に置換されていてもよいC₅-C₇シクロアルキレン基；
c)

d)

e)

（式中、
n^1a は１〜２０の整数であり、好ましくはn^1a は１〜１０の整数であり；
Z₁は-C(O)O-もしくは-OC(O)-であり、好ましくはZ₁は-C(O)O-であり；
n は上記で定義されたとおりであり；
n¹ は上記で定義されたとおりであり；
好ましくは、式（VI）において、n^1a は１〜１０の整数であり、Z₁は-C(O)O-であり、n は０または１であり、n¹ は１である）
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している；

f)

g)

（式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０〜１０の整数であり、好ましくはn^2a は０または１〜６の整数である）であり；
n^3aは0または1であり；
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり；
n²は0または1であり、好ましくはn²は1であり；
R²はＨまたはCH₃であり、好ましくはR²はCH₃であり；

X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）であり；
好ましくは、式（VIII）において、n^3aは1であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n² は０である）であり、Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）であるか、あるいは式（VIII）において、n^3aは０であり、Z₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である）
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂ 基はX₁基に結合している、

h)

（式中、
X₂は-O-または-S-であり；
n³は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、
n^3bは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3bは１または２であり、
n^3cは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3cは２である）、

i)

式(I)の-ONO₂基は、

から選択される］。

皮膚または粘膜の病気もしくは障害の治療に使うことができる、上記に報告された式(I)の最も好ましい化合物は、次のとおりである。

本発明の化合物は、皮膚または粘膜の病気もしくは障害の治療に有用である。
この病気および障害は、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、乾癬、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、汗腺膿瘍、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色の扁平苔癬、頭皮や毛のある他の部分に影響を及ぼす脂漏性皮膚炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。。

本発明の化合物は、特にコルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎の治療に有用である。

ここで用いられている「C₁-C₂₀ アルキレン」という用語は、分枝または直鎖のC₁-C₂₀ の炭化水素鎖を指し、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、ペンチレン、n-ヘキシレンなどのように１〜１０の炭素原子を有する。

ここで用いられている「C₁-C₁₀ アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む、１〜１０の炭素原子を含む、分枝または直鎖のアルキル基を指す。

ここで用いられている「複素環」という用語は、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾールなどのような、窒素、酸素、硫黄から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の環を指す。

本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、それらの立体異性体およびエピマーをも含む。
薬学的に許容される塩の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、水酸化アルミニウムのような無機塩基との塩、あるいは例えばリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよびその他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩である。
有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。

一つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物として存在し得る。本発明の範囲には、式（I）の化合物の特定の異性体が豊富な混合物を含んで、すべての可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物も含まれる。

皮膚または粘膜の病気もしくは障害は、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、表皮性ブロサ（bullosa）、紅斑、汗腺膿瘍、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色の扁平苔癬を含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の式(I)の少なくとも1つの化合物を含む局所投与に適した医薬製剤も本発明の範囲に含まれる。
好ましい医薬投与形態は、クリーム、ローションおよび軟膏剤、あるいは局所スプレー用の組成物を含む。これらの医薬投与形態は、当該技術分野で周知の手法に従って製造される。

本発明による局所用製剤における式(I)の有効成分の割合は、製造されるべき製剤の個々のタイプにもよるが、一般的には0.001-12重量％の範囲内であり、より好ましくは0.001〜10重量％である。
しかしながら、一般的に多くのタイプの製剤で有利な割合は、0.001〜1重量％、より好ましくは0.01-0.5％の範囲であり、約0.025〜0.1％が特に好ましい。

局所用製剤中に種々の任意成分が含まれていてもよい。それらは、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、およびそれらの組合せを含む種々の短鎖アルコールのような、１つ以上の種々の溶媒であるが、これらに限定されるものではない；

局所用製剤中に存在し得る適切な吸収（occlusive）剤は、特に限定されないが、ワセリン、微結晶性ワックス、ジメチコン、ミツロウ、鉱物油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバロウ、SEPIGEL（登録商標）（イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ ラウレス（laureth）-7の混合物）、およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されるものではない；

界面活性剤は、例えば、CETOMACROGOL（登録商標）1000(Crodor, Inc.)、グリセロールモノステアレート、グリセロールジステアレート、グリセリルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、グリセリルステアレートとPEG-100ステアレートとの混合物(ARLACEL 165のような)、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、CETETH-20（登録商標）、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの組合せであるが、これらに限定されるものではない。

その他の種々の任意成分が局所用製剤中に含まれていてもよい。それらは、（水または鉱物油のような）担体、（ラノリン、グリセリン、コレステロール、セトステアリルアルコール、ジメチコーンPEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400またはイソプロピルミリステートのような）スキンコンディショナー、（クエン酸ナトリウム/クエン酸、２塩基性リン酸ナトリウム/クエン酸、または１塩基性リン酸ナトリウム/クエン酸のような）緩衝剤、あるいは（イミドウレア、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのような）防腐剤である。

実験の部
合成方法
上記の一般式(I)の化合物（ここで、Zは-CO-であり、Xは上記で定義したとおりである）は、次のようにして得ることができる。

1a) 式(IIa)：

（式中、R₁、R₂およびR₃は上記で定義されたとおりである）
の化合物、すなわちコルチコステロイドの前駆物質を、式(Ib)：
W-C(O)-X-Q (Ib)

（式中、
Wは-OH、Clまたは-OC(O)R_a（ここで、R_a は直鎖もしくは分枝のC₁-C₅アルキルであるか、またはR_a はペンタフルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシもしくはスクシミジニルオキシからなる群から選択されるR_a1 である）であり、
Qは-ONO₂またはZ₂（ここで、Z₂ は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基もしくはトシル基からなる群から選択される）である）
の化合物と、縮合剤の存在下に反応させることにより、そして

1b) QがZ₂であるとき、工程a)で得られた化合物をニトロ供給源と反応させてニトロ誘導体へ変換することにより得られる。

工程１a)において、式(IIa)の化合物と式(Ib)の化合物（ここで、W は-OHである）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)のような縮合剤、および例えばN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)またはN,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)のような触媒の存在下で行うことができる。

この反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の乾燥有機溶媒中で、-20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は、３０分〜３６時間の範囲で完結する。

工程1a)において、式(IIa)の化合物と式(Ib)（ここで、Wは-OC(O)R_a（ここで、R_aは上記で定義されたとおりである）である）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)のような触媒の存在下、またはDMAPとSc(OTf) もしくは Bi(OTf)₃のようなルイス酸との存在下で行うことができる。
この反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機溶媒中、-20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は３０分〜３６時間で完結する。

工程1a)において、式(IIa)の化合物と式(Ib)（ここで、WはClであり、Xは上記で定義されたとおりであり、Qは Z₂である）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在下で行うことができる。この反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機溶媒中、-20℃〜40℃の温度で行われる。この反応は３０分〜３６時間で完結する。

工程1b)において、ニトロ供給源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここで、アルキルはC₁-C₁₀アルキルである）であり得る。
この反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMFのような適切な有機溶媒中、暗所で、室温〜溶媒の沸点の温度で行われる。好ましいニトロ供給源は硝酸銀である。

式(IIa)の化合物は、市場で入手でき、あるいはThe Merck Index １３版に報告されている参考文献に記載のようにして合成できる。
上記の式(IIa)（ここで、ともにα位にあるR₁およびR₂は一緒になって、式(III)（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）の基を形成する）の化合物は、一般名：トリアムシノロンアセトナイドで知られている。

上記の式(IIa)（ここで、R₁はα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、m は1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子である）である）の化合物は、一般名：プレドニゾロン-17-エチルカルボネートで知られている。
上記の式(IIa)（ここで、R₁はα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂はβ位にある-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）である）の化合物は、一般名：ベタメタゾン-17-バレレートで知られている。

式(Ib)（ここで、QはOHであり、XおよびZ₂ は上記で定義されたとおりである）の化合物は、市場で入手でき、あるい式HO-C(O)-X-OHの対応するヒドロキシル酸から当該技術分野で周知の方法により合成することができる。
式(Ib)（ここで、QはONO₂である）の化合物は、対応する化合物（ここで、QはZ₂である）から、上記の工程1b)に記載されたニトロ誘導体への変換により製造することができる。

式(Ib)（ここで、W = -OC(O)R_a（ここで、R_a、XおよびQは上記で定義されたとおりである））の化合物は、対応する酸（ここで、W = -OH）から、トリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下に、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中、-20℃〜40℃の温度で、イソブチルクロロホルメート、エチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応により得ることができる。この反応は１〜８時間で完結する。

式(Ib)（ここで、W = Cl）の化合物は、対応する酸（ここで、W = -OH）から、トルエン、クロロホルム、DMFのような不活性溶媒中、チオニルもしくはオキサリルクロライド、P^III もしくは P^Vのハロゲン化物との反応により得ることができる。

上記の一般式(I)（ここで、Zは-C(O)O-であり、Xは上記で定義されたとおりである）の化合物は、
2a)上記の式(IIa)の化合物を、式(Ic) ：
R_b-C(O)O-X-Q (Ic)
（式中、XおよびQは上記で定義されたとおりであり、R_bはCl、BrまたはR_a1（ここで、R_a1 は上記で定義されたとおりである）である）
の化合物と反応させることにより合成することができる。
2b) QがZ₂であるとき、上記のニトロ供給源との反応により、工程2a)で得られた化合物をニトロ誘導体に変換することにより得ることができる。

工程2a)において、反応は一般的に無機もしくは有機塩基の存在下に、DMF、THFもしくはCH₂Cl₂のような非プロトン性の極性もしくは非極性溶媒中、0℃〜-65℃の温度範囲で行なわれるか、あるいは二相系H₂O/Et₂Oで、20℃〜40℃の温度範囲で行なわれるか、あるいはDMAPおよびSc(OTf)₃もしくは Bi(OTf)₃のようなルイス酸の存在下にDMF、CH₂Cl₂のような溶媒の中で行われる。

式(Ic)（ここで、XおよびQは上記で定義されたとおりであり、R_bはCl、Brである）の化合物は、式(Id) HO-X-Qの対応するアルコールから、当該技術分野で周知の方法により合成することができる。
式(Ic)（ここで、QはZ₂である）の化合物は、市場で入手することができる。
式(Ic)（ここで、QはONO₂である）の化合物は、上記のニトロ誘導体への変換により、対応する化合物（ここでQはZ₁である）から製造することができる。

式(Ic) R_b-C(O)O-Y-Q（ここで、YおよびQは上記で定義されたとおりであり、R_bはR_a1である）の化合物は、式(Id) HO-X-Qの化合物を式(Ic') R_b-C(O)O-Z₂（ここで、Z₂は上記で定義されたとおりである）の化合物と反応させることにより得られる。

この反応は、一般的に無機もしくは有機塩基の存在下に、DMF、THFもしくはCH₂Cl₂のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中、0℃〜65℃の温度範囲で行われるか、あるいは二相系H₂O/Et₂Oで、20℃〜40℃の温度範囲で行われるか、あるいはDMAPおよびSc(OTf)₃もしくは Bi(OTf)₃のようなルイス酸の存在下に、DMF、CH₂Cl₂のような溶媒中で行われる。
式(Ic')（ここで、R_bはR_a1であり、Z₂は上記で定義されたとおりである）の化合物は、市場で入手することができる。

実施例
実施例１
(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス(オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

ジクロロメタン(55 ml)中のトリアムシノロンアセトナイド(2.47 g、5.7 mmol)の溶液に、4-(ニトロオキシメチル) 安息香酸(1.38 g、7.0 mmol)、DMAP (0.07 g, 0.54 mmol)およびEDAC (1.39 g、7.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤ジクロロメタン/酢酸エチル95/5のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.2 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.05 (2H, d); 7.64 (2H, d); 7.29 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.68 (2H, s); 5.52 (1H, d); 5.42 (1H, d); 5.01 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.2 (1H, bs); 2.7-2.25 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.87 (3H, s).

実施例２
(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ] ]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

ジクロロメタン(40 ml)中のプレドニゾロン17-エチルカルボネート(1.77 g、4.1 mmol)の溶液に、4-(ニトロオキシメチル) 安息香酸(1.0 g、5.0 mmol)、DMAP (0.05 g、0.41 mmol)およびEDAC (1.0 g、5.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離液n-ヘキサン/酢酸エチル6/4のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。n-ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して、生成物(0.47 g)を白色粉末として得た。m.p.=113-119℃。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.07 (2H, d) ; 7.66 (2H; d); 7.32 (1H, dd); 6.18 (1H, dd); 5.93 (1H, s); 5.70 (2H, s); 5.15 (2H, m); 4.90 (1H, d); 4.33 (1H, m); 4.12 (2H, m); 2.80-2.76 (1H, m); 2.56-2.50 (1H, m); 2.32-2.28 (1H, m); 2.11-1.99 (1H, m); 1.90-1.78 (4H, m); 1.6-1.36 (5H, m); 1.25-1.15 (4H, m); 1.10-0.9 (5H, m).

実施例３
(11β,16β)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]-17-(バレリルオキシ) プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

ジクロロメタン(50 ml)中のベタメタゾン-17-バレレート(2.54 g、5.3 mmol)の溶液に、4-(ニトロオキシメチル) 安息香酸(1.3 g、6.5 mmol)、DMAP (0.065 g、 0.53 mmol)およびEDAC (1.53 g、8.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。この溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル65/35のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。n-ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して、生成物(0.72 g)を白色粉末として得た。m.p.=158-160℃。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.03 (2H, d); 7.63 (2H, d); 7.29 (1H, d); 6.24 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.68 (2H, s); 5.6 (1H, d); 4.97 (1H, d); 4.71 (1H, d); 4.24 (1H, m); 2.7-2.2 (4H, m); 2.15-1.75 (6H, m); 1.58- 1.05 (13H, m); 0.9 (3H, s); 0.85 (3H, t).

実施例４
(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

A) (11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[3-(クロロメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
ジクロロメタン(40 ml)中のプレドニゾロン17-エチルカルボネート(1.5 g、 3.5 mmol)の溶液に、3-(クロロメチル) 安息香酸(0.73 g、4.2 mmol)、DMAP (0.043 g、0.35 mmol)およびEDAC (0.89 g、4.45 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル、1/1のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.32 g)を白色粉末として得た。

B) (11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
アセトニトリル(20ml)中の工程A)で得られた化合物(1.3 g、2.22 mmol)および硝酸銀(0.75 g、4.44 mmol) の溶液を、６０℃、暗所で１０時間攪拌した。沈殿物（銀塩）を濾去し、溶媒を真空下に留去した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル6/4のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.11 (1H, m); 8.04 (1H, m); 7.80 (1H, m); 7.62 (1H, m); 7.30 (1H, m); 6.15 (1H, m); 5.91 (1H, s); 5.67 (2H, s); 5.11 (2H, m); 4.88 (1H, bd); 4.31 (1H, bs); 4.11 (2H, m); 2.81-2.71 (1H, m); 2.6-2.49 (1H, m); 2.22-2.32 (1H, m); 2.15-1.95 (2H, m); 1.9-1.7 (4H, m); 1.6-1.3(4H, m); 1.18 (3H, t); 1.1-0.9 (4H, m).

実施例５
(11β, 16β)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]-17-(バレリルオキシ) プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

C)(11β,16β)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-[3-(クロロメチル)ベンズオキシ]]-17-(バレリルオキシ) プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
ジクロロメタン(35 ml)中のベタメタゾン17-バレレート(1.5 g、3.1 mmol)の溶液に、3-(クロロメチル)安息香酸(0.76 g、4.5 mmol)、DMAP (0.038 g、0.31 mmol)およびEDAC (0.77 g、4.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル8/2のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.6 g)を白色粉末として得た。

D) (11β,16β)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル) ベンズオキシ]]-17-(バレリルオキシ) プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
アセトニトリル(25 ml)およびテトラヒドロフラン(2 ml)中の化合物C (1.68 g、2.67 mmol)および硝酸銀(1.8 g、11.2 mmol)の溶液を６０℃、暗所で、１２時間攪拌した。沈殿物（銀塩）を濾去し、溶媒を真空下に留去した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル６/４のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.1 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.11 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.62 (1H, t); 7.30 (1H, dd); 6.24 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.67 (1H, s); 5.58 (1H, d); 4.99 (1H, d); 4.73 (1H, d); 4.29-4.20 (1H, m); 2.59-2.25 (8H, m); 2.19-2.01 (1H, m);1.89-1.78 (4H, m); 1.56-1.07 (11H, m); 1.0-0.61 (6H, m).

実施例６
(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)]-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル) ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

E) (11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)]-21-[1-オキソ-[3-(クロロメチル) ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
ジクロロメタン(35 ml)中のトリアムシノロンアセトナイド(1.5 g、3.4 mmol)の溶液に、3-(クロロメチル) 安息香酸(0.83 g、4.9 mmol)、DMAP (0.042 g、0.34 mmol)およびEDAC (0.84 g、4.4 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物(1.86 g)を白色粉末として得た。

F) (11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)]-21-[1-オキソ-[3-(ニトロオキシメチル) ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
アセトニトリル(25 ml)およびテトラヒドロフラン(10 ml)中の化合物E (1.8 g、3.07 mmol)および硝酸銀(1.1 g、 6.5 mol)の溶液を、６０℃、暗所で、１８時間攪拌した。沈殿物（銀塩）を濾去し、溶媒を真空下に留去した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/酢酸エチル６５/３５のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.3 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 8.12 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.30 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.66 (2H, s); 5.46 (1H, bd); 5.45-5.37 (1H, m); 5.05-4.98 (1H, m); 4.86 (1H, bd); 4.22 (1H, bs); 2.72-2.29 (3H, m); 2.13-1.71 (4H, m); 1.62-1.49 (5H, m); 1.42-1.29 (4H, m); 1.2 (3H, s); 0.9 (3H, s).

実施例７
(11β,16α)-9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-[3-カルボキシ-1-オキソプロポキシ)-3-(ニトロオキシメチル)ベンゼン]の合成

G) (11β,16α)-9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-ヘミスクシネート
Tert-ブタノール(20 ml)中のトリアムシノロンアセトナイド(1.0 g、2.3 mmol)の溶液に、無水コハク酸(0.72 g、7.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.98 ml、7.0 mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を2.5％リン酸溶液およびジクロロメタンで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物(1.33 g)を白色粉末として得た。

H) (11β,16α)-9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-[3-カルボキシ-1-オキソプロポキシ)-3-(ニトロオキシメチル)ベンゼン]
ジクロロメタン(50 ml)中の工程Gで得られた化合物(1.23 g、2.3 mmol)の溶液に、3-(ニトロオキシメチル)フェノール(0.43 g、2.53 mmol)、 DMAP (0.028 g、 0.23 mmol)およびEDAC (0.56 g、2.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/アセトン７/３のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(1.13 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 7.5-7.41 (1H, m); 7.40-7.31 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.19-7.12 (1H, dd); 6.25-6.18 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.54 (2H, s); 5.43 (1H, dd); 5.22-5.12 (1H, d); 4.85 (1H, d); 4.83-4.73 (1H, m); 4.20 (1H, bs); 2.92-2.79 (4H, m); 2.72-2.24 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.87 (3H, s).

実施例８
(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11,21-ジヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン-21-[3-カルボキシ-1-オキソプロポキシ)-3-(ニトロオキシメチル)ベンゼン]の合成

I) (11β)-17-[(エトキシカルボニル) オキシ]-11,21-ジヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン21-ヘミスクシネート
Tert-ブタノール(22 ml)中のプレドニゾロン17-エチルカルボネート（1.1 g、 2.54 mmol)の溶液に、無水コハク酸(0.77 g、7.7 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 ml、7.75 mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を2.5％リン酸溶液およびジクロロメタンで処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物(1.5 g)を得た。

L) (11β)-17-[(エトキシカルボニル) オキシ]-11,21-ジヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 21-[3-カルボキシ-1-オキソプロポキシ)-3-(ニトロオキシメチル) ベンゼン]
ジクロロメタン(50ml)中の工程Iで得られた化合物(1.35 g、2.5 mmol)の溶液に、3-(ニトロオキシメチル) フェノール(0.473 g、2.79 mmol)、DMAP (0.031 g、 0.25 mmol)およびEDAC (0.62 g、3.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。この溶液を水で処理し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離剤n-ヘキサン/アセトン７/３のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物(0.7 g)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO) (: 7.47 (1H, t); 7.36 (1H, d); 3.29 (1H, d); 7.24 (1H, m); 7.16 (1H, m); 6.15 (1H, dd); 5.91 (1H, s); 5.57 (2H, s); 4.84 (2H, m); 4.81 (1H, d); 4.29 (1H, bs); 4.10 (2H, m); 2.86 (2H, m); 2.82 (2H, m); 2.74 (1H, m); 2.6-2.49 (1H, m); 2.28 (1H, m); 2.15-1.92 (2H, m); 1.90-1.61 (4H, m); 1.47 (1H, m); 1.35 (3H, s); 1.15 (3H, t); 1.1-0.9 (1H, m); 0.91 (3H, s).

薬理学的試験例
実施例９
試験化合物の局所投与後のTPA誘発性耳浮腫抑制のin vivo測定
試験化合物は次のとおりである。
− 実施例１に記載のようにして製造された、(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル) ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、
− 実施例１の化合物の対照化合物であるトリアムシノロンアセトナイド、
− 実施例２に記載のようにして製造された、(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ] ]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、
− 実施例２の化合物の対照化合物であるプレドニカルベート
この試験は、Carlsonら、 Agents Actions 17:197-204, 1985およびLucasら、J Pharmacol Exp Ther 304:1172-1180, 2003に記載された方法により行われた。

1群５〜９匹の27±5gの雄のスイスマウスが使われた。皮膚炎は無水エタノールで溶解したTPA（テトラデカノイルホルボールアセテート）2 (g/耳を、両方の耳のどちらか一方の背側部の表面に塗布(20 (L/耳)することにより惹き起こされた。
TPAの塗布１５分前に、マウスの左の耳の皮膚上の直接塗布される場所に、20 (Lの試験化合物(エタノール中0.39 nM)の溶液を局所的に投与し、右の耳に媒体（エタノール１００％）を投与した。媒体―媒体処置されたマウスをネガティブ対照群として含めた。等モルの投与量で化合物を試験した。

TPA投与後３時間または５時間で動物を殺した。直後に両方の耳の等しい部分に孔を開け、秤量した。各動物について、右耳の重さに対する左耳の重さの変化のパーセンテージを計算し、非処置動物（ネガティブ対照）の重さの変化に対する、処置動物の重さの変化の抑制のパーセンテージを測定した。この試験の結果を表１に示す。

実施例１０
マウスの耳における、12-O-テトラデカノイルホルボールアセテート(TPA)誘発性炎症マーカー(PGE₂およびTNF-α)の増加に対する試験化合物の効果
試験化合物は次のとおりである。
− 実施例１に記載のようにして製造された、(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス(オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
− 実施例１の化合物の対照化合物であるトリアムシノロンアセトナイド

処置群として１０匹の雄のマウスが使われた。20μlの無水エタノールに溶解した12-O-テトラデカノイルホルボールアセテート(2.0μg、TPA)を、マウスの右耳の内外両表面に10 μl量ずつ塗布した。マウスの右耳の耳断片を500μlの食塩水中でホモゲナイズし、１５分間、4oC、１２００ｇで遠心分離した後、ラジオイムノアッセイ(Houltら、Methods Enzymol 1994)により、または時間−区分（time-resolved）フルオロイムノアッセイ(Pennanenら、Int J Immunopharmacol. 1995)により、PGE2およびTNF-αレベルをそれぞれ測定した。
TPA投与１５分前に、媒体に溶解した試験化合物を局所的に投与した。結果を表２に報告する。

結果は、従来の化合物の高い投与量より、本発明の実施例１の化合物が低い投与量でPGE₂ レベルの低下を示すことを実証した。この結果は、本発明の化合物が、対応する親化合物に比べ、炎症の低減においてより効果的であることを示す。
驚いたことに、この結果は、本発明の実施例１の化合物が、表２に示したように、従来の化合物より高度にTNF-αの放出を抑制することを示し、したがって炎症レベルの低減により効果的である。

実施例１１
マウスのベンザルコニウム誘発性接触皮膚炎のモデルにおける抗炎症性
試験化合物は次のとおりである。
− 実施例１に記載のようにして製造された、(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス(オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
− 実施例１の化合物の対照化合物であるトリアムシノロンアセトナイド（対照化合物）
− 実施例２に記載のようにして製造された、(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ] ]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン

二つの耳の背面に5％塩化ベンザルコニウム（部分当たり100 (l、オリーブオイル：アセトン、1:5 v/vに溶解）を塗布することにより、刺激性の接触皮膚炎を誘発した。浮腫形成のパラメーターとして、塩化ベンザルコニウムの塗布前と、塗布後６時間の間、一時間ごとに、電子カリパスを使って耳の直径を測定した。最後の測定は皮膚炎を誘発してから８時間後に行われた。
試験化合物をエタノール：滅菌水(1:1)に溶解して局所的に塗布し、刺激性接触皮膚炎が誘発される５分後に最終的な量100 (lで投与された。
塩化ベンザルコニウム刺激の後、１〜４時間の耳の浮腫（左耳）の値を表３に表す。
本発明の化合物（実施例１の化合物）は、主に初期の時間において、トリアムシノロンアセトナイドに比べて、より優れたプロフィールで、耳の浮腫抑制において、投与量に依存する効果を示した。

実施例１２
マウスの生体内顕微鏡検査のモデルにおける4-抗炎症性特性
試験化合物は次のとおりである。
− 実施例１に記載のようにして製造された、(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス(オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
− 実施例１の化合物の対照化合物であるトリアムシノロンアセトナイド
− 実施例２に記載のようにして製造された、(11β)-17-[(エトキシカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]]プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
− 実施例２の化合物の対照化合物であるプレドニカルベート

10 mg/kgのキシラジン(MTC Pharmaceuticals、ケンブリッジ、オンタリオ、カナダ)および200 mg/kgの塩酸ケタミン(Rogar/STB、ロンドン、オンタリオ、カナダ)の混合物を腹腔内注射して、雄のC57Bl6マウスを麻酔した。生体内顕微鏡検査を皮膚弁において行う。その厚さは単に透視しただけでは白血球／内皮細胞の相互作用を視認することはできない。したがって、麻酔後、蛍光性色素ローダミン6G(Sigma、St. Louis、MO、USA、0.3 mg/kg)をマウスに静脈注射した。

この投与量で、ローダミン6Gは白血球および血小板をラベルし、白血球の運動性に影響しないことが示された。その後、骨盤の部位に及ぶ横隔膜から正中線腹部切開をした。下部組織から皮膚を慎重に切り離したが、接合した側面を残しているので、血液は無傷で残った皮膚弁に供給される。皮膚の微小血管系を露出させる観察台の上で皮膚弁を広げ、４．０縫合糸を使って縁に沿って固定した。組織の脱水を避けるために、露出した皮膚の組織に重炭酸緩衝食塩水pH 7.4を注いだ。

×20の対物レンズを取り付けた倒立顕微鏡(Nikon)を用いて微小循環を観察し、590-nm放射フィルターを用い、510-560 nmの外部照明により、回転（rolling）・付着性の白血球の数をローダミン6Gにより、可視化でき、数量化することができる。この研究において、一つの枝分かれしていない細静脈(直径20-40(m)が選ばれる。１５分の平衡期間の後に、選ばれた細静脈の映像を５分間記録し、この５分間のインターバルの終わりを時間０とした。100 (mの長さの血管において、ビデオを再生して、白血球の付着を測定する(表4)。３０秒以上動かずに留まっていれば、白血球は内皮に付着していると考えられる。

白血球の流速は、細静脈内の基準点を通る赤血球より遅い速度で動く一分間当たりの白血球の数として定義される。各インターバルにおける回転白血球の数と、基礎的な回転白血球の数との間の差として、回転白血球の流速の変化を評価した(表５)。

エタノール：滅菌水(1:1)に溶解した試験化合物を局所的に適用し、最終的に100 (lの量を適用し、５分後に刺激性の接触皮膚炎が誘発された。
結果は、本発明の化合物が血管の直径において統計的に顕著な変化を示すこと (表４)、さらに試験化合物がともに、従来の化合物より高い度合いで、回転白血球（表５）、基本的な炎症の終点を統計的に減少させることを実証した。

Claims

次の一般式(I)：
R-Z-X-ONO₂ (I)
を有する化合物。
［式中、Rは式(II)：

（式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは０または１であり、R_i は分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀アルキルである）であり、
R₂ は水素原子または-CH₃であるか、
あるいはR₁とR₂が一緒になって、式(III)：

（式中、 R_A1 および R_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀の直鎖もしくは分枝アルキル鎖から選択される）
の基であり、
R₁ および R₂ は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができる、
R₃ は水素原子またはフッ素原子である）
のコルチコステロイドの残基であり、
ZはXに結合し得る基であって、-C(O)-、-C(O)O- または

（式中、R’および R’’は独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルから選択される）
からなる群から選択され、
Xは次の意味を有する２価の基である：
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂もしくは -O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀アルキレン基；
ｂ）直鎖もしくは分枝C₁-C₁₀アルキル基で任意に置換されていてもよいC₅-C₇シクロアルキレン基；
c)

d)

（式中、
n は０〜２０の整数であり、
n¹は１〜２０の整数である）；
e)

（式中、
n^1a は１〜２０の整数であり、
Z₁ は-C(O)O- もしくは -OC(O)-であり、
n は上記で定義されたとおりであり、
n¹ は上記で定義されたとおりである、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している；
f)

（式中、
Y¹ は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または -CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０〜１０の整数である）であり、
Z_1a は-OC(O)-または-C(O)O-であり、
n² は0または1であり、
R² はＨまたはCH₃であり、
X₁ は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）である、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している、
g)

（式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2a は０〜１０の整数である）であり、
n^3aは0または1であり、
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n²は0または1であり、
R²はＨまたはCH₃であり、
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）である、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂ 基はX₁基に結合している、
h)

（式中、
X₂は-O-または-S-であり、
n³は１〜６の整数であり、
n^3bは１〜１０の整数であり、
n^3cは１〜１０の整数である）、
i)

（式中、
n⁴は０〜１０の整数であり、
n⁵は１〜１０の整数であり、
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷は同一もしくは異なって、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルであり、
式(I)の-ONO₂基は、

（式中、n⁵は上記で定義されたとおりである）
に結合しており、
Y²は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、

から選択される、
ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃である）を形成し、R₃がフッ素原子であるとき、Xは
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂または-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀アルキレン基ではない］。
式(II)の基Rにおいて、基R₁、R₂およびR₃が次の意味：
−ともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって、式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、m は1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子であるか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂がβ位にある-CH₃であり、R₃がフッ素原子である、
を有する、請求項１に記載の式(I)の化合物。
Zが-C(O)-または、-C(O)O-であり、
Xが次の意味：
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂もしくは-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキレン、
c)

d)

（式中、nは０〜５の整数であり、n¹は１〜５の整数である）
e)

（式中、
n^1aは１〜１０の整数であり、
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
nは上記で定義されたとおりであり、
n¹は上記で定義されたとおりである、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している、
f)

（式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは０または１〜６の整数である）であり、
Z_1aは-OC(O)-または-C(O)O-であり、
n²は0または1であり、
R² はＨまたはCH₃であり、
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）である、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している）、
g)

（式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは０または１〜６の整数である）であり、
n^3aは0または1であり、
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n²は0または1であり、
R²はＨまたはCH₃であり、
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹ は上記で定義されたとおりである）である、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している）、
h)

(式中、
X₂は-O-または-S-であり、
n³は１〜６の整数であり、
n^3bは１〜６の整数であり、
n^3cは１〜６の整数である）、
i)

(式中、
n⁴は０〜１０の整数であり、
n⁵は１〜１０の整数であり、
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷はＨであり、
式(I)の-ONO₂基は、

(式中、n⁵は上記で定義されたとおりである)
に結合しており、
Y²は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、

から選択される、
ただし、式(I)においてZが-C(O)-であり、式(II)においてともにαにあるR₁およびR₂が一緒になって式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃である）を形成し、R₃がフッ素原子であるとき、Xは、
a) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂または-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキレンではない、
を有する、好ましくはXが直鎖のC₁-C₁₀アルキレンである、請求項２に記載の式(I)の化合物。
Xが次の意味：
a)直鎖のC₁-C₁₀アルキレン、
c)

(式中、nは0または1であり、n¹は1である)
e)

(式中、n^1aは１〜１０の整数であり、Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、nは0または1であり、n¹は1である、
ただし、X がc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している）、
f)

(式中、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは0である）であり、Z_1aは -OC(O)-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）である)、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している、
g)

(式中、n^3aは１であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは0である）であり、Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²は CH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である)、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している；
h)

(式中、X₂は-O-であり、n³は１〜４の整数であり、n^3bは 1であり、n^3cは2である、
ただし、式(I)において、Zが-C(O)-であり、式(II)においてともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃である）を形成し、R₃がフッ素原子であるとき、Xは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンではない）
を有する、請求項３に記載の式(I)の化合物。
次の群：

から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式(I)の化合物。
(11β,16α)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[1-メチルエチリデンビス (オキシ)]-21-[1-オキソ-[4-(ニトロオキシメチル)ベンズオキシ]] プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンである、請求項２または３に記載の式(I)の化合物。
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎の治療用医薬を製造するための、式(I)：
R-Z-X-ONO₂(I)
［式中、Rは式(II)：

(式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0または1であり、R_iは分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀ アルキルであり、好ましくはR_iは分枝もしくは直鎖のC₁-C₆アルキルであり、好ましくはR_i基はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルであり、
R₂は水素原子または-CH₃であるか、あるいは
R₁およびR₂は一緒になって、式(III)：

(式中、R_A1およびR_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀ の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖好ましくは(C₁-C₅) のアルキルから選択され、より好ましくはR_A1およびR_A2 は -CH₃であり、式(III)の基はイソプロピリデンジオキシであり、
R₁およびR₂はαもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７位の炭素原子に結合することができ、
R₃は水素原子またはフッ素原子であり、
好ましくは、式(II)において、R₁、R₂およびR₃は次の意味：
−ともにα位にあるR₁およびR₂が一緒になって、式(III)の基（ここで、R_A1およびR_A2は-CH₃であり、R₃はフッ素原子である）を形成するか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、m は1であり、R_iはエチルである）であり、R₂およびR₃は水素原子であるか、または、
−R₁がα位にある-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0であり、R_iはn-ブチルである）であり、R₂がβ位にある-CH₃であり、R₃がフッ素原子である、
を有する）
のコルチコステロイドの残基であり、
ＺはＸに結合することができ、-C(O)-、-C(O)O-または

(式中、R'およびR''は独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルである) からなる群から選択され、好ましくはＺは-C(O)- または-C(O)O-であり、
Ｘは次の意味を有する２価の基：
e) ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂もしくはT（ここで、Tは-OC(O)(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂もしくは-O(C₁-C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のC₁-C₂₀ アルキレン、好ましくは直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキレンであり、好ましくはＸは直鎖のC₁-C₁₀アルキレンである、
f) 直鎖もしくは分枝のC₁-C₁₀アルキル基、好ましくはCH₃で任意に置換されていてもよいC₅-C₇シクロアルキレン基、
c)

d)

(式中、nは０〜２０の整数、好ましくはnは０〜５の整数、より好ましくはnは０または１であり、
n¹ は１〜２０の整数であり、好ましくはn¹ は１〜５の整数であり、より好ましくはn¹ は１である）、
e)

(式中、
n^1aは１〜２０の整数であり、好ましくはn^1aは１〜１０の整数であり、
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、好ましくはZ₁は-C(O)O-であり、
n上記で定義されたとおりであり、
n¹は上記で定義されたとおりであり、
好ましくは式（ＶＩ）において、n^1aは１〜１０の整数であり、Z₁は-C(O)O-であり、nは0または1であり、n¹は1である）、
ただし、Xがc)〜e)に記載された２価の基から選択されるとき、式(I)の-ONO₂基は-(CH₂)_n ¹-基に結合している、
f)

(式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは０〜１０の整数であり、好ましくはn^2a は0または１〜６の整数である）であり、
Z_1aは-OC(O)- または-C(O)Oであり、
n²は0または1であり、好ましくはn²は1であり、
R²はＨまたはCH₃であり、好ましくはR²はCH₃であり、
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は上記で定義されたとおりである）であるか、または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹は上記で定義されたとおりである）であり、、
好ましくは、式(VII)において、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここでn^2aは0である）であり、Z_1aは-OC(O)-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）である、
ただし、式(VII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁基に結合している、
g)

(式中、
Y¹は-CH₂-CH₂-(CH₂)_n ^2a-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n^2aは０〜１０の整数であり、好ましくはn^2aは0または１〜６の整数である）であり、
n^3aは0または1であり、
Z₁は-C(O)O-または-OC(O)-であり、
n²は0または1であり、好ましくはn²は1であり、
R²はＨまたはCH₃であり、好ましくはR²はCH₃であり、
X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は上記で定義されたとおりである）または式(V)の２価の基（ここで、nおよびn¹は上記で定義されたとおりである）であり、
好ましくは、式(VIII)において、n^3aは1であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2a-（ここで、n²は0である）であり、Z₁は-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1aは１〜１０の整数である）であるか、あるいは
式(VIII)において、n^3aは0であり、Z₁は-OC(O)- または-C(O)O-であり、n²は1であり、R²はCH₃であり、X₁は-(CH)_n ^1a-（ここで、n^1a は１〜１０の整数である）である）、
ただし、式(VIII)において、式(I)の-ONO₂基はX₁ 基に結合している、
h)

(式中、
X₂は-O-または-S-であり、
n³は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり、
n^3bは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3bは1または2であり、
n^3cは１〜１０、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくはn^3cは2である）、
i)

(式中、
n⁴は０〜１０の整数であり、
n⁵は１〜１０の整数であり、
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷は同一または異なって、Ｈまたは直鎖もしくは分枝のC₁-C₄アルキルであり、好ましくはR⁴、R⁵、R⁶、R⁷はＨであり、
式(I)の-ONO₂基は、

(式中、n⁵は上記で定義されたとおりである)に結合しており、
Y²は窒素、酸素、硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族の、５員もしくは６員の複素環であり、

から選択される］
の化合物の使用。
湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、炎症、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色扁平苔癬を含む皮膚または粘膜の病気もしくは障害の治療用医薬を製造するための、請求項８に記載の式(I)の化合物の使用。
コルチコステロイド反応性皮膚病、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、スケーリング、びらん、毛細血管出血、クラスティング（crusting）、心因性痒み、表皮のブロサ（bullosa）、紅斑、いぼ、おむつかぶれ、たむし、紅色の扁平苔癬、脂漏性皮膚炎の治療用医薬を製造するための、請求項６の式(I)の化合物の使用。
アトピー性皮膚炎の治療用医薬を製造するための、請求項６の式(I)の化合物の使用。
接触性皮膚炎の治療用医薬を製造するための、請求項６の式(I)の化合物の使用。
乾癬の治療用医薬を製造するための、請求項６の式(I)の化合物の使用。
請求項１〜５および８のいずれかに記載の、少なくとも1つの式(I)の化合物、および薬学上許容される添加剤を含む、局所用医薬製剤。
クリーム、ローション、軟膏製剤、または局所スプレー用組成物を含む群から選択される、請求項１４に記載の局所用医薬製剤。
請求項６の式(I)の化合物および薬学上許容される添加剤を含む局所用医薬製剤。
クリーム、ローション、軟膏製剤または局所スプレー用組成物を含む群から選択される、請求項１６に記載の局所用医薬製剤。
1a) 式(IIa)：

(式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0または1であり、R_iは分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀アルキルである）であり、
R₂は水素原子または-CH₃であるか、あるいは
R₁およびR₂は一緒になって式(III)：

(式中、R_A1およびR_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖である)
の基であり、
R₁およびR₂はαもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７における炭素原子に結合することができ、
R₃は水素原子またはフッ素原子である）、
の化合物を、式(Ib)：
W-C(O)-X-Q (Ib)
(式中、
Wは-OH、Clまたは-OC(O)R_a（ここで、R_aは直鎖もしくは分枝のC₁-C₅アルキルであるか、またはR_aはペンタフルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシもしくはスクシミジニルオキシからなる群から選択されるR_a1であり、
Xは請求項１に記載のとおりであり、
Qは-ONO₂またはZ₂（ここで、Z₂は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基からなる群から選択される）である）
の化合物と、縮合剤の存在下に反応させ、
1b) QがZ₂であるとき、工程a)で得られた化合物をニトロ供給源との反応によりニトロ誘導体に変換すること
を含む、Zが-CO-である請求項１の式(I)の化合物の製造方法。
工程1a)において、Wが-OHであるとき、縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩と触媒、N,N-ジメチルアミノピリジンまたはN,N'-カルボニルジイミダゾールを含む群から選択される、請求項１８に記載の製造方法。
工程1a)において、Wが-OC(O)R_aであるとき、縮合剤がN,N-ジメチルアミノピリジン、またはN,N-ジメチルアミノピリジンとSc(OTf)₃もしくは Bi(OTf)₃から選択されるルイス酸を含む群から選択される触媒である、請求項１８に記載の製造方法。
工程1a)において、WがClであり、QがZ₂であるとき、縮合剤がN,N-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはピリジンを含む群から選択される有機塩基である、請求項１８に記載の製造方法。
工程1a)が、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサンまたはポリハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される適切な有機溶媒中、-２０℃〜４０℃の温度で行われる、請求項１８〜２１のいずれかに記載の製造方法。
工程1b)において、ニトロ供給源が硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛または硝酸テトラアルキルアンモニウムを含む群から選択される、請求項１８に記載の製造方法。
工程1b)が、暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルまたはN,N'-ジメチルホルムアミドを含む群から選択される溶媒中、室温〜溶媒の沸点の温度で行われる、請求項１８または２３に記載の製造方法。
2a) 式(IIa)：

(式中、
R₁は-OC(O)O_mR_i（ここで、mは0または1であり、R_iは分枝もしくは直鎖のC₁-C₁₀アルキルである）であり、
R₂は水素原子または-CH₃であるか、あるいは
R₁およびR₂は一緒になって、式(III)：

(式中、R_A1およびR_A2は独立して、Ｈ、C₁-C₁₀ の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖から選択され、
R₁およびR₂は、αもしくはβ位でステロイド構造の１６および１７における炭素原子に結合することができ、
R₃は水素原子またはフッ素原子である）
の化合物を、式(Ic)：
R_b-C(O)O-X-Q (Ic)
(式中、Qは-ONO₂またはZ₂（ここで、Z₂は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基を含む群から選択される）であり、
R_bはCl、BrまたはR_a1（ここで、R_a1 はペンタフルオロフェノキシ、４―ニトロフェノキシまたはスクシミジニルオキシからなる群から選択される）である）の化合物と反応させ、
2b) QがZ₂であるとき、工程2a)で得られた化合物をニトロ供給源との反応によりニトロ誘導体に変換することを含む、Zが-C(O)O-である請求項１の式(I)の化合物の製造方法。
工程2a) が、無機もしくは有機塩基の存在下に、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはポリハロゲン化脂肪族炭化水素を含む群から選択される非プロトン性の極性／無極性溶媒中、0℃〜65℃の範囲の温度で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
工程2a)が、無機もしくは有機塩基の存在下に、H₂O/Et₂Oの２相系で20℃〜40℃の範囲の温度で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
工程2a)が、N,N-ジメチルアミノピリジンとSc(OTf)₃もしくは Bi(OTf)₃から選択されるルイス酸の存在下に、N,N'-ジメチルホルムアミドもしくはポリハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される溶媒中で行われる、請求項２５に記載の製造方法。
工程2b)において、ニトロ供給源が硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛もしくは硝酸テトラアルキルアンモニウムを含む群から選択される、請求項２５に記載の製造方法。
工程2b)が、暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルまたはN,N'-ジメチルホルムアミドを含む群から選択される溶媒中、室温〜溶媒の沸点の範囲の温度で行われる、請求項２５または２９に記載の製造方法。