KR20080039442A - 스테로이드 니트록시 유도체들 - Google Patents

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프란체스카 베네디니
엔니오 온기니
안토니오 구글리에타
다니엘 팔로프
마르타 프린셉
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니콕스 에스. 에이.
페레르 인터내쇼날 에스.에이.
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Abstract

본발명은 신규한 스테로이드 니트록시 유도체들, 그의 국소용 약제학적 제제, 및 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 이들 신규한 스테로이드 니트록시 유도체들은 향상된 약리학적 활성 및 증가된 국소 내약성을 갖는다.
니트록시 유도체들

Description

스테로이드 니트록시 유도체들{Steroids nitrooxyderivatives}
본발명은 신규한 스테로이드 니트록시 유도체들, 그의 국소용 약제학적 제제 및 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
대부분의 피부 또는 점막 질환 또는 장애는 박테리아, 진균, 바이러스, 기생충, 자가면역, 알레르기, 호르몬 및/또는 양성 염증성 약제와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 염증성 약제에 의해 야기되는 염증의 결과이다. 가장 흔한 피부 질환 또는 장애는 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 아토피성 피부염, 염증, 습진, 홍반, 구진 형성, 낙설성 피부염(scaling), 침식, 삼출, 가피 형성, 소양증, 건선, 수포성 표피박리증, 홍반, 화농성 화선염, 사마귀, 기저귀 발진, 음부백선(jock itch), 편평 태선(lichen planus)을 비제한적으로 포함한다.
피부염 및 습진은 피부의 상부 진피 및 상피를 포함하는 염증 과정으로부터 발생한다. 습진의 발병시, 상피 내의 케라틴 형성세포(keratinocyte)는 서로로부터 팽창하고, 해면 상태(spongiosis)라고 공지된 공정 중 액체가 거기에 축적된다.
만성적인 형태의 습진 또는 피부염에서, 주요한 변화는 상피의 두꺼워짐을 포함하고, 이는 피부 표면의 소양증, 거칠음 및 낙설을 유도한다. 피부로부터의 수분 손실은 각질층의 염증을 유발하고, 이는 이후 피부 갈라짐 및 따가움을 유발한 다.
피부염은 접촉성 피부염(알레르기성 또는 비-알레르기성), 아토피성 피부염 및 지루성 피부염으로 더욱 분류된다. 비-알레르기성 접촉성 피부염은 산, 알칼리, 오일, 세제 및 용매와 같은 피부 자극물에 반응하여 발생한다.
알레르기성 접촉성 피부염은 항원에 대한 반복적인 노출에 대한 감작의 결과로서 발생한다. 알레르기성 접촉성 피부염은 항원과 직접적인 접촉이 있었던 피부 영역에서 나타난다.
아토피성 피부염은, 주로 유아에게 걸리는데, 넓은 범위의 통상의 항원에 대한 피부의 감작에 의해 특징지워진다.
지루성 피부염은 두피 및 기타 유모부(hairy area), 얼굴 및 굴곡부에 걸리고, 이스트 또는 박테리아로부터 유도된 염증으로부터 발생하다. 대부분의 사람은 지루성 피부염의 약한 형태인 비듬을 격는다. 건선은 케라틴 형성세포의 증가된 증식에 의해 특징지워지는 우성 상염색체 유전성 염증성 질환으로서, 케라틴 형성세포의 증식은 예를 들면 무릎, 팔꿈치, 엉덩이 상에 비늘상 반점의 형성을 유발하고, 미관상 좋지 않고, 걸린 환자에게 불편을 초래한다.
피부 질환 또는 장애는 스테로이드제 및/또는 항박테리아제 및/또는 항진균제를 포함하는 크림, 젤, 연고에 의해 통상 치료된다.
국소용 코르티코스테로이드는 피부 질환을 치료하기 위한 강력한 도구이다.
임상 실무에서, 예를 들면 초강력 국소 스테로이드의 사용은 단지 2주로 대표적으로 제한되는데, 이는 이들의 사용이 피부 수축, 화상, 가려움, 자극, 건조, 모낭염, 다모증, 여드름, 저색소증, 구강 피부염, 알레르기성 접속성 피부염, 피부 짓무름, 및 2차 감염과 같은 부작용과 관련될 수 있기 때문이다.
비록 코르티코스테로이드의 국소 투여가 전신 투여와 비교하여 부작용을 최소화하지만, 활성 화합물은 순환계 내로 여전히 흡수되어 전신적으로 활성이다.
국소 코르티코스테로이드의 전신적 흡수는 가역성 시상하부-뇌하수체-부신피질계( Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis(HPA)) 억제, 쿠싱증후군-유사 증상, 과혈당증, 어린이에서의 골성장에 대한 영향 및 노인에서의 골밀도에 대한 영향, 안과 합병증(백내장 형성 및 녹내장) 및 피부 수축을 유발할 수 있다.
현대의 글루코코르티코이드는 최초에 소개된 것보다 훨씬 안전하기는 하지만, 향상된 임상적 효능 및 감소된 부작용을 갖는 신규한 물질 및 제제를 생성하는 것은 여전히 연구의 목적으로 남아있다.
국소제의 효능 및/또는 효과를 증가시키도록 시도하기 위해 다양한 프로토콜이 개발되었지만, 그러한 프로토콜의 성공에는 한계가 있었다. 예를 들면, 송달 효능을 증가시키기 위한 시도로서, 피부 약제는 크림, 로션, 젤 등과 같은 다양한 국소 제제로서 제공되었다. 그렇지만, 피부 표면에 대한 피부 약제의 직접적인 국소 적용을 가능하게 하면서도, 이들 국소 제제는 완전한 해결책을 제공하지 못했는데, 최적의 제제를 사용하여도 대표적으로는 단지 부분적인 향상만을 얻었는데, 예를 들면 종종 치료저항성 피부 병변이 남아있거나, 및/또는 치료 시간이 상당히 단축되지 않았다.
미국특허 제 4,335,121호는 6α,9α-디플루오로-17α-(1-옥소프로폭시)-11β -히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-O-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르(플루티카손 프로피오네이트라는 일반명으로서 공지됨) 및 그의 유도체를 개시하고 있고, 이들 화합물은 특히 국소 적용에서 우수한 항염 활성을 갖는다.
EP 0929565호는 전신적 사용으로 피부 장애의 치료에 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 니트록시에스테르를 개시하는데; 특히 이 특허는 니트록시 기가 글루코코르티코이드 부분에 대해 알킬 사슬을 통해 공유적으로 결합된 코르티코스테로이드의 니트록시에스테르를 개시한다. 이 문서는 스테로이드의 이들 니트로 유도체가, 전신적 투여 후, 모 화합물과 비교하여 향상된 효능 및, 더욱 우수한 위장관 내약성, 감소된 심혈관 부작용 등과 같은 더욱 우수한 전신 내약성을 나타내었다고 보고한다.
WO03/064443호는 니트록시 기가 글루코코르티코이드 부분에 대해 방향족 또는 헤테로아릴 환 함유 링커를 통해 공유적으로 결합된 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체를 개시한다. 이 문서는 이들 스테로이드의 니트록시 유도체가, 전신적 투여 후, 모 화합물과 비교하여 향상된 약리학적 활성 및, 낮아진 부작용을 나타내었다고 보고한다.
WO00/61604호는 니트록시 기가 글루코코르티코이드 부분에 "항산화제 부분"을 통해 공유적으로 결합된 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체를 개시하는데, 그러한 "항산화제 부분"은 자유 라디칼의 생성을 방지할 수 있는 화합물이고, 이 출원에 개시된 시험에 기초하여 선택된다. 이 문서는 이들 화합물들이 상응하는 모 화합물이 더 낮은 활성 또는 더 높은 독성을 나타내는 산화적 스트레스 상태와 관 련된 병리의 치료에 사용될 수 있다고 보고한다.
상기한 문서는 국소 투여 후의 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체의 활성을 개시하지는 않고, 특히 이들 화합물의 국소 내약성에 대해서는 어떠한 정보도 보고하고 있지 않다.
WO 97/34871호는 니트로소화 또는 니트로화 스테로이드 및 호흡기 장애의 치료에 사용하기 위한 그의 용도를 개시하고, 특히 9-플루오로-11β-히드록시-16α,17α-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21(4-니트록시)-부타노에이트의 알레르기성 천식 및 폐렴의 폐 모델에서의 활성을 기술한다. 이 특허출원은 피부 장애의 치료에 있어서의 이들 화합물의 사용에 대해서는 언급하고 있지 않다.
Hyun E. 등, British Journal of Pharmacology (2004) 143, 618-625는 자극성 급성 피부염의 모델에서의 하이드로코티손 21-[4'-(니트록시메틸)벤조에이트]의 활성의 연구에 관한 것이고, 이 연구에서 부종 형성 및 백혈구 모집이 평가되었고 그 결과는 이 화합물이 모 화합물 하이드로코티손보다 더 높은 항염 활성을 갖는다는 것을 증명한다. 이 문서는 장기 치료 이후 피부에 대한 이 화합물의 영향에 대해서는 어떠한 정보도 보고하고 있지 않다. 또한 Hyun E. 등에 의해 기술된 실험 모델은 다른 피부 장애에 대해 예측적이지 않다.
본발명은 향상된 약리학적 프로필, 더 우수한 약물동태학적 및 약물동력학적 특성 및 더 적은 부작용을 갖는 코르티코스테로이드의 신규한 니트록시 유도체를 제공함으로써 상기한 문제점들을 해결하고, 특히 본발명의 화합물들은 기존의 국소 코르티코스테로이드보다도, 피부 청백화(blanching) 및 피부 수축의 감소와 같은 향상된 국소 내약성, 빠른 작용개시 및 향상된 효능을 나타낸다. 특히 본발명의 코르티코스테로이드의 니트록시 유도체는 국소 염증 매개된 혈관확장의 감소에서 모 약물보다도 더욱 우수하여 부종 및 염증성 매개자 침윤의 감소를 유발한다.
본발명의 목적은 일반식(I)의 화합물이다:
R-Z-X-ON02 (I)
식 중 R은 식(II)의 코르티코스테로이드 잔기:
Figure 112008014085538-PCT00001
식 중
R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬, 바람직하게는 Ri는 분지 또는 직선 C1-C6 알킬, 바람직한 Ri는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸;
R2는 수소 원자 또는 -CH3;
또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
Figure 112008014085538-PCT00002
여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택되고, 바람직하게는 (C1-C5)알킬; 더욱 바람직하게는 RA1 및 RA2는 -CH3이고 식(III)의 기는 이소프로필리덴디옥시;
R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
바람직하게는 식(II)에서, R1, R2 및 R3는 다음의 의미를 가짐;
- R1 및 R2는 둘 다 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 여기서 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자; 또는
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소원자; 또는
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자;
Z는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, X와 결합할 수 있는 기:
-C(O)-, -C(O)0- 또는
Figure 112008014085538-PCT00003
식 중 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 -C(O)- 또는 -C(O)0-;
X는 다음의 의미를 갖는 2가 라디칼임;
a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌;
b) 직선 또는 분지 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 CH3로 임의로 치환되는 C5-C7 시클로알킬렌 기;
c)
Figure 112008014085538-PCT00004
d)
Figure 112008014085538-PCT00005
여기서 n은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n은 1 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n은 0 또는 1;
n1은 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1은 0 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n1은 1;
e)
Figure 112008014085538-PCT00006
여기서 n1a은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1a은 1 내지 10의 정수;
Z1은 C(O)O- 또는 -OC(O)-; 바람직하게는 Z1은 -C(O)0-;
n은 상기에서 정의된 바와 같음;
n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VI)에서, n1a은 1 내지 10의 정수; Z1은 -C(O)0-, n은 0 또는 1 및 n1은 1;
단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
f)
Figure 112008014085538-PCT00007
식 중:
Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
Z1a은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-;
n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VII)에서, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -C(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 바람직하게는 X1에 연결됨;
g)
Figure 112008014085538-PCT00008
식 중:
Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
n3a는 0 또는 1;
Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VIII)에서, n3a은 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수; 또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
h)
Figure 112008014085538-PCT00009
식 중
X2는 -O- 또는 -S-, 바람직하게는 -O-;
n3는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고, n3b는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3b는 1 또는 2;
n3c는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3c는 2;
i)
Figure 112008014085538-PCT00010
식 중:
n4는 0 내지 10의 정수;
n5는 0 내지 10의 정수;
R4, R5, R6, R7은 같거나 다르고, H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬, 바람직하게는 R4, R5, R6, R7은 H;
식 중 식(I)의 -ONO2 기는
Figure 112008014085538-PCT00011
에 결합되고, 여기서 n5는 상기에서 정의된 바와 같음;
Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환으로서, 다음으로부터 선택됨;
Figure 112008014085538-PCT00012
단, 식(I)에서, Z는 -C(O)-이고, 식(II)에서 R1 및 R2는 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 식 중, RA1 및 RA2는 -CH3, R3는 불소 원자일 때, X는 다음의 의미를 갖지 않음:
a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌; 바람직하게는 X는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌;
바람직한 2가 라디칼 X는:
a) 직선 C1-C10 알킬렌;
c)
Figure 112008014085538-PCT00013
식 중 n은 0 또는 1이고 n1은 1;
e)
Figure 112008014085538-PCT00014
여기서 n1a은 1 내지 10의 정수, Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-, n은 0 또는 1이고 n1은 1;
단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
f)
Figure 112008014085538-PCT00015
식 중:
Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -OC(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1에 연결됨;
g)
Figure 112008014085538-PCT00016
식 중:
n3a는 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
h)
Figure 112008014085538-PCT00017
식 중
X2는 -O-;
n3는 1 내지 4의 정수;
n3b는 1 또는 2;
n3c는 2.
본발명의 바람직한 구체예는 일반식(I)의 화합물이다:
R-Z-X-ON02 (I)
식 중 R은 상기에서 정의된 식(II)의 코르티코스테로이드 잔기:
식 중
- R1 및 R2는 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성함, 여기서 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자; 또는
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소원자; 또는
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자;
Z는 -C(O)- 또는 -C(O)0-;
X는 다음의 의미를 가짐;
a) 직선 C1-C10 알킬렌;
c)
Figure 112008014085538-PCT00018
식 중 n은 0 또는 1이고 n1은 1;
e)
Figure 112008014085538-PCT00019
여기서 n1a은 1 내지 10의 정수, Z1은 -C(O)0- 또는 -OC(O)-, n은 0 또는 1이고 n1은 1;
단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
f)
Figure 112008014085538-PCT00020
식 중:
Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -OC(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1에 연결됨;
g)
Figure 112008014085538-PCT00021
식 중:
n3a는 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
h)
Figure 112008014085538-PCT00022
식 중
X2는 -O-;
n3는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 4의 정수;
n3b는 1 또는 2;
n3c는 2;
단, 식(I)에서 Z가 -C(O)-이고 식(II)에서 R1 및 R2가 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III), 식 중 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자, 의 기를 형성할 때, X는 직선 C1-C10 알킬렌일 수 없음.
본발명의 식(I)의 가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112008014085538-PCT00023
Figure 112008014085538-PCT00024
Figure 112008014085538-PCT00025
Figure 112008014085538-PCT00026
Figure 112008014085538-PCT00027
Figure 112008014085538-PCT00028
Figure 112008014085538-PCT00029
Figure 112008014085538-PCT00030
Figure 112008014085538-PCT00031
Figure 112008014085538-PCT00032
Figure 112008014085538-PCT00033
Figure 112008014085538-PCT00034
Figure 112008014085538-PCT00035
Figure 112008014085538-PCT00036
Figure 112008014085538-PCT00037
Figure 112008014085538-PCT00038
Figure 112008014085538-PCT00039
Figure 112008014085538-PCT00040
Figure 112008014085538-PCT00041
Figure 112008014085538-PCT00042
Figure 112008014085538-PCT00043
Figure 112008014085538-PCT00044
Figure 112008014085538-PCT00045
Figure 112008014085538-PCT00046
Figure 112008014085538-PCT00047
Figure 112008014085538-PCT00048
Figure 112008014085538-PCT00049
Figure 112008014085538-PCT00050
Figure 112008014085538-PCT00051
Figure 112008014085538-PCT00052
Figure 112008014085538-PCT00053
Figure 112008014085538-PCT00054
Figure 112008014085538-PCT00055
Figure 112008014085538-PCT00056
Figure 112008014085538-PCT00057
Figure 112008014085538-PCT00058
Figure 112008014085538-PCT00059
Figure 112008014085538-PCT00060
Figure 112008014085538-PCT00061
Figure 112008014085538-PCT00062
Figure 112008014085538-PCT00063
Figure 112008014085538-PCT00064
Figure 112008014085538-PCT00065
Figure 112008014085538-PCT00066
Figure 112008014085538-PCT00067
Figure 112008014085538-PCT00068
본발명의 또다른 구체예는 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한 일반식(I)의 화합물의 용도이다:
R-Z-X-ON02 (I)
식 중 R은 식(II)의 코르티코스테로이드 잔기:
Figure 112008014085538-PCT00069
식 중
R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬, 바람직하게는 Ri는 분지 또는 직선 C1-C6 알킬, 바람직한 Ri는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸;
R2는 수소 원자 또는 -CH3;
또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
Figure 112008014085538-PCT00070
여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택되고, 바람직하게는 (C1-C5)알킬; 더욱 바람직하게는 RA1 및 RA2는 -CH3이고 식(III)의 기는 이소프로필리덴디옥시;
R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
바람직하게는 식(II)에서, R1, R2 및 R3는 다음의 의미를 가짐;
- R1 및 R2는 둘 다 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 여기서 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자;
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소원자; 또는
- R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자;
Z는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, X와 결합할 수 있는 기:
-C(O)-, -C(O)0- 또는
Figure 112008014085538-PCT00071
식 중 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 -C(O)- 또는 -C(O)0-;
X는 다음의 의미를 갖는 2가 라디칼임;
a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌;
b) 직선 또는 분지 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 CH3로 임의로 치환되는 C5-C7 시클로알킬렌 기;
c)
Figure 112008014085538-PCT00072
d)
Figure 112008014085538-PCT00073
여기서 n은 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 n은 0 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n은 0 또는 1;
n1은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1은 1 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n1은 1;
e)
Figure 112008014085538-PCT00074
여기서 n1a은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1a은 1 내지 10의 정수;
Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-; 바람직하게는 Z1은 -C(O)0-;
n은 상기에서 정의된 바와 같음;
n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VI)에서, n1a은 1 내지 10의 정수; Z1은 -C(O)0-, n은 0 또는 1 및 n1은 1;
단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
f)
Figure 112008014085538-PCT00075
식 중:
Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
Z1a은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-;
n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VII)에서, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -OC(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 바람직하게는 X1에 연결됨;
g)
Figure 112008014085538-PCT00076
식 중:
Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
n3a는 0 또는 1;
Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
바람직하게는 식(VIII)에서, n3a은 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수; 또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
h)
Figure 112008014085538-PCT00077
식 중
X2는 -O- 또는 -S-;
n3는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고, n3b는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3b는 1 또는 2;
n3c는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3c는 2;
i)
Figure 112008014085538-PCT00078
식 중:
n4는 0 내지 10의 정수;
n5는 0 내지 10의 정수;
R4, R5, R6, R7은 같거나 다르고, H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬, 바람직하게는 R4, R5, R6, R7은 H;
식 중 식(I)의 -ONO2 기는
Figure 112008014085538-PCT00079
에 결합되고, 여기서 n5는 상기에서 정의된 바와 같음;
Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환으로서, 다음으로부터 선택됨:
Figure 112008014085538-PCT00080
.
피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한 일반식(I)의 가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112008014085538-PCT00081
Figure 112008014085538-PCT00082
Figure 112008014085538-PCT00083
Figure 112008014085538-PCT00084
Figure 112008014085538-PCT00085
Figure 112008014085538-PCT00086
Figure 112008014085538-PCT00087
Figure 112008014085538-PCT00088
Figure 112008014085538-PCT00089
Figure 112008014085538-PCT00090
Figure 112008014085538-PCT00091
Figure 112008014085538-PCT00092
Figure 112008014085538-PCT00093
Figure 112008014085538-PCT00094
Figure 112008014085538-PCT00095
Figure 112008014085538-PCT00096
Figure 112008014085538-PCT00097
Figure 112008014085538-PCT00098
Figure 112008014085538-PCT00099
Figure 112008014085538-PCT00100
Figure 112008014085538-PCT00101
Figure 112008014085538-PCT00102
Figure 112008014085538-PCT00103
Figure 112008014085538-PCT00104
Figure 112008014085538-PCT00105
Figure 112008014085538-PCT00106
Figure 112008014085538-PCT00107
Figure 112008014085538-PCT00108
Figure 112008014085538-PCT00109
Figure 112008014085538-PCT00110
Figure 112008014085538-PCT00111
Figure 112008014085538-PCT00112
Figure 112008014085538-PCT00113
Figure 112008014085538-PCT00114
Figure 112008014085538-PCT00115
Figure 112008014085538-PCT00116
Figure 112008014085538-PCT00117
Figure 112008014085538-PCT00118
Figure 112008014085538-PCT00119
Figure 112008014085538-PCT00120
Figure 112008014085538-PCT00121
Figure 112008014085538-PCT00122
Figure 112008014085538-PCT00123
Figure 112008014085538-PCT00124
Figure 112008014085538-PCT00125
Figure 112008014085538-PCT00126
Figure 112008014085538-PCT00127
Figure 112008014085538-PCT00128
본발명의 화합물은 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 염증, 습진, 홍반, 구진 형성, 낙설성 피부염(scaling), 침식, 삼출, 가피 형성, 소양증, 건선, 수포성 표피박리증, 홍반, 화농성 화선염, 사마귀, 기저귀 발진, 음부백선(jock itch), 편평 태선(lichen planus), 두피 및 기타 유모부에 영향을 미치는 지루성 피부염을 비제한적으로 포함하는 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다.
본발명의 화합물은 특히 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염을 치료하는데 유용하다.
본명세서에서 사용된 "C1-C20 알킬렌"이라는 용어는 분지 또는 직선 C1-C20 탄화수소 사슬, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 펜틸렌, n-헥실렌 등과 같이 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 말한다.
본명세서에서 사용된 "C1-C10 알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등을 포함하는 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 분지 또는 직선 알킬기를 말한다.
본명세서에서 사용된 "헤테로시클릭"이라는 용어는 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피롤리딘, 모르폴린, 이미다졸 등과 같이 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환을 말한다.
본발명은 또한 식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 및 에피머들도 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 수산화 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염, 리신, 아르기닌, 트리에틸아민, 디벤질아민, 피페리딘 및 기타 허용가능한 유기 아민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
유기 산의 예는 옥살산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 시트르산이다. 무기 산의 예는 질산, 염산, 황산, 인산이다. 질산과의 염이 바람직하다.
하나 이상의 부재 탄소를 갖는 본발명의 화합물은 광학적으로 순수한 에난티오머, 순수한 디아스테레오머, 에난티오머 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 에난티오머 라세미 혼합물, 라세미체들 및 라세미체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본발명의 범위 내에, 특정 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하여, 식(I)의 화합물의 모든 가능한 이성질체, 입체 이성질체 및 그들의 혼합물이 포함된다.
피부 또는 점막 질환 또는 장애는 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 염증, 습진, 홍반, 구진 형성, 낙설성 피부염(scaling), 침식, 삼출, 가피 형성, 소양증, 건선, 수포성 표피박리증, 홍반, 화농성 화선염, 사마귀, 기저귀 발진, 음부백선(jock itch), 편평 태선(lichen planus)을 비제한적으로 포함한다.
본발명의 범위 내에는 또한 최소한 본발명의 식(I)의 화합물을 포함하는, 국소 투여에 적합한 약제학적 제제도 포함된다.
바람직한 약제학적 투여 형태는 크림, 로션, 및 연고 제제 또는 국소 스프레이 조성물도 포함한다.
약제학적 투여 형태는 본업계에서 널리 공지된 절차에 따라서 제조된다.
본발명에 따른 국소 제제에서 식(I)의 활성 성분의 비율은 제조될 제제의 정확한 타입에 의존하고, 일반적으로 약 0.001-12 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 10 중량%의 범위 내이다. 일반적으로, 그렇지만, 대대분의 제제 타입에 대해, 사용되는 유리한 비율은 0.001 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01-0.5%, 특히 약 0.025 내지 0.1%이다.
다양한 임의 성분이 국소 제제 내에 또한 존재할 수 있다. 이들은 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 헥실렌 글리콜 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 다양한 용매; 페트롤라툼, 미세결정 왁스, 디메티콘, 밀랍, 광물유, 스쿠알렌, 액체 파라핀, 시어 버터(shea butter), 카누바 왁스, SEPIGEL ™(이소파라핀/폴리아크릴아미드-/라우레스-7의 혼합물), 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 제제 내에 존재할 수 있는 적절한 밀폐제(occlusive agent); CETOMACROGOL™ 1000(Crodor, Inc.) 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 리세릴 스테아레이트 및 PEG-100 스테라레이트의 혼합물 (ARLACEL 165와 같은), 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, CETETH-20™, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 및 이들의 조합과 같은, 이에 제한되지 않는 계면활성제이다. 다른 다양한 임의적 성분이 국소 제제 내에 또한 존재할 수 있다.
이들은 담체(물 또는 광물유와 같은), 피부 컨디셔너(라놀린, 글리세린, 콜레스테롤, 세토스테아릴 알콜, 디메티콘 PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 이소프로필미리스테이트와 같은), 완충제(시트르산 나트름/시트르산, 이염기성 인산 나트륨/시트르산, 또는 일염기성 인산 나트륨/시트르산과 같은), 또는 보존제(이미드우레아, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤)이다.
실험부
합성 절차
상기한 일반식(I), 식 중 Z는 -CO- 및 X는 상기에서 정의된 바와 같음, 의 화합물은 다음과 같이 얻어질 수 있다:
1a) 식(IIa)의 화합물, 즉, 전구체 코르티코스테로이드
Figure 112008014085538-PCT00129
식 중, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같음
를 축합제의 존재 하에서 식(Ib)의 화합물과 반응시키는 단계,
W-C(O)-X-Q
(Ib)
식 중
W는 -OH, Cl, 또는 -OC(O)Ra, 여기서 Ra는 직선 또는 분지 C1-C5 알킬 또는 Ra는 펜타플루오로페녹시, 4-니트로페녹시 또는 숙시니미딜옥시:로 구성된 그룹으로부터 선택되는 Ra1임;
Q는 -ONO2 또는 Z2, 식 중 Z2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실 기 또는 토실 기로 구성된 그룹으로부터 선택됨, 및
1b) Q가 Z2일 때, 단계 1a)에서 얻어진 화합물을 질산 공급원과 반응시킴으로써 니트로 유도체로 전환시키는 단계.
단계 1a)에서, 식(IIa)의 화합물과, 식 중 W는 -OH인 식(Ib)의 화합물과의 반응은 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산(EDAC)과 같은 축합제, 및 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP) 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 내에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이 반응은 30분 내지 36 시간의 시간 범위 내에서 완성된다.
단계 1a)에서, 식(IIa)의 화합물과, 식 중 W는 -OC(O)Ra, 여기서 Ra는 상기에서 정의된 바와 같음, 인 식(Ib)의 화합물과의 반응은 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재 하에서, 또는 DMAP 및 Sc(OTf)3 또는 Bi(OTf)3와 같은 루이스산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
이 반응은 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 내에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이 반응은 30분 내지 36 시간의 시간 범위 내에서 완성된다.
단계 1a)에서, 식(IIa)의 화합물과, 식 중 W는 Cl, X는 상기에서 정의된 바와 같고, Q는 Z2인 식(Ib)의 화합물과의 반응은 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP), 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 내에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이 반응은 30분 내지 36 시간의 범위 내에서 완성된다.
단계 1b)에서, 질산 공급원은 질산 은, 질산 리튬, 질산 나트륨, 질산 칼륨, 질산 마그네슘, 질산 칼슘, 질산 철, 질산 아연 또는 질산 테트라알킬암모늄 (여기서 알킬은 C1-C10 알킬)일 수 있다. 이 반응은 아세토니트릴, 테트라하이드로후란, 메틸에틸 케톤, 에틸 아세테이트, DMF와 같은 적절한 유기 용매 내에서, 암소에서, 실온부터 용매의 비점까지의 온도에서 수행된다. 바람직한 질산 공급원은 질산 은이다.
식(IIa)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 Merck Index-13판에 보고된 참고 문헌에서 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
식 중 R1 및 R2는 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III), 식 중 RA1 및 RA2는 -CH3이고, R3는 불소 원자임, 의 기를 형성하는 상기한 식(IIa)의 화합물은 트리암시놀론 아세토니드라는 일반명으로 공지되어 있다.
식 중 R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소 원자인 상기한 식(IIa)의 화합물은 프레드니솔론-17-에틸카르보네이트라는 일반명으로 공지되어 있다.
식 중 R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자인 상기한 식(IIa)의 화합물은 베타메타손-17-발레레이트라는 일반명으로 공지되어 있다.
식 중 Q는 OH이고 X 및 Z2는 상기한 바와 같은 식(Ib)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 업계에서 널리 공지된 공정에 의해 식 HO-C(O)-X-OH의 상응하는 히드록시산으로부터 합성될 수 있다.
Q가 ONO2인 식(Ib)의 화합물은 Q가 Z2인 상응하는 화합물로부터 단계 1b)에서 상기에서 기술된 바와 같이 니트로 유도체로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
W=-OC(O)Ra이고 Ra, X 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같은 식(Ib)의 화합물은 W=-OH인 상응하는 산으로부터 이소부틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트와 함께, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 내에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 비-친핵성 염기의 존재하에서 반응시켜 얻어질 수 있다. 반응은 1 내지 8 시간의 시간 범위 내에서 완성된다.
W=Cl인 식(Ib)의 화합물은 W=-OH인 상응하는 산으로부터 PIII 또는 PV의 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해, 톨루엔, 클로로포름, DMF와 같은 불활성 용매 내에서 반응시켜 얻어질 수 있다.
Z는 -C(O)0- 이고 X는 상기에서 정의된 바와 같은 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다:
2a) 상기에서 보고된 식(IIa)의 화합물을 식(Ic)의 화합물과 반응시키는 단계,
Rb-C(O)O-X-Q
(Ic)
식 중
X 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같고, Rb는 Cl, Br 또는 Ra1, 여기서 Ra1는 상기에서 정의된 바와 같음, 및
2b) Q가 Z2일 때, 단계 2a)에서 얻어진 화합물을 상기한 바와 같은 질산 공급원과 반응시킴으로써 니트로 유도체로 전환시키는 단계.
단계 2a)에서, 반응은 0 내지 65℃ 온도 범위에서 DMF, THF 또는 CH2Cl2와 같은 비프로톤성 극성/비극성 용매 내에서 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서, 또는 20℃ 내지 40℃ 온도 범위에서 H2O/Et2O 이중상 시스템 내에서; 또는 DMF, CH2Cl2와 같은 용매 내에서 DMAP, 및 Sc(OTf)3 또는 Bi(OTf)3와 같은 루이스산의 존재 하에서 일반적으로 수행된다.
X 및 Q가 상기에서 정의된 바와 같고 Rb는 Cl, Br인 식(Ic)의 화합물은 업계에서 널리 공지된 공정에 의해 식(Id) HO-X-Q의 상응하는 알콜로부터 합성될 수 있다.
Q가 Z2인 식(Ic)의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.
Q가 ONO2인 식(Ic)의 화합물은 Q가 Z1인 상응하는 화합물로부터, 상기에서 기술된 바와 같이 니트로 유도체로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
식 (Ic) Rb-C(O)O-Y-Q, 식 중 Y 및 Q는 상기에서 정의된 바와 같고 Rb가 Ra1 , 의 화합물은 식(Id) HO-X-Q의 화합물을, 식(Ic') Rb-C(O)O-Z2, 여기서 Z2는 상기에서 정의된 바와 같음, 의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 이 반응은 0 내지 65℃ 온도 범위에서 DMF, THF 또는 CH2Cl2와 같은 비프로톤성 극성/비극성 용매 내에서 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서, 또는 20℃ 내지 40℃ 온도 범위에서 H2O/Et2O 이중상 시스템 내에서; 또는 DMF, CH2Cl2와 같은 용매 내에서 DMAP, 및 Sc(OTf)3 또는 Bi(OTf)3와 같은 루이스산의 존재 하에서 일반적으로 수행된다.
Rb가 Ra1이고 Z2는 상기한 바와 같은 식(Ic')의 화합물은 상업적으로 이용가능하다.
실시예 1
(11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00130
디클로로메탄 내 (55 ml) 트리암시놀론 아세토니드(2.47 g, 5.7 mmol)의 용액에, 4-(니트록시메틸)벤조산(1.38 g, 7.0 mmol), DMAP (0.07 g, 0.54 mmol) 및 EDAC (1.39 g, 7.2 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5에 의해 정제시켰다. 생성물(1.2 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 8.05 (2H, d); 7.64 (2H, d); 7.29 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.68 (2H, s); 5.52 (1H, d); 5.42 (1H, d); 5.01 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.2 (1H, bs); 2.7-2.25 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.87 (3H, s).
실시예 2
(11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00131
디클로로메탄 내 (40 ml) 프레드니솔론 17-에틸카르보네이트(1.77 g, 4.1 mmol)의 용액에, 4-(니트록시메틸)벤조산(1.0 g, 5.0 mmol), DMAP (0.05 g, 0.41 mmol) 및 EDAC (1.0 g, 5.2 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 6/4에 의해 정제시켰다. n-헥산/에틸아세테이트를 사용한 결정화에 의해 생성물(0.47 g)이 백색 분말로서 얻어졌다. 융점 = 113-119℃
1H-NMR (DMSO) δ: 8.07 (2H, d) ; 7.66 (2H; d); 7.32 (1H, dd); 6.18 (1H, dd); 5.93 (1H, s); 5.70 (2H, s); 5.15 (2H, m); 4.90 (1H, d); 4.33 (1H, m); 4.12 (2H, m); 2.80-2.76 (1H, m); 2.56-2.50 (1H, m); 2.32-2.28 (1H, m); 2.11-1.99 (1H, m); 1.90-1.78 (4H, m); 1.6-1.36 (5H, m); 1.25-1.15 (4H, m); 1.10-0.9 (5H, m).
실시예 3
(11β,16β)-9-플루오로-11-히드록시-16-메틸-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]-17-(발레릴옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00132
디클로로메탄 내 (50 ml) 베타메타손-17-발레레이트(2.54 g, 5.3 mmol)의 용액에, 4-(니트록시메틸)벤조산(1.3 g, 6.5 mmol), DMAP (0.065 g, 0.53 mmol) 및 EDAC (1.53 g, 8.0 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 65/35에 의해 정제시켰다. n-헥산/에틸아세테이트를 사용한 결정화에 의해 생성물(0.72 g)이 백색 분말로서 얻어졌다. 융점 = 158-160℃
1H-NMR (DMSO) δ: 8.03 (2H, d); 7.63 (2H, d); 7.29 (1H, d); 6.24 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.68 (2H, s); 5.6 (1H, d); 4.97 (1H, d); 4.71 (1H, d); 4.24 (1H, m); 2.7-2.2 (4H, m); 2.15-1.75 (6H, m); 1.58- 1.05 (13H, m); 0.9 (3H, s); 0.85 (3H, t).
실시예 4
(11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[3-(니트록시메 틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00133
A) (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[3-(클로로메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
디클로로메탄 내 (40 ml) 프레드니솔론 17-에틸카르보네이트(1.5 g, 3.5 mmol)의 용액에, 3-(클로로메틸)벤조산(0.73 g, 4.2 mmol), DMAP (0.043 g, 0.35 mmol) 및 EDAC (0.89 g, 4.45 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액, 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 1/1에 의해 정제시켰다. 생성물(1.32 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
B) (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[3-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
아세토니트릴(20ml) 내의 단계 A)에서 얻어진 화합물(1.3G, 2.22 mmol) 및질산 은(0.75 g, 4.44 mmol)의 용액을 60℃에서 암소에서 10 시간 교반시켰다. 침전물(은 염)을 걸러내고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 6/4에 의해 정제시켰다. 생성물(1 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 8.11 (1H, m); 8.04 (1H, m); 7.80 (1H, m); 7.62 (1H, m); 7.30 (1H, m); 6.15 (1H, m); 5.91 (1H, s); 5.67 (2H, s); 5.11 (2H, m); 4.88 (1H, bd); 4.31 (1H, bs); 4.11 (2H, m); 2.81-2.71 (1H, m); 2.6-2.49 (1H, m); 2.22-2.32 (1H, m); 2.15-1.95 (2H, m); 1.9-1.7 (4H, m); 1.6-1.3(4H, m); 1.18 (3H, t); 1.1-0.9 (4H, m).
실시예 5
(11β,16β)-9-플루오로-11-히드록시-16-메틸-21-[1-옥소-[3-(니트록시메틸)벤족시]]-17-(발레릴옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00134
C) (11β,16β)-9-플루오로-11-히드록시-16-메틸-21-[1-옥소-[3-(클로로메틸)벤족시]]-17-(발레릴옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
디클로로메탄 내 (35 ml) 베타메타손-17-발레레이트(1.5 g, 3.1 mmol)의 용액에, 3-(클로로메틸)벤조산(0.76 g, 4.5 mmol), DMAP (0.038 g, 0.31 mmol) 및 EDAC (0.77 g, 4.0 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액, 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 8/2에 의해 정제시켰다. 생성물(1.6 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
D) (11β,16β)-9-플루오로-11-히드록시-16-메틸-21-[1-옥소-[3-(니트록시메틸)벤족시]]-17-(발레릴옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
아세토니트릴(25ml) 및 테트라하이드로후란(2 ml) 내 화합물 C(1.68g, 2.67 mmol) 및 질산 은(1.8 g, 11.2 mmol)의 용액을 60℃에서 암소에서 12 시간 교반시켰다. 침전물(은 염)을 걸러내고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 6/4에 의해 정제시켰다. 생성물(1.1 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 8.11 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.62 (1H, t); 7.30 (1H, dd); 6.24 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.67 (1H, s); 5.58 (1H, d); 4.99 (1H, d); 4.73 (1H, d); 4.29-4.20 (1H, m); 2.59-2.25 (8H, m); 2.19-2.01 (1H, m);1.89-1.78 (4H, m); 1.56-1.07 (11H, m); 1.0-0.61 (6H, m).
실시예 6
(11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[3-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 합성
Figure 112008014085538-PCT00135
E) (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]- 21-[1-옥소-[3-(클로로메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
디클로로메탄 내 (35 ml) 트리암시놀론 아세토니드(1.5 g, 3.4 mmol)의 용액에, 3-(클로로메틸)벤조산(0.83 g, 4.9 mmol), DMAP (0.042 g, 0.34 mmol) 및 EDAC (0.84 g, 4.4 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨의 포화 용액, 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물(1.86 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
F) (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[3-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
아세토니트릴(25ml) 및 테트로하이드로후란(10 ml) 내 화합물 E(1.8 g, 3.07 mmol) 및 질산 은(1.1 g, 6.5 mmol)의 용액을 60℃에서 암소에서 18 시간 교반시켰다. 침전물(은 염)을 걸러내고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 65/35에 의해 정제시켰다. 생성물(1.3 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 8.12 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.80 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.30 (1H, d); 6.23 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.66 (2H, s); 5.46 (1H, bd); 5.45-5.37 (1H, m); 5.05-4.98 (1H, m); 4.86 (1H, bd); 4.22 (1H, bs); 2.72-2.29 (3H, m); 2.13-1.71 (4H, m); 1.62-1.49 (5H, m); 1.42-1.29 (4H, m); 1.2 (3H, s); 0.9 (3H, s).
실시예 7
(11β,16α)-9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-[3-카르복시-1-옥소프로폭시)-3-(니트록시메틸)벤젠]의 합성
Figure 112008014085538-PCT00136
G) (11β,16α)-9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-헤미숙시네이트
터트-부탄올(20 ml) 내 트리암시놀론 아세토니드(1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에, 무수 숙신산(0.72 g, 7.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.98 ml, 7.0 mmol)을 부가시켰다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 인산 2.5% 및 디클로로메탄의 용액으로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물(1.33 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
H) (11β,16α)-9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-[3-카르복시-1-옥소프로폭시)-3-(니트록시메틸)벤젠]
디클로로메탄 내 (50 ml) 단계 G에서 얻은 화합물(1.23 g, 2.3 mmol)의 용액에, 3-(니트록시메틸)페놀(0.43 g, 2.53 mmol), DMAP (0.028 g, 0.23 mmol) 및 EDAC (0.56 g, 2.9 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 7/3에 의해 정제시켰다. 생성물(1.13 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 7.5-7.41 (1H, m); 7.40-7.31 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.19-7.12 (1H, dd); 6.25-6.18 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.54 (2H, s); 5.43 (1H, dd); 5.22-5.12 (1H, d); 4.85 (1H, d); 4.83-4.73 (1H, m); 4.20 (1H, bs); 2.92-2.79 (4H, m); 2.72-2.24 (4H, m); 2.15-1.72 (4H, m); 1.65-1.45 (5H, m); 1.36 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.87 (3H, s).
실시예 8
(11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-[3-카르복시-1-옥소프로폭시)-3-(니트록시메틸)벤젠]의 합성
Figure 112008014085538-PCT00137
I) (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-헤미숙시네이트
터트-부탄올(22 ml) 내 프레드니솔론 17-에틸카르보네이트(1.1 g, 2.54 mmol)의 용액에, 무수 숙신산(0.77 g, 7.7 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 ml, 7.75 mmol)을 부가시켰다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 인산 2.5% 및 디클로로메탄의 용액으로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키 고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물(1.5 g)이 얻어졌다.
L) (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-[3-카르복시-1-옥소프로폭시)-3-(니트록시메틸)벤젠]
디클로로메탄 내 (50 ml) 단계 I에서 얻은 화합물(1.35 g, 2.5 mmol)의 용액에, 3-(니트록시메틸)페놀(0.473 g, 2.79 mmol), DMAP (0.031 g, 0.25 mmol) 및 EDAC (0.62 g, 3.2 mmol)를 부가시켰다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 용액을 물로 처리시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피, 용리제 n-헥산/에틸아세테이트 7/3에 의해 정제시켰다. 생성물(0.7 g)이 백색 분말로서 얻어졌다.
1H-NMR (DMSO) δ: 7.47 (1H, t); 7.36 (1H, d); 3.29 (1H, d); 7.24 (1H, m); 7.16 (1H, m); 6.15 (1H, dd); 5.91 (1H, s); 5.57 (2H, s); 4.84 (2H, m); 4.81 (1H, d); 4.29 (1H, bs); 4.10 (2H, m); 2.86 (2H, m); 2.82 (2H, m); 2.74 (1H, m); 2.6-2.49 (1H, m); 2.28 (1H, m); 2.15-1.92 (2H, m); 1.90-1.61 (4H, m); 1.47 (1H, m); 1.35 (3H, s); 1.15 (3H, t); 1.1-0.9 (1H, m); 0.91 (3H, s).
약리학적 실시예들
실시예 9
시험 화합물의 국소 투여 후 TPA-유도된 귀 부종의 저해에 대한 인 비보 판정
시험 화합물은 다음과 같다:
- (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예1에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예1의 화합물에 대한 참조 화합물인 트리암시놀론 아세토니드;
- (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예2에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예2의 화합물에 대한 참조 화합물인 프레드니카르베이트;
시험은, Carlson 등, Agents Actions 17: 197-204, 1985, 및 Lucas 등, J Pharmacol Exp Ther 304:1172-1180, 2003에 기술된 방법에 따라 수행되었다.
27±5 g의 5-9 마리 수컷 스위스 마우스의 그룹이 사용되었다. 양쪽 귀의 등쪽의 표면에 절대 에탄올로 용해시킨 TPA(테트라데카노일 포르볼 아세테이트)을 2㎍/귀 만큼 도포시킴으로써 피부염 염증을 유도시켰다.
TPA 도포 15분 전에, 마우스들은 왼쪽 귀의 피부 상에 직접 도포되는 시험 화합물(에탄올 내 0.39 nM)의 용액을 부위 당 20㎕씩, 오른쪽 귀 상에는 비히클(에탄올 100%)을 국소적으로 투여받았다.
TPA 투여 3시간 또는 5시간 후에 동물들을 희생시켰다. 직후에 양쪽 귀의 동일 부분을 천공시키고 칭량하였다. 왼쪽 귀의 중량 대 오른쪽 귀의 중량의 차이의 퍼센트를 각 동물에 대해 계산하였고, 처리된 동물의 중량 변화 대 비처리된 동물(음성 대조구)의 중량의 변화의 저해 퍼센트를 측정하였다. 이 시험의 결과는 표 1 에 주어진다.
표 1
화합물 처리 3시간 후 저해% 처리 5시간 후 저해%
실시예1의 화합물 22.70 21.01
트리암시놀론 아세토니드 14.90 12.19
실시예2의 화합물 33.26 --
프레드니카르베이트 19.58 --
실시예 10
마우스 귀에서의 12-O-테트라데카노일포르볼 아세테이트(TPA)-유도된 염증 마커(PGE2 및 TNF-α)의 증가에 대한 시험 화합물의 효과
시험 화합물은 다음과 같다:
- (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예1에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예1의 화합물에 대한 참조 화합물인 트리암시놀론 아세토니드;
열 마리의 스위스 수컷 마우스가 처리 그룹에 대해 사용되었다. 20 ㎕ 절대 에탄올 내에 용해된 O-테트라데카노일포르볼 아세테이트(2.0 ㎍, TPA)를 마우스의 오른쪽 귀의 내부 및 외부 표면 모두에 10 ㎕씩 도포하였다. 마우스의 오른쪽 귀의 귀 부분을 500 ㎕ 식염수로 균질화시키고, 4℃에서 15분간 1,200 g에서 원심분리시킨 후, PGE2 및 TNF-α레벨을 방사면역측정(Hoult 등, Methods Enzymol 1994) 또는 시간분해 형광면역측정(Pennanen 등, Int J Immunopharmacol. 1995) 각각에 의해 결정하였다. 비히클 내에 용해된 시험 화합물은 TPA 투여 15분 전에 국소 도포되었 다. 결과를 표 2에 보고한다.
표 2
화합물 TNFα PGE2
비히클+TPA 316.2±35.5 97.9±6.1
실시예 1의 화합물 (0.48 ㎍/귀) 149.5±17.8** 53.2±4.5**
트리암시놀론 아세토니드 (1 ㎍/귀) 158.0±24.6** 43.0±3.8**
결과는 평균±S.E.M(n=10)을 나타낸다.
** 비히클-TPA 그룹에 대해 P<0.01
결과는 저용량에서, 본발명의 실시예 1의 화합물은 선행기술 화합물의 고용량보다도 PGE2 수준의 감소를 보였음을 입증하였고, 상기 결과는 본발명의 화합물이 상응하는 모 화합물보다 염증 감소에 있어서 더욱 효과적임을 나타낸다.
놀랍게도, 상기 결과는 표 2에 나타낸 바와 같이 본발명의 실시예 1의 화합물이 선행기술 화합물보다 더 높은 강도로 TNF-α의 방출을 저해하고, 따라서 염증 수준의 감소에 있어서 더욱 효과적임을 나타낸다.
실시예 11
마우스에서 벤잘코늄에 의해 유도된 접촉성 피부염 모델에서의 항염증 특성
시험 화합물은 다음과 같다:
- (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예1에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예1의 화합물에 대한 참조 화합물인 트리암시놀론 아세토니드;
- (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예2에서 기술된 바와 같이 제조됨;
자극성 접촉성 피부염은 두 귀의 등 쪽에 5% 염산 벤잘코늄(부위당 100 ㎕, 올리브 오일: 아세톤, 1:5 v/v 내에 용해됨)을 도포함으로써 유도되었다. 귀 직경을 부종 형성에 대한 파라미터로서 측정하고, 염산 벤잘코늄 도포 이전 및 이후 시간당 6 시간동안, 전기 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 마지막 측정은 피부염 유도 8시간 후에 수행하였다.
시험 화합물을 에탄올: 무균수(1:1) 내에 용해시켜 국소적으로 투여하고, 100 ㎕의 최종 부피로 도포하였고, 자극성 접촉성 피부염을 5분 후에 유도시킨다.
염산 벤잘코늄을 사용한 자극제 자극 후 시간별로 1 내지 4시간에 대해 귀 부종(왼쪽 귀) 값을 표 3에 나타낸다. 본발명의 화합물(실시예 1 화합물)은 주로 초기에, 트리암시놀론 아세토니드보다 더 우수한 프로필로 귀 부종을 저해하는데 있어서 용량 의존적인 효과를 나타내었다.
표 3
치료 벤잘코늄 도포 이후 시간(hour)
1 2 3 4
실시예 1 화합물 0.3 nmol 0.026±0.005 0.035±0.008 0.053±0.009 0.047±0.007
실시예 1 화합물 1 nmol 0.020±0.006 0.035±0.008 0.057±0.011 0.065±0.010
실시예 1 화합물 3 nmol 0.018±0.004 0.042±0.007 0.042±0.010 0.070±0.007
참조 화합물 3 nmol 0.037±0.005 0.063±0.010 0.041±0.018 0.068±0.022
실시예 2 화합물 3 nmol 0.025±0.008 0.028±0.009 0.040±0.009 0.061±0.007
비히클 0.039±0.007 0.052±0.008 0.067±0.007 0.079±0.007
실시예 12
마우스에서의 생체내 모델에서의 4-항염 특성들
시험 화합물들은 다음과 같다:
- (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예1에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예1의 화합물에 대한 참조 화합물인 트리암시놀론 아세토니드;
- (11β)-17-[(에톡시카르보닐)옥시]-11-히드록시-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 실시예2에서 기술된 바와 같이 제조됨;
- 실시예2의 화합물에 대한 참조 화합물인 프레드니카르베이트;
10 mg/kg 자일라진(MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canada) 및 200 mg/kg 염산 케타민(Rogar/STB, London, Ontario, Canada)의 혼합물의 복강내 투여에 의해 C57B16 수컷 마우스를 마취시킨다. 단순 투광(transillumination)에 의해 백혈구/내피 세포 상호작용의 가시화를 허용하지 않는 생체내 현미경법을 피부변(skin flap) 상에서 수행한다. 그러므로, 마취 후, 마우스는 형광 염료, 로다민 6G(Sigma, St. Louis, MO, USA, 0.3 mg/kg)의 정맥내 투여를 받는다. 이 용량에서 로다민 6G는 백혈구 및 혈소판을 라벨링하고, 백혈구 동력학에 어떠한 영향도 나타내지 않았다. 이후, 횡경막부터 골반 부위까지 연장하여 중간선 복부 절개를 수행한다. 피부를 이하의 조직으로부터 조심스럽게 분리시키지만, 측면에는 부착된 채 남겨두어, 혈액이 절개없이 남겨진 피부변으로 공급된다. 피부변은 진피 미소혈관계를 노출시키도록 시각 받침대(viewing pedestal)를 따라 연장되고, 4.0 봉제선을 사용하여 모서리를 따라 고정된다. 노출된 진피 조직은 중탄산-완충된 식염수 pH 7.4를 표면에 흘려 조직 탈수를 방지한다. X20 대물 렌즈를 갖는 역위현미경(Nikon)을 사용하여 미소순환을 관찰하고, 로다민 6G는 590-nm 방출 필터를 사용하여, 510-560 nm에서 낙사조명(epi-illumination)에 의해 롤링 및 접착하는 백혈구의 수의 가시화 및 계량을 가능하게 한다. 단일 비-분지된 소정맥(20-40 ㎛ 직경)을 연구용으로 선택한다. 선택된 소정맥의 이미지를 5분 동안, 15분 펴형 기간 이후 기록하고, 이 5분 간격의 마지막을 시간 0으로 간주하였다. 100 ㎛ 혈관 길이(표 4) 상의 백혈구 접착성을 비디오 재생에 의해 결정한다. 백혈구는 만약 30초 이상 고정되어 있다면 내피에 접착성인 것으로 간주된다. 백혈구 유량은 소정맥 내 기준점을 지난, 적혈구의 속도보다 낮은 속도로 이동하는 백혈구의 분당 개수로서 정의된다. 롤링 백혈구의 유량 변화는 각 간격에서 롤링 백혈구의 숫자와 롤링 백혈구의 기본 숫자 사이의 차이로서 평가된다(표 5).
시험 화합물은 에탄올:무균수(1:1) 내에 용해되어 국소적으로 도포되고, 100 ㎕의 최종 부피로 도포하였고, 자극성 접촉성 피부염을 5분 후에 유도시킨다.
결과는 본발명의 화합물이 혈관 직경에 있어서 통계적으로 유의한 변화를 보인다는 것(표 4), 및 두 시험 화합물 모두 선행기술 화합물보다 더 높은 정도로, 롤링 백혈구(표 5), 1차 염증 종결점을 통계적으로 감소시켰음을 입증하였다.
표 4: 혈관 직경의 변화
처리 곡선 아래 면적 (혈관 직경 변화)
비히클 546 ± 135
실시예 1 화합물 (3 nmol) 114 ± 32*
트리암시놀론 (3 nmol) 278 ± 78
실시예 2 화합물 (3 nmol) 175 ± 70*
프레드니카르베이트 (3 nmol) 282 ± 71
* 비히클과 통계적으로 다름
표 5: 롤링 백혈구
처리 곡선 아래 면적 (롤링 백혈구의 유량 변화)
비히클 941 ± 188
실시예 1 화합물 (3 nmol) 247 ± 35*
트리암시놀론 (3 nmol) 376 ± 129
실시예 2 화합물 (3 nmol) 300 ± 75*
프레드니카르베이트 (3 nmol) 412 ± 112*
* 비히클과 통계적으로 다름

Claims (30)

  1. 일반식(I)의 화합물:
    R-Z-X-ON02 (I)
    식 중 R은 식(II)의 코르티코스테로이드 잔기:
    Figure 112008014085538-PCT00138
    식 중
    R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬;
    R2는 수소 원자 또는 -CH3;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
    Figure 112008014085538-PCT00139
    여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택됨;
    R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
    R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
    Z는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, X와 결합할 수 있는 기:
    -C(O)-, -C(O)0- 또는
    Figure 112008014085538-PCT00140
    식 중 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    X는 다음의 의미를 갖는 2가 라디칼임;
    a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌;
    b) 직선 또는 분지 C1-C10 알킬기로 임의로 치환되는 C5-C7 시클로알킬렌 기;
    c)
    Figure 112008014085538-PCT00141
    d)
    Figure 112008014085538-PCT00142
    여기서 n은 0 내지 20의 정수;
    n1은 1 내지 20의 정수;
    e)
    Figure 112008014085538-PCT00143
    여기서 n1a은 1 내지 20의 정수;
    Z1은 C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    n은 상기에서 정의된 바와 같음;
    n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n 1- 기에 결합됨;
    f)
    Figure 112008014085538-PCT00144
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수;
    Z1a은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-;
    n2은 0 또는 1;
    R2는 H 또는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1에 연결됨;
    g)
    Figure 112008014085538-PCT00145
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수;
    n3a는 0 또는 1;
    Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    n2은 0 또는 1;
    R2는 H 또는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
    h)
    Figure 112008014085538-PCT00146
    식 중
    X2는 -O- 또는 -S-;
    n3는 1 내지 6의 정수;
    n3b는 1 내지 10의 정수;
    n3c는 1 내지 10의 정수;
    i)
    Figure 112008014085538-PCT00147
    식 중:
    n4는 0 내지 10의 정수;
    n5는 0 내지 10의 정수;
    R4, R5, R6, R7은 같거나 다르고, H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬;
    식 중 식(I)의 -ONO2 기는
    Figure 112008014085538-PCT00148
    에 결합되고, 여기서 n5는 상기에서 정의된 바와 같음;
    Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환으로서, 다음으로부터 선택됨;
    Figure 112008014085538-PCT00149
    단, 식(I)에서, Z는 -C(O)-이고, 식(II)에서 R1 및 R2는 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 식 중, RA1 및 RA2는 -CH3, R3는 불소 원자일 때, X는 다음의 의미를 갖지 않음:
    a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌.
  2. 제 1항에 있어서, 식(II)의 라디칼 R에서,
    R1, R2 및 R3는;
    - R1 및 R2는 둘 다 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 여기서 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자; 또는
    - R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소원자; 또는
    - R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자
    의 의미를 가지는 식(I)의 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Z는 -C(O)- 또는 -C(O)0-;
    X는 다음의 의미를 가지는 식(I)의 화합물:
    a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌;
    c)
    Figure 112008014085538-PCT00150
    d)
    Figure 112008014085538-PCT00151
    여기서 n은 0 내지 5의 정수;
    n1은 1 내지 5의 정수;
    e)
    Figure 112008014085538-PCT00152
    여기서 n1a은 1 내지 10의 정수;
    Z1은 C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    n은 상기에서 정의된 바와 같음;
    n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n 1- 기에 결합됨;
    f)
    Figure 112008014085538-PCT00153
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 1 내지 6의 정수;
    Z1a은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-;
    n2은 0 또는 1;
    R2는 H 또는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1에 연결됨;
    g)
    Figure 112008014085538-PCT00154
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
    n3a는 0 또는 1;
    Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    n2은 0 또는 1;
    R2는 H 또는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
    h)
    Figure 112008014085538-PCT00155
    식 중
    X2는 -O- 또는 -S-;
    n3는 1 내지 6의 정수;
    n3b는 1 내지 6의 정수;
    n3c는 1 내지 6의 정수;
    i)
    Figure 112008014085538-PCT00156
    식 중:
    n4는 0 내지 10의 정수;
    n5는 0 내지 10의 정수;
    R4, R5, R6, R7은 H;
    식 중 식(I)의 -ONO2 기는
    Figure 112008014085538-PCT00157
    에 결합되고, 여기서 n5는 상기에서 정의된 바와 같음;
    Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환으로서, 다음으로부터 선택됨;
    Figure 112008014085538-PCT00158
    단, 식(I)에서, Z는 -C(O)-이고, 식(II)에서 R1 및 R2는 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 식 중, RA1 및 RA2는 -CH3, R3는 불소 원자일 때, X는 다음의 의미를 갖지 않음:
    a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌.
  4. 제 3항에 있어서, X는 다음의 의미를 가지는 식(I)의 화합물:
    a) 직선 C1-C10 알킬렌;
    c)
    Figure 112008014085538-PCT00159
    식 중 n은 0 또는 1이고 n1은 1;
    e)
    Figure 112008014085538-PCT00160
    여기서 n1a은 1 내지 10의 정수, Z1은 -C(O)0- 또는 -OC(O)-, n은 0 또는 1이고 n1은 1;
    단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
    f)
    Figure 112008014085538-PCT00161
    식 중:
    Y1은 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -OC(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
    단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1에 연결됨;
    g)
    Figure 112008014085538-PCT00162
    식 중:
    n3a는 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
    또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
    단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
    h)
    Figure 112008014085538-PCT00163
    식 중
    X2는 -O-;
    n3는 1 내지 4의 정수;
    n3b는 1;
    n3c는 2;
    단, 식(I)에서 Z가 -C(O)-이고 식(II)에서 R1 및 R2가 모두 α 위치에서 함께 결합하여 식(III), 식 중 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자, 의 기를 형성할 때, X는 직선 C1-C10 알킬렌일 수 없음.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 그룹으로부터 선택되는 식(I)의 화합물:
    Figure 112008014085538-PCT00164
    Figure 112008014085538-PCT00165
    Figure 112008014085538-PCT00166
    Figure 112008014085538-PCT00167
    Figure 112008014085538-PCT00168
    Figure 112008014085538-PCT00169
    Figure 112008014085538-PCT00170
    Figure 112008014085538-PCT00171
    Figure 112008014085538-PCT00172
    Figure 112008014085538-PCT00173
    Figure 112008014085538-PCT00174
    Figure 112008014085538-PCT00175
    Figure 112008014085538-PCT00176
    Figure 112008014085538-PCT00177
    Figure 112008014085538-PCT00178
    Figure 112008014085538-PCT00179
    Figure 112008014085538-PCT00180
    Figure 112008014085538-PCT00181
    Figure 112008014085538-PCT00182
    Figure 112008014085538-PCT00183
    Figure 112008014085538-PCT00184
    Figure 112008014085538-PCT00185
    Figure 112008014085538-PCT00186
    Figure 112008014085538-PCT00187
    Figure 112008014085538-PCT00188
    Figure 112008014085538-PCT00189
    Figure 112008014085538-PCT00190
    Figure 112008014085538-PCT00191
    Figure 112008014085538-PCT00192
    Figure 112008014085538-PCT00193
    Figure 112008014085538-PCT00194
    Figure 112008014085538-PCT00195
    Figure 112008014085538-PCT00196
    Figure 112008014085538-PCT00197
    Figure 112008014085538-PCT00198
    Figure 112008014085538-PCT00199
    Figure 112008014085538-PCT00200
    Figure 112008014085538-PCT00201
    Figure 112008014085538-PCT00202
    Figure 112008014085538-PCT00203
    Figure 112008014085538-PCT00204
    Figure 112008014085538-PCT00205
    Figure 112008014085538-PCT00206
    Figure 112008014085538-PCT00207
    Figure 112008014085538-PCT00208
    Figure 112008014085538-PCT00209
  6. 제 2항 또는 3항에 있어서, (11β,16α)-9-플루오로-11-히드록시-16,17-[1-메틸에틸리덴비스(옥시)]-21-[1-옥소-[4-(니트록시메틸)벤족시]]프레그나-1,4-디엔-3,20-디온인 화합물.
  7. 약제로서의 용도를 위한 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  8. 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 지루성 피부염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물의 용도:
    R-Z-X-ON02 (I)
    식 중 R은 식(II)의 코르티코스테로이드 잔기:
    Figure 112008014085538-PCT00210
    식 중
    R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬, 바람직하게는 Ri는 분지 또는 직선 C1-C6 알킬, 바람직한 Ri는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸;
    R2는 수소 원자 또는 -CH3;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
    Figure 112008014085538-PCT00211
    여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택되고, 바람직하게는 (C1-C5)알킬; 더욱 바람직하게는 RA1 및 RA2는 -CH3이고 식(III)의 기는 이소프로필리덴디옥시;
    R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
    R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
    바람직하게는 식(II)에서, R1, R2 및 R3는 다음의 의미를 가짐;
    - R1 및 R2는 둘 다 α 위치에서 함께 결합하여 식(III)의 기를 형성하고, 여기서 RA1 및 RA2는 -CH3이고 R3는 불소 원자;
    - R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 1, Ri는 에틸이고 R2 및 R3는 수소원자; 또는
    - R1은 α 위치에서 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0, Ri는 n-부틸이고 R2는 β 위치에서 -CH3이고 R3는 불소 원자;
    Z는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, X와 결합할 수 있는 기:
    -C(O)-, -C(O)0- 또는
    Figure 112008014085538-PCT00212
    식 중 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z는 -C(O)- 또는 -C(O)0-;
    X는 다음의 의미를 갖는 2가 라디칼임;
    a) 할로겐 원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -0(C1-C10 알킬)-ONO2, 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 직선 또는 분지 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 직선 또는 분지 C1-C10 알킬렌;
    b) 직선 또는 분지 C1-C10 알킬기, 바람직하게는 CH3로 임의로 치환되는 C5-C7 시클로알킬렌 기;
    c)
    Figure 112008014085538-PCT00213
    d)
    Figure 112008014085538-PCT00214
    여기서 n은 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 n은 0 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n은 0 또는 1;
    n1은 0 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1은 0 내지 5의 정수; 더욱 바람직하게는 n1은 1;
    e)
    Figure 112008014085538-PCT00215
    여기서 n1a은 1 내지 20의 정수, 바람직하게는 n1a은 1 내지 10의 정수;
    Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-; 바람직하게는 Z1은 -C(O)0-;
    n은 상기에서 정의된 바와 같음;
    n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    바람직하게는 식(VI)에서, n1a은 1 내지 10의 정수; Z1은 -C(O)0-, n은 0 또는 1 및 n1은 1;
    단, X가 c) 내지 e)에서 언급된 이가 라디칼로부터 선택될 때, 식(I)의 -ONO2 기는 -(CH2)n1- 기에 결합됨;
    f)
    Figure 112008014085538-PCT00216
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
    Z1a은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-;
    n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
    R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    바람직하게는 식(VII)에서, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1a은 -OC(O)-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
    단, 식(VII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 바람직하게는 X1에 연결됨;
    g)
    Figure 112008014085538-PCT00217
    식 중:
    Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2a-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0 내지 10의 정수; 바람직하게는 n2a는 0 또는 1 내지 6의 정수;
    n3a는 0 또는 1;
    Z1은 -C(O)O- 또는 -OC(O)-;
    n2은 0 또는 1; 바람직하게는 n2은 1;
    R2는 H 또는 CH3; 바람직하게는 R2는 CH3;
    X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 상기에서 정의된 바와 같거나, 또는 식(V)의 2가 라디칼, 여기서 n 및 n1은 상기에서 정의된 바와 같음;
    바람직하게는 식(VIII)에서, n3a은 1, Y1은 -CH=CH-(CH2)n 2a-, 식 중 n2a는 0, Z1은 -C(O)O-, n2은 1, R2는 CH3, X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수; 또는 식(VIII)에서, n3a은 0, Z1은 -OC(O)- 또는 -C(O)0-, n2은 1, R2는 CH3, 및 X1은 -(CH)n 1a-, 식 중 n1a는 1 내지 10의 정수;
    단, 식(VIII)에서, 식(I)의 -ONO2 기는 X1 기에 연결됨;
    h)
    Figure 112008014085538-PCT00218
    식 중
    X2는 -O- 또는 -S-;
    n3는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고, n3b는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3b는 1 또는 2;
    n3c는 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직하게는 n3c는 2;
    i)
    Figure 112008014085538-PCT00219
    식 중:
    n4는 0 내지 10의 정수;
    n5는 1 내지 10의 정수;
    R4, R5, R6, R7은 같거나 다르고, H 또는 직선 또는 분지 C1-C4 알킬, 바람직하게는 R4, R5, R6, R7은 H;
    식 중 식(I)의 -ONO2 기는
    Figure 112008014085538-PCT00220
    에 결합되고, 여기서 n5는 상기에서 정의된 바와 같음;
    Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원환으로서, 다음으로부터 선택됨:
    Figure 112008014085538-PCT00221
    .
  9. 습진, 홍반, 구진 형성, 낙설성 피부염(scaling), 침식, 삼출, 가피 형성, 소양증, 염증, 수포성 표피박리증, 홍반, 사마귀, 기저귀 발진, 음부백선(jock itch), 편평 태선(lichen planus)을 포함하는 피부 또는 점막 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 8항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
  10. 코르티코스테로이드-반응성 피부병, 염증, 습진, 홍반, 구진 형성, 낙설성 피부염(scaling), 침식, 삼출, 가피 형성, 소양증, 수포성 표피박리증, 사마귀, 기저귀 발진, 음부백선(jock itch), 편평 태선(lichen planus), 지루성 피부염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 6항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
  11. 아토피성 피부염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 6항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
  12. 접촉성 피부염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 6항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
  13. 건선을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제 6항의 일반식(I)의 화합물의 용도.
  14. 제 1항 내지 제 5항 및 8항 중 어느 항에 따른 최소한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소용 약제학적 제제.
  15. 제 14항에 있어서, 크림, 로션, 연고 제제 또는 국소 분무 조성물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 국소용 약제학적 제제.
  16. 제 6항에 따른 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소용 약제학적 제제.
  17. 제 16항에 있어서, 크림, 로션, 연고 제제 또는 국소 분무 조성물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 국소용 약제학적 제제.
  18. Z는 -CO-인 제 1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
    1a) 식(IIa)의 화합물
    Figure 112008014085538-PCT00222
    R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬;
    R2는 수소 원자 또는 -CH3;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
    Figure 112008014085538-PCT00223
    여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택됨;
    R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
    R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
    를 축합제의 존재 하에서 식(Ib)의 화합물과 반응시키는 단계,
    W-C(O)-X-Q
    (Ib)
    식 중
    W는 -OH, Cl, 또는 -OC(O)Ra, 여기서 Ra는 직선 또는 분지 C1-C5 알킬 또는 Ra는 펜타플루오로페녹시, 4-니트로페녹시 또는 숙시니미딜옥시:로 구성된 그룹으로부터 선택되는 Ra1임;
    X는 제 1항에서 기술된 바와 같음;
    Q는 -ONO2 또는 Z2, 식 중 Z2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실 기 또는 토실 기로 구성된 그룹으로부터 선택됨, 및
    1b) Q가 Z2일 때, 단계 1a)에서 얻어진 화합물을 질산 공급원과 반응시킴으로써 니트로 유도체로 전환시키는 단계.
  19. 제 18항에 있어서, 단계 1a)에서 W는 -OH일 때, 축합제가 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염산(EDAC) 및 촉매, N,N-디메틸아미노 피리딘 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 단계 1a)에서 W는 -OC(O)Ra일 때, 축합제는: N,N-디메틸아미노 피리딘, 또는 N,N-디메틸아미노 피리딘 및 Sc(OTf)3 또는 Bi(OTf)3로부터 선택되는 루이스산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 촉매인 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 단계 1a)에서 W는 Cl이고 Q는 Z2일 때, 축합제는 N,N-디메틸아미노 피리딘, 트리에틸아민 또는 피리딘을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 유기 염기인 방법.
  22. 제 18항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1a)는 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산 또는 폴리할로겐화 지방족 탄화수소로부터 선택되는 적절한 불활성 유기 용매 내에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 방법.
  23. 제 18항에 있어서, 단계 1b)에서, 질산 공급원은 질산 은, 질산 리튬, 질산 나트륨, 질산 칼륨, 질산 마그네슘, 질산 칼슘, 질산 철, 질산 아연 또는 질산 테트라알킬암모늄을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 18항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1b)는 아세토니트릴, 테트라하이드로후란, 메틸에틸 케톤, 에틸 아세테이트 또는 N,N'-디메틸포름아미드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 용매 내에서, 암소에서, 실온부터 용매의 비점까지의 온도에서 수행되는 방법.
  25. Z는 -C(O)0-인 제 1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 다음을 포함하는 방법:
    2a) 식(IIa)의 화합물
    Figure 112008014085538-PCT00224
    R1은 -OC(O)OmRi, 여기서 m은 0 또는 1, Ri는 분지 또는 직선 C1-C10 알킬;
    R2는 수소 원자 또는 -CH3;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합하여 식(III)의 기임,
    Figure 112008014085538-PCT00225
    여기서 RA1 및 RA2는 독립적으로 H, C1-C10 직선 또는 분지 알킬 사슬로부터 선택됨;
    R1 및 R2는 α 또는 β 위치에서 스테로이드 구조의 16 및 17에 있는 탄소 원자들에 결합될 수 있고;
    R3는 수소 원자 또는 불소 원자;
    을 식(Ic)의 화합물과 반응시키는 단계,
    Rb-C(O)O-X-Q
    (Ic)
    식 중
    Q는 -ONO2 또는 Z2, 식 중 Z2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메실 기 또는 토실 기로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
    Rb는 Cl, Br 또는 Ra1, 여기서 Ra1는 펜타플루오로페녹시, 4-니트로페녹시 또는 숙시니미딜옥시:로 구성된 그룹으로부터 선택됨; 및
    2b) Q가 Z2일 때, 단계 2a)에서 얻어진 화합물을 상기한 바와 같은 질산 공급원과 반응시킴으로써 니트로 유도체로 전환시키는 단계.
  26. 제 25항에 있어서, 단계 2a)는 0 내지 65℃ 온도 범위에서 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라하이드로후란 또는 폴리할로겐화 지방족 탄화수소로부터 선택되는 비프로톤성 극성/비극성 용매 내에서 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행되는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 단계 2a)는 20℃ 내지 40℃ 온도 범위에서 H2O/Et2O 이중상 시스템 내에서 무기 또는 유기 염기 존재 하에서 수행되는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 단계 2a)는 N,N'-디메틸포름아미드 또는 폴리할로겐화 지방족 탄화수소로부터 선택되는 용매 내에서, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 Sc(OTf)3 또는 Bi(OTf)3로부터 선택되는 루이스산의 존재 하에서 수행되는 방법.
  29. 제 25항에 있어서, 단계 2b)에서, 질산 공급원은 질산 은, 질산 리튬, 질산 나트륨, 질산 칼륨, 질산 마그네슘, 질산 칼슘, 질산 철, 질산 아연 또는 질산 테트라알킬암모늄을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 25항 및 제 29항에 있어서, 단계 2b)는 아세토니트릴, 테트라하이드로후란, 메틸에틸 케톤, 에틸 아세테이트 또는 N,N'-디메틸포름아미드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 용매 내에서, 암소에서, 실온부터 용매의 비점까지의 온도에서 수행되는 방법.
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