JP5216782B2

JP5216782B2 - 酸化窒素放出性ステロイド

Info

Publication number: JP5216782B2
Application number: JP2009547651A
Authority: JP
Inventors: ベネディニ，フランチェスカ; ビオンディ，ステファノ; オンジニ，エンニオ
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 2007-02-05
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2028-01-28
Also published as: IL199815A; CA2677442A1; BRPI0807078A2; NZ579067A; MX2009008334A; AU2008213046B2; ZA200905067B; US8933062B2; CN101652380A; EP2118120A1; WO2008095806A1; IL199815A0; ES2601102T3; EP2109618A1; WO2008095809A1; CA2677441A1; US20100041633A1; EP2118120B1; US20100234334A1; RU2442790C2

Description

本発明の分野
本発明は、改善された薬理学的活性を有し、副作用の弱いステロイド化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
本発明の化合物は、喘息およびCOPDのような呼吸器疾患の治療、高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症（retinal vasculopathies）のような目の疾患の治療、または皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑、びらん、毛細血管出血、痂皮、心因性掻痒症、乾癬、表皮水疱症、紅斑、化膿性汗腺炎、いぼ、おむつかぶれ、たむしのような皮膚疾患の治療のための、末梢レベルでの抗炎症活性を有する薬剤として使用し得る。
特に、本発明の化合物は、目の疾患の治療に有用である。

本発明の背景
従来技術においては、ステロイドの酸化窒素誘導体が、冠血流不全または狭心症の治療のための心臓血管薬としても用いられることが記載されている。
例えば、ドイツ特許DE第2,222,491号には、21位に-CH₂-O-NO₂基を有するプレグナン誘導体の製造について記載されている。前記特許には、前記誘導体が心臓指向性の（cardiotropic）活性を有することが記載されている。前記化合物は心拍数を変えるので、この活性は前記化合物の欠点を示す。

米国特許第3,494,941号には、冠血流不全または狭心症のような心臓疾患の治療における血管拡張薬として用いられるステロイドの3-ヒドロキシ-エキストランまたはエキストレ（extr）-4エン-3オンの誘導体が記載されている。前記化合物の構造において、ONO₂基は、エーテル結合によって、17位にてステロイドと結合するアルキレン鎖の遊離末端にある。前記特許によれば、ステロイド構造の3位および16位にもナイトレート基を有することが可能である。心拍数への影響に関する上記の同様の欠点が、この特許の化合物にも繰り返して言える。

米国特許第3,183,252号には、アルキル基が炭素−炭素結合によってプレグナン構造に結合している16-ナイトレート-アルキルプレグナンの誘導体が記載されている。前記特許による該化合物は、血管拡張薬として用い得る。上記の先行技術で述べた同様の欠点が繰り返して言える。
本出願人名義の国際特許出願WO第98/15568号およびWO第03/064443には、ステロイド構造とニトロオキシ基との間に2価の結合基が挿入されたステロイド化合物のナイトレートエステルが記載されている。前記化合物は、その対応する前駆体に関して良好な効力および／または良好な許容性を示す。

本出願人名義の国際特許出願WO第00/61604号には、一方の末端においてニトロオキシ基を有し、かつ他方の末端でステロイド化合物と共有結合する種々の結合基を有するステロイド化合物の酸化窒素誘導体が記載されている。前記出願において、その使用は、酸化ストレスの患者の治療に使用できる該化合物に関する。前記化合物は、フリーラジカル産生を防ぐことができ、そこに報告される試験に基づいて選択される2価の結合基もその分子中に含む。

本発明の概要
本出願人は、驚くことに、そして予期せぬことに、先行技術において知られる化合物に比べて、より良好なバイオアベイラビリティを有し、かつ／またはNOの持続的放出をする酸化窒素放出性化合物のクラスを見いだした。一般に、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べてより良好な薬剤能力（drugability）を有する。

本発明の詳細な説明
本発明の対象は、一般式（I）
R-(Z)_a-R_x
（I）
［式中、Rは式（II）のコルチコステロイド残基であり：

（式中、R₁がOHであり、R₂が-CH₃であるか、またはR₁およびR₂が一緒に式（III）

の基を形成し、
R₃がClまたはFであり；
R₄がHまたはFであり；
（式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は、ステロイド構造の対応する炭素原子にαまたはβ位で結合することができるが；
ただし、
R₁およびR₂が式（III）の基である場合、R₃はFでR₄はHまたはFであり；
R₁がOHでR₂が-CH₃の場合、R₄はHでR₃はClまたはFである）；

（好ましいコルチコステロイド基は、
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のCl、R₄がHであるか；または
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のF、R₄がHであるか；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）の基

を形成し、
R₃がFであり、R₄がHであり、R₁、R₂およびR₃がα位にあるか；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）の基

を形成し、
R₃およびR₄がFであり、R₁、R₂、R₃およびR₄がα位にある
式（II）のRである）

式（I）のaが、０または１に等しく；
Zが、R_Xに結合できる基であり、-C(O)-、または-CH(R')-O-（式中、R'は、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル、好ましくはR'がHまたは-CH₃である）から選択され；
R_xは基であり、以下の意味から選択される：
A)
(a1) -HN-CH(R¹)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a2) -C(O)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(a3) -HN-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-COOR^3a
(a4) -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-NHR^4a
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a6) -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T'-Y-ONO₂)
(a7) -HN-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a8) -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(a9) -R^1b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a10) -R^1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)

（式中、R¹は：
A1）H、-CH₃、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メチルチオ-(CH₂)₂-、フェニル、ベンジル、C₆H₅-CH₂-CH₂-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO₂、-CF₃、-CH₃、CN、C₆H₅CO-から選択される）、2,4-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、2-ピロリジル、3-トリプトファニル-CH₂-、3-ベンゾチエニル-CH₂-、4-イミダゾリル-CH₂-、9-アントラニル-CH₂-、シクロヘキシル、シクロヘキシル-CH₂-、シクロヘキシル-(CH₂)₂-、シクロペンチル-CH₂-、(C₆H₅)₂CH-、4-B(OH)₂-ベンジル、4-キノリル-CH₂-、3-キノリル-CH₂-、2-キノリル-CH₂-、2-キノキサリル-CH₂-、2-フリル-CH₂-、1-ナフチル-CH₂-、2-ナフチル-CH₂-、2-ピリジル-CH₂-、3-ピリジル-CH₂-、4-ピリジル-CH₂-、2-チエニル-CH₂-、3-チエニル-CH₂-、C₆H₄-CH=CH-CH₂-、CH₂=CH-CH₂-、CH≡CH-CH₂-、NH₂-CO-CH₂-、NH₂-CO-(CH₂)₂-、NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-、P(=O)(OCH₃)₂-、I-CH₂-、好ましくはR¹がH、-CH₃-、イソプロピル、ベンジルであり；

A2）-CH₂-SH-、-CH₂-OH-、-CH(CH₃)-OH-、-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]-、-CH₂-[(C₆H₂)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3-ニトロ)-(4-OH)]、好ましくはR¹が-CH₂-OHまたは-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]であり；
A3）-CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"
（式中、R"がH、-C(O)CH₃または

（式中、R^5aがHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキル鎖であり、好ましくはR^5aがHまたは直鎖（C₁〜C₅）アルキルである）
好ましくは、R¹は、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）であり；
A4) -CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'が-OR^5aまたは

（式中、R^5aが上記で定義されたとおりである）
好ましくはR¹が-CH₂-C(O)R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）であり；
から選択され；

R^1aは、
A5）-CH₂-S-、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O、-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]、-CH₂-[(3,5-ジヨード)-(C₆H₂)-(4-O)-]、-CH₂-[(3-ニトロ)-(C₆H₃)-(4-O)-]、好ましくはR^1aは-CH₂-O-であり；
A6) -CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、- (CH₂)₃-NH-、- (CH₂)₄-NH-、好ましくはR^1aは-(CH₂)₄-NH-または-CH₂-NH-であり；
A7) -CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-、好ましくはR^1aは-CH₂-C(O)-であり；
から選択され；

R^3aは、H、-R^5a または

（式中、R^5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃あるいは

（式中、R^5aは上記で定義されたとおりである）から選択され；

R^1bは、
A8) -S-CH₂-、-O-CH(CH₃)-、-O-CH₂-、[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C₆H₂)]-CH₂-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C₆H₃)]-CH₂-、好ましくはR^1bは-O-CH₂-または[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-であり；
A9) -HN-CH₂-、-HN-(CH₂)₂-、-HN-(CH₂)₃-、-HN-(CH₂)₄-、好ましくは R^1bは -HN-(CH₂)₄- または-HN-CH₂-であり；
A10) -C(O)-CH₂-、-C(O)-(CH₂)₂-、-C(O)-(CH₂)₄-、好ましくは、R^1bは‐C(O)-CH₂-である；
から選択され；

Tは、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)- または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され；
T'は、-C(O)-、-C(O)-X"-（式中、X" は-O-もしくは-S-である）であるか、またはT'は-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり；
T"は、-C(O)-、-C(O)-X"-、-C(O)-NR'-、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'は上記で定義されたとおりである）から独立して選択されるが、ただし、T"が-NH-、-O-または-S-に結合する場合、T"は、-C(O)-、-C(O)-X"- または-C(O)-NR'-であるか、あるいは、T"が-C(O)-に結合する場合、T"は、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-、-O-CH(R')-O-C(O)O-である）；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）；

B)
(b1) -HN-CH(R²)-CH₂C(O)-(T-Y-ONO₂)
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(b3) -HN-CH(R^2a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂COOR^3a
(b4) -C(O)-CH₂-CH(R^2a-T"-Y'-ONO₂)-NHR^4a
(b5) -R^2b-CH(NHR^4a)-CH₂C(O)-(T-Y-ONO₂)
(b6) -R^2b-CH(CH₂COOR^3a)NH-(T'-Y-ONO₂)
(b7) -HN-CH(R^2a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(b8) -C(O)-CH₂-CH(R^2a-T"-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(b9) -R^2b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-CH₂C(O)-(T-Y-ONO₂)
(b10) -R^2b-CH(CH₂C(O)-T-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)

（式中、R²は、
B1) H、-CH₃、CF₃、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH₂)₂-、フェニル、ベンジル、3-トリプトファニル-CH₂-、NH₂-C(O)-CH₂-、NH₂-C(O)-(CH₂)₂-、NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-、tBuO-CH(CH₃)-、ベンジル-O-CH₂-、4-terブトキシ-ベンジル、4-フェニルベンジル、好ましくは、R² はH、-CH₃、イソプロピル、ベンジルである；
B2) -CH₂-SH、-CH₂-OH、-CH(CH₃)-OH、-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]、-CH₂-[(C₆H₂)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3-ニトロ)-(4-OH)]；
B3) -CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R²は-(CH₂)₄-NHR"であり；
B4) -CH₂-C(O)-R"'、-(CH₂)₂-C(O)-R"'、-(CH₂)₄-C(O)-R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R² は-CH₂-C(O)-R"'である；
から選択され；

R^2aは、
B5) -CH₂-S-、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-],
-CH₂-[(3,5-ジヨード)-(C₆H₂)-(4-O)-], -CH₂-[(3-ニトロ)-(C₆H₃)-(4-O)-]、好ましくは、R^2aは-CH₂-O-である；
B6) -CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NH-、好ましくは、R^2aは-(CH₂)₄-NH-または-CH₂-NH-である；
B7) -CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-、好ましくは、R^2aは-CH₂-C(O)-である；
から選択され；

R^2bは、
B8) -S-CH₂-、-O-CH(CH₃)-、-O-CH₂-、[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-,
[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C₆H₂)]-CH₂-、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C₆H₃)]-CH₂-、好ましくは、R^2bは-O-CH₂-または[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-である；
B9) -HN-CH₂-、-HN-(CH₂)₂-、-HN-(CH₂)₃-、-HN-(CH₂)₄-、好ましくは、R^2bは-HN-(CH₂)₄-または-HN-CH₂-である；
B10) -C(O)-CH₂-、-C(O)-(CH₂)₂-、-C(O)-(CH₂)₄-、好ましくは、R^2bは-C(O)-CH₂-である；
から選択され、
R^3aおよびR^4aは、上記で定義されたとおりであり；
T、T'およびT"は上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は下記で定義されるとおりである）；

C)
(c1) -HN-(CH₂)_b-C(O)-(T-Y-ONO₂)；
(c2) -C(O)-(CH₂)_b-NH-(T'-Y-ONO₂)；
（式中、bは３〜６の整数であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は下記で定義されるとおりである）；

D)
(d1) -HN-CH(R¹²)-CH2-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d2) -O-CH2-CH(R¹²)-NH-(T'-Y-O NO₂)
(d3) -HN-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂OH
(d4) -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-NHR^4a
(d5) -R^12b-CH(NHR^4a)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d6) -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(d7) -HN-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d8) -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(d9) -R^12b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d10) -R^12b-CH(CH₂-O-T"'-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)

（式中、T"'は、-C(O)-、-C(O)X"-（式中、X"は-O-または-S-）、または-C(O)-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から独立して選択され；
T'およびT"は上記で定義されたとおりであり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりであり；
R¹²は、
D1) H、-CH₃、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メチルチオ-(CH₂)₂-、ベンジル、3-トリプトファニル-CH₂-、4-イミダゾリル-CH₂-、NH₂-CO-CH₂-、NH₂-CO-(CH₂)₂-、NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-、好ましくは、R¹²はHである；
D2) -CH₂-OH、-CH(CH₃)-OH、-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3,5-ジヨード)-(4-OH)]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3-ニトロ)-(4-OH)]、好ましくは、R¹²は-CH₂-OHまたは-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]である；
D3) -CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R¹²は-(CH₂)₄-NHR"である；
D4) -CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'は上記で定義されたとおりである）、好ましくは、R¹²は-CH₂-C(O)R"'である；
から選択され；

R^12aは、
D5) -CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]、-CH₂-[3,5-ジヨード-(C₆H₂)-(4-O)-]、-CH₂-[3-ニトロ-(C₆H₃)-4-O-]、好ましくは、R^12aはCH₂-O- または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]である；
D6) -CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NH-、好ましくは、R^12aは-(CH₂)₄-NH- または-CH₂-NH-である；
D7) -CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-、好ましくは、R^12aは-CH₂-C(O)-である；
から選択され；

R^12bは
D8) -O-CH₂-、-O-CH(CH₃)-、[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-、[-(4-O)-(3,5-ジヨード)-(C₆H₂)]-CH₂、[-(4-O)-(3-ニトロ)-(C₆H₃)]-CH₂-、好ましくは、R^12bは-O-CH₂-または[-(4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-である；
D9) -HN-CH₂-、-HN-(CH₂)₂-、-HN-(CH₂)₃-、-HN-(CH₂)₄-、好ましくは、R^12bは-HN-(CH₂)₄-または-HN-CH₂-である；
D10) -C(O)-CH₂-、-C(O)-(CH₂)₂-、-C(O)-(CH₂)₄-、好ましくは、R^12bは-C(O)-CH₂-である；
から選択され；
R^4aは、上記で定義されるとおりである）；

E)
(e1)

(e2)

（式中、cは０または１に等しく、dは０〜３の整数であるが、ただし、dが０の場合、cは０または１であり、dが１、２または３の場合、cは０であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；

F)
(f1)

(f2)

(XI)
（式中、eおよびfは、０または１に等しいが、ただし、eが０の場合、fは０であり、eが１の場合、fは０または１であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

G)
(g1)

(g2)

（式中、R³はH、CH₃、プロピル、(C₆H₅)₂CH-、1-ナフチル-CH₂-、ベンジル、アリル、2-ブロモベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-ブロモベンジル、4-メチルベンジルであり、好ましくは、R³はHであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；

H)
(h1)

(h2)

（式中、R⁴は、H、ベンジル、4-ブロモベンジル、2-ブロモベンジルであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で定義されるとおりである）；

I)
(i1)

(i2)

（式中、R⁵はHであり、R⁶はHであるか、またはR⁵およびR⁶は一緒である場合は、二重結合であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

L)
(l1)

(l2)

（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

M)
(m1)

(m2)

N)
(n1)

(n2)

（式中、cは上記で定義されたとおりであり、dは０または１に等しく、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

O)
(o1)

(o2)

（式中、R⁷はHであり、R⁸はHであるか、またはR⁷およびR⁸は一緒である場合は、二重結合であり、cは上記で定義されたとおりであり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

P)
(p1)

(p2)

Q)
(q1)

(q2)

R)
(r1)

(r2)

S)
(s1)

(s2)

T)
(t1)

(t2)

U)
(u1)

(u2)

（式中、R⁹およびR¹⁰はH、CH₃であり、R¹¹はCH₃または4-ピペリジニルであるが、ただし、R¹¹が4-ピペリジニルである場合、R⁹およびR¹⁰はHであり、R¹¹はCH₃である場合、R⁹およびR¹⁰はCH₃であり、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものである）；

V)
(v1)

(v2)

（式中、TおよびT'は上記で定義されたとおりであり、Yは下記で報告されるものであるが；

ただし、式（I）において：
R_xが：
- (a2)、(a4)または(a8)；
- (a5)、(a6)、(a9)または(a10)であり、R^1bがグループA10)から選択される；
- (b2)、(b4)または(b8)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)であり、R^2bがグループB10)から選択される；
- (c2)；
- (d5)、(d6)、(d9)または(d10)であり、R^12bがグループD10)から選択される；
- (e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t1)または(u2)；
である場合、aは０であるか、またはaは１であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、
R_xが：
- (a1)、(a3)または(a7)；
- (a5)、(a6)、(a9) または (a10)であり、R^1bがグループA8)およびグループA9)から選択される；
- (b1)、(b3)または(b7)；
- (b5)、(b6)、(b9)または(b10)であり、R^2bがグループB8)またはグループB9)から選択される；
- (c1)；
- (d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)または(d8)；
- (d5)、(d6)、(d9) または(d10)であり、R^12bがグループD8)またはグループD9)から選択される；
- (e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t2) または (u1)；
である場合、aは1であり、Zは-C(O)-である）；

（YおよびY'は、それぞれ独立して以下の意味から選択される２価の基であり：
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン、好ましくは、直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである、
- ハロゲン原子、ヒドロキシ、-ONO₂またはT₂（式中、T₂は-OC(O)( C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂または-O(C₁〜C₁₀アルキル)-ONO₂である）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン、好ましくは、YまたはY'は-ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである；
- シクロアルキレン環中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンであって、該環が１つ以上の直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキル鎖で任意に置換されていてもよく、好ましくは、該環がCH₃で任意に置換されていてもよく；

b)

（式中、n⁰は０〜２０の整数、好ましくは、n⁰は０または１であり；
n¹は０または１、好ましくは、n¹は１であり；
Uは-ONO₂基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；

c)

d)

（式中、n² は０〜２の整数であり、R¹³はHまたはCH₃であり、T₁は-O-C(O)-または-C(O)O-であり；
n¹およびUは上記で定義されたとおりである）；

e)

（n²は０〜２の整数、好ましくは、n²は１であり；
R¹³はHまたはCH₃、好ましくは、R¹³はCH₃であり；
Y¹は-CH₂-CH₂-または-CH=CH-(CH₂)_n ^2'-（式中、n^2'は０または１である）、好ましくは、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2'- であり、n²は０であり；
T₁は-O-C(O)-または-C(O)O-、好ましくは、T₁は-C(O)O-であり；
n¹は０または１、好ましくは、n¹ は１であり；
Uは-ONO₂基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであり；
さらに好ましくはn²は１、R¹³はCH₃、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2'-であり、n^2'は０、T₁は-C(O)O-、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；

e')

（式中、n²は０〜２の整数、好ましくは、n²は１であり；
R¹³はHまたはCH₃、好ましくは、R¹³はCH₃であり；
Y¹は-CH₂-CH₂-または-(CH₂)_n ^2'-CH=CH-（式中、n^2'は０または１である）、好ましくは、Y¹は-(CH₂)_n ^2'-CH=CH-であり、n²は０であり；
(T₁)' ＝ -O-C(O)-；
n¹は０または１、好ましくは、n¹ は１であり；
Uは-ONO₂基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₂₀アルキレン、好ましくは、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであり；
さらに好ましくはn² は１、R¹³はCH₃、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2'-であり、n²は０、T₁は-OC(O)-、 Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
（YおよびY'がb)、c)、d)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO₂)、-(T'-Y-ONO₂)、-(T"-Y'-ONO₂)、-(T'-Y'-ONO₂)、-(T"'-Y-ONO₂)および-(T"'-Y'-ONO₂)の-ONO₂基は、-(CH₂)-基に結合する）；

f)

（式中、T₂は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T₂は-O-であり、n³は１〜６の整数、好ましくは、n³は１である）；

g)

（式中、
n⁴は０〜１０の整数、好ましくは、n⁴は０または１であり；
n⁵は１〜１０の整数、好ましくは、n⁵は１であり；
R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷は同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル、好ましくはR¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷はHであり；

式中、-ONO₂基は、

（式中、n⁵は上記で定義されたとおりである）
に結合し；
Y²は、窒素、酸素、イオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和複素環、不飽和複素環または５もしくは６員環の芳香族であって、

からなる群より選択される）］
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本明細書に用いられる用語「C₁〜C₁₀アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む分岐鎖状または直鎖状のアルキル基をいう。
本明細書に用いられる用語「シクロアルキレン」とは、任意に直鎖状または分岐鎖状の(C₁〜C₁₀)-アルキルのような側鎖、好ましくはCH₃で置換されたシクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５〜７つの炭素原子を有する環をいうが、これらに限定されない。
本明細書に用いられる用語「複素環式の」とは、窒素、酸素、イオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または５もしくは６員環の芳香族、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルフォリン、イミダゾールなどをいう。

目の疾患、特に高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症の治療のための式（I）の好ましい化合物は、コルチコステロイド基Rが、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドからなる群より選択されるものである。

本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、式（II）のコルチコステロイドRにおいて、R₁、R₂、R₃およびR₄は、以下の意味：
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のClおよびR₄がHであり；または
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のFおよびR₄がHであり；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）の基

を形成し、
R₃がFおよびR₄はHであり、R₁、R₂およびR₃はα位にある；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）の基

を形成し、
R₃およびR₄はFであり、R₁、R₂、R₃およびR₄はα位にある；
を有し、

式（I）のaが０であり；
R_xは：
(a2) -C(O)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、グループA1)のR¹は、H、イソブチル、ベンジル、C₆H₅-CH₂-CH₂-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO₂、-CF₃、-CH₃、CN、C₆H₅CO-から選択される）から選択され；
グループA2)のR¹は、-CH₂-OH、-CH(CH₃)OH-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR¹は、-CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH₃である）から選択され；
グループA4)のR¹は、-CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'はOR^5a（式中、R^5aはHまたは直鎖状の(C₁〜C₅)アルキル））から選択され；
T'は-C(O)-、-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
から選択されるか、

またはR_Xは
(a4) -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-NHR^4a
（式中、グループA5)のR^1aは、-CH₂-O-、-CH(CH₃)O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR^1aは、-CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NHから選択されるか、または
グループA7)のR^1aは、-CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-から選択され；
R^4aはHまたは-C(O)CH₃であり；
R^1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R^1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH₃である）であり；
Y'は、下記で定義されるとおりである）
であるか、

または、R_Xは
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a6) -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T'-Y-ONO₂)
(a9) -R^1b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)または
(a10) -R^1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループA10)のR^1bは、-C(O)-CH₂-、-C(O)-(CH₂)₂-、-C(O)-(CH₂)₄-から選択され；
R^3aは、Hまたは(C₁〜C₅)アルキルであり；
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH₃である）、好ましくは、Tは-O-であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
から選択されるか、

またはR_Xは
(a8) -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループA5)のR^1aは、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR^1aは、-CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NHから選択されるか、または
グループA7)のR^1aは、-CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-から選択され；
R^1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R^1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'- または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH₃である）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
であるか、

またはR_Xは
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループB1)のR²はH、CH₃、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して、
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

（式中、n²は０〜２の整数であり、R¹³はHまたはCH₃であり、T₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n¹は１であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）

e)

（n²は１であり、R¹³はCH₃であり、Y¹は-CH=CH-(CH₂)_n ^2' -であり、n^2'は０であり、T₁は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
e')

（式中、n²は１であり、R¹³はCH₃であり；
Y¹は-(CH₂)_n ^2'-CH=CH- であり、n^2'は０であり；
(T₁)' ＝ -O-C(O)-；
n¹は１であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO₂)、-(T'-Y-ONO₂)、-(T"-Y'-ONO₂)、-(T'-Y'-ONO₂)、-(T"'-Y-ONO₂)および-(T"'-Y'-ONO₂)の-ONO₂基は、-(CH₂)-基に結合する）；
f)

（式中、T₂は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T₂は-O-であり、n³は1または2である）
から選択される）］
の化合物に関する。

を形成し、
R₃がFであり、R₄はHであり、R₁、R₂およびR₃はα位にある；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）の基

式（I）において：
aは１であり、Zは-C(O)-であり；
R_xは
(a1) -HN-CH(R¹)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、
グループA1)のR¹は、H、イソブチル、ベンジル、C₆H₅-CH₂-CH₂-、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO₂、-CF₃、-CH₃、CN、C₆H₅CO-から選択される）から選択されるか；または
グループA2)のR¹は、-CH₂-OH、-CH(CH₃)-OH- または-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループA3)のR¹は、-CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH₃である）から選択され、
グループA4)のR¹は、-CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'はOR^5a（式中、R^5aはHまたは直鎖状の(C₁〜C₅)アルキル））から選択され；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）、好ましくは、Tは-O-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
である；

またはR_Xは、
(a3) -HN-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-COOR^3a
（式中、
グループA5)のR^1aは、-CH₂-O-、-CH(CH₃)O-または-CH₂[(C₆H₄)O_p-]から選択されるか、または
グループA6)のR^1aは、-CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR^1aは、-CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-であり；
R^3aはH または(C₁〜C₅)アルキルであり；
R^1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R^1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキルである）であり；
Y'は下記で定義されるとおりである）
である；

またはR_Xは、
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(a6) -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T'-Y-ONO₂)
(a9) -R^1b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)または
(a10) -R^1b-CH(C(O)-T-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループA8)のR^1bは、-O-CH(CH₃)-、-O-CH₂-、[-4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-から選択されるか、または
グループA9)のR^1bは、-HN-CH₂-、-HN-(CH₂)₂-、-HN-(CH₂)₃-、-HN-(CH₂)₄-から選択され；
R^3aは、Hまたは(C₁〜C₅)アルキルであり；
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキルである）、好ましくは、Tは-O-であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、下記で定義されるとおりである）
である；

またはR_Xは、
(a7) -HN-CH(R^1a-T"-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、
グループA5)のR^1aは、-CH₂-O-、-CH(CH₃)O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループA6)のR^1aは、-CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NH-から選択されるか、または
グループA7)のR^1aは、-CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-であり；
R^1aがグループA5)またはグループA6)から選択される場合、T"は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-である）、好ましくは、T"は-C(O)-であり；
R^1aがグループA7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキルである）であり；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）、Tは-O-であり、
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
である；

またはR_Xは、
(b1) -HN-CH(R²)-CH₂C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、
グループB1)のR²は、H、CH₃、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
グループB2)のR²は、-CH₂-OH、-CH(CH₃)-OH- または-CH₂[(C₆H₄)(4-OH)]から選択されるか、または
グループB3)のR²は、-CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"はHまたは-C(O)CH₃である）から選択され、
グループB4)のR²は、-CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'はOR^5a（式中、R^5aはHまたは直鎖状の(C₁〜C₅)アルキル））であり；
Tは-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）、好ましくは、Tは-O-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
である；

またはR_Xは、
(d1) -HN-CH(R¹²)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d2) -O-CH₂-CH(R¹²)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループD1)のR¹²は、H、CH₃、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択されるか、または
グループD2)のR¹²は、-CH₂-OH、-CH(CH₃)-OH-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-OH)]から選択されるか、または
グループD3)のR¹²は、-CH₂-NHR"、-(CH₂)₂-NHR"、-(CH₂)₃-NHR"、-(CH₂)₄-NHR"（式中、R"はHである）から選択されるか、または
グループD4)のR¹²は、-CH₂-C(O)R"'、-(CH₂)₂-C(O)R"'、-(CH₂)₄-C(O)R"'（式中、R"'はOR^5a（式中、R^5aはHまたは直鎖状の(C₁〜C₅)アルキル））であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または -C(O)-X" （式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
Yは下記で定義されるとおりである）
から選択され；

またはR_Xは、
(d3) -HN-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂OH
(d4) -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-NHR^4a
(d7) -HN-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)または
(d8) -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループD5)のR^12aは、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-または-CH₂[(C₆H₄)-(4-O)-]から選択されるか、または
グループD6)のR^12aは、-CH₂-NH-、-(CH₂)₂-NH-、-(CH₂)₃-NH-、-(CH₂)₄-NH-から選択されるか、または
グループD7)のR^12aは、-CH₂-C(O)-、-(CH₂)₂-C(O)-、-(CH₂)₄-C(O)-であり；
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
R^12aがD5)またはD6)から選択される場合、T"は-C(O)- または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
R^12aがグループD7)から選択される場合、T"は-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）であり、好ましくは、Tは-O-であり；
T"'は、-C(O)-または -C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T"'は-C(O)-であり；
YおよびY'は下記で定義されるとおりである）
から選択され；

またはR_Xは、
(d5) -R^12b-CH(NHR^4a)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)
(d6) -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T'-Y-ONO₂)
(d9) -R^12b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-CH₂-O-(T"'-Y-ONO₂)または
(d10) -R^12b-CH(CH₂-O-T"'-Y'-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
グループD8)のR^12bは、-O-CH(CH₃)-、-O-CH₂-、[-O_p(C₆H₄)]-CH₂-から選択されるか、または
グループD9)のR^12bは、-HN-CH₂-、-HN-(CH₂)₂-、-HN-(CH₂)₃-、-HN-(CH₂)₄-から選択されるか、または
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
T'およびT"'は、それぞれ独立して、-C(O)-または -C(O)-X" （式中、X"は-S-または-O-）から選択され、好ましくは、T'およびT"'は-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

e)

本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは０であり、
R_Xは、
(a2) -C(O)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
A1)のR¹はHから選択され、
T'は-C(O)-であり；
Yは
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

e)

（式中、n²は１であり、R¹³はCH₃であり；
Y¹は-(CH₂)_n ^2'-CH=CH- であり、n^2'は０であり；
(T₁)' ＝ -O-C(O)-；
n¹は１であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
（YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T'-Y-ONO₂)の-ONO₂基は、-(CH₂)-基に結合する）；
f)

本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは０であり、R_Xは、
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂) または
(a9) -R^1b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、
A10)のR^1bは、-C(O)-CH₂-であり、
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

e)

本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rは上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aは１であり、Zは-C(O)-であり、R_Xは、
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)または
(a9) -R^1b-CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、A10)のR^1bは-O-CH₂-または[-O_p-(C₆H₄)]-CH₂-であり、
R^4aはHまたは-C(O)CH₃であり、
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）から選択され、
T'は、-C(O)-であり、
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

e)

本発明の別の実施形態は、式（I）
［式中、Rが上記で定義された式（II）のコルチコステロイドであり；
aが０であり、
R_Xが、
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、
B1)のR²はHであり、
T'は、-C(O)-であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

e)

（式中、T₂は-O-または-S-、-NH-、好ましくは、T₂は-O-であり、n³は1または2である）
である）］
の化合物に関する。

本発明の好ましい特定の実施形態は、以下に報告される式の化合物から選択される：

上記のように、本発明は、式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩および立体異性体も含む。
医薬的に許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムのような無機塩基、またはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよび他の許容される有機アミンのような有機塩基のいずれかとのものである。
本発明の化合物は、それらが１つの塩形成性の窒素原子を分子中に含む場合、アセトニトリル、テトラハイドロフランのような有機溶媒中での対応する有機または無機酸との反応によって、対応する塩に変換され得る。

有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
１つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在し得る。式（I）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の対象である。

本発明の化合物の対象は、徐放性でもあり、例えば舌下、吸入、坐剤、経皮、浣腸のような非経口、経口および局所用の対応する医薬組成物に、当該技術において公知の技術により、通常の賦形剤とともに配合される；例えば、刊行物「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１５版を参照されたい。
前記組成物中の活性成分のモル基準の量は、一般に、対応する従来の薬剤のそれと同じか、または少ない。
１日当たりの投与し得る量は、従来の薬剤のそれか、または任意に少ない。従来の１日投与量は、例えば、「Physician's Desk reference」のような当該分野の刊行物において見出し得る。
本発明の化合物は、高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症のような目の疾患の治療に特に用いられる。

合成の手順
1）上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、R_X基は、(a2)、(a4)、(a8)、(b2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2)から選択される）は：
1-i)（IIa）の化合物

（式中、R₁、R₂、R₃、R₄,は上記で定義されたとおりである）を、
式（Ia）の化合物
W-X₁
(Ia)
（式中、Wは-OH、Cl、O-R_a（式中、R_aはペンタフルオロフェニル、4-ニトロフェニルまたは -(N-スクシミジル)）、X₁は下記で定義されるとおりである）と反応させて、
式（IIa'）の化合物

（式中、R₁、R₂、R₃、R₄は上記で定義されたとおりであり、X₁は下記で定義されるとおりである）

X₁は、以下の意味を有する基である：
-(a2') -C(O)-CH(R^1')-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^1'は、
上記で定義されたA1) または
A2') -CH₂-SP¹、-CH₂-OP¹、-CH(CH₃)-OP¹、-CH₂[(C₆H₄)-4-OP¹]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3,5-ジヨード)-4-OP¹]、-CH₂-[(C₆H₃)-3-ニトロ-4-OP¹] または
A3') -CH₂-NHR""、-(CH₂)₂-NHR""、-(CH₂)₃-NHR""、-(CH₂)₄-NHR""（式中、R""はP³もしくは-C(O)CH₃）または

（式中、R^5aは上記で定義されたとおりである）；
A4') -CH₂-C(O)R""'、-(CH₂)₂-C(O)R""'、-(CH₂)₄-C(O)R""'
（式中、R""'はP²、-OR^5aまたは

（式中、R^5aは上記で定義されたとおりである）である）である）；
-(a4') -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-Q)-NHR^4a'
-(a8') -C(O)-CH(R^1a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^1aは上記で定義されたとおりである）；
-(b2') -C(O)-CH₂-CH(R^2')-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^2'は、
上記で定義されたB1) または
B2') -CH(CH₃)-OP¹、-CH₂-[(C₆H₄)-4-OP¹]；
B3') -CH₂-NHR""、-(CH₂)₂-NHR""、-(CH₂)₃-NHR""、-(CH₂)₄-NHR""（式中、R"" は上記で定義されたとおりである）；
B4') -CH₂-C(O)-R""'、-(CH₂)₂-C(O)-R""'、-(CH₂)₄-C(O)-R""'（式中、R""' は上記で定義されたとおりである）；
R^4a'は、P³もしくは-C(O)-CH₃ または

-(b4') -C(O)-CH₂-CH(R^2a-T"-Y'-Q)-NHR^4a'
-(b8') -C(O)-CH₂-CH(R^2a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^2aおよびR^4a'は上記で定義されたとおりである）
-(c2') -C(O)-(CH₂)_b-NH-(T'-Y-Q)；

（式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、b、c、d、eおよびfは、上記で定義されたとおりである）；

式中、P¹は、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリルまたはトリチルおよびT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなシリルエーテルのようなヒドロキシルまたはチオール保護基であり、P²は、tert-ブチルエステルおよびT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなカルボキシル保護基であり、P³は、Boc、FmocまたはT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980）に記載されるようなアミノ保護基であり
T, T',T", Y およびY'は、上記で定義されるとおりであり、
Qは、独立して-ONO₂またはZ₂（式中、Z₂は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシル基またはトシル基からなる群より選択される）である）
を得ることにより、

1-ii) QがZ₂である場合、暗所で、室温から該溶媒の沸点までの温度において、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMFのような適当な有機溶媒中での、工程1-i) で得た化合物と、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛またはテトラアルキル硝酸アンモニウム（式中、アルキルはC₁〜C₁₀アルキルである）のような硝酸供給源との、好ましくは硝酸銀との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1-iii) T. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」（Harvard University Press、1980、第２版）に記載されるような、工程1-i) または1-ii) で得られた化合物の任意の脱保護により、
得ることができる。
フッ素イオンは、シリルエーテル保護基を除去するための好ましい方法である。トリフルオロ酢酸または無水の無機酸は、Boc保護基を除去するための好ましい方法であり、無水の有機酸または無機酸は、トリチル保護基を除去するための好ましい方法である。ピペリジンのよな有機塩基は、Fmoc保護基を除去するための好ましい方法である。含水または無水の有機酸または無機酸は、t-ブチルエステル保護基を除去するための好ましい方法である。

1-i-1) 式（Ia）（式中、W = -OH、X₁は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDAC）、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）のような縮合剤の存在下、塩基、例えばN,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下または非存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜５０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。

1-i-2) 式（Ia）（式中、W = -O-R_a、R_aおよびX₁は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）のような触媒の存在下またはDMAPおよびSc(OTf)₃もしくはBi(OTf)₃のようなルイス酸の存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜４０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。

1-i-3) 式（Ia）（式中、W = -Cl、X₁は上記で定義されたとおりである）の化合物と、式（IIa）の化合物との反応は、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在下で行い得る。
該反応は、N,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性の有機乾燥溶媒中で、−２０℃〜４０℃において行われ得る。該反応は、３０分〜３６時間の範囲内で完了する。

式（IIa）の化合物は、市販されている。

1a) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、T'およびT"はC(O)であり、X₁は、(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される基であり、式中、R^1'は、A1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aは、A5)またはA6)から選択され、R^2aは、B5)またはB6)から選択され、R^2'は、B1)、B2')、B3')、B4')から選択され、Y、Y'およびR^4a'は上記で定義されたとおりである）は、
1a-i) 式（IIIa）の化合物
P²-X₂
(IIIa)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₂は以下の意味を有する基である
-(a2") -C(O)-CH(R^1')-NH₂
-(a4") -C(O)-CH(R^1a-H)-NHR^4a'
（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aは、A5)またはA6)から選択され、R^4a'は上記で定義されたとおりである）
-(b2") -C(O)-CH₂-CH(R^2')-NH₂
-(b4") -C(O)-CH₂-CH(R^2a-H)-NHR^4a'
（式中、R^2'は、B1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R^2aは、B5)またはB6)から選択され、R^4a'は上記で定義されたとおりである）

-(c2") -C(O)-(CH₂)_b-NH₂

（式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、b、c、d、eおよびfは、上記で定義されたとおりである）；と

式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁はOHまたはO-R_aであり、R_aおよびQは上記で定義されたとおりであり、X₂がa2')、(b2')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される場合、yは基Yであり、X₂が(a4')または(b4')から選択される場合、yは基Y'である（YおよびY'は上記で定義されたとおりである））と
を反応させることにより、

1a-ii) QがZ₂である場合、工程1a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1a-iii) 工程1a-I) または1a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（IIIa）の化合物（式中、P²およびX₂は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように、またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（HATU）のような他の周知の縮合剤の存在下に行い得る。
式（IIIa）の化合物（式中、P²およびX₂は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はO-R_aであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

式（IIIa）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。

式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、−５０℃〜０℃までの温度範囲における硝酸と無水酢酸との反応により、式HOOC-y-OH（IVb）の対応するアルコールから、または上記の硝酸供給源との反応により、式HOOC-y-Z₂（IVb）の対応する誘導体（式中、Z₂は上記で定義されたとおりである）から得ることができる。あるいは、AgNO₃との反応は、約１００〜１８０℃の範囲の温度で約１〜６０分の時間範囲でアセトニトリルまたはTHFのような溶媒中、マイクロ波照射下で行い得る。

式（IVb）の化合物は、市販されている。
式（IVc）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（IVa）の化合物（式中、W₁はO-R_aであり、y、Qは上記で定義されたとおりである）は、式（IVa）の対応する酸（式中、W₁はOHである）から、文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、W= ClまたはO-R_aであり、X₁は(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)である）から選択される）から選択される）は、対応する酸（Ia）（式中、W₁はOHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1b) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX₁は(a2')、(a4')、(b2')、(b4') (c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される基であり（式中、式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、YおよびY' は上記で定義されたとおりあり、T'およびT"はC(O)-X"（式中、X"は-O-または-S-））は、
1b-i) 式（IIIa）の化合物
P²-X₂
(IIIa)
（式中、P²およびX₂は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、X₂が、(a2')、(b2')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')から選択される場合、yは基Yであり、X₂が(a4')または(b4')から選択される場合、yは基Y'（YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）と反応させることにより、
1b-ii) QがZ₂である場合、工程1b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1b-iii) 工程1b-i) または1b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（IIIa）の化合物（式中、P²およびX₂は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_a、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IVd）の化合物（式中、R_a、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、式HX"-y-Q（IVe）の化合物（式中、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）から、文献において知られるように得ることができる。
式（IVe）の化合物は、市販されているか、または文献において周知のものである。
式（Ia）の化合物（式中、WはClまたはO-R_aであり、X₁は(a2')、(a4')、(b2')、(b4')、(c2')、(e2')、(f1')、(g2')、(h1')、(i1')、(l2')、(m2')、(n2')、(o2')、(p2')、(q2')、(r2')、(s2')、(t2')、(u2')、(v2')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"（式中、X"はOまたはS））から選択される）は、対応する酸（Ia）（式中、W₁は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1c) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX₁は(a8')または(b8')から選択され（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Qは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)であり、YおよびY'は同一であり、上記で定義されたとおりである）は、
1c-i) 式（IIIb）の化合物
P²-X₃
(IIIb)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₃は式
-(a8") -C(O)-CH(R^1a-H)-NH₂
-(b8") -C(O)-CH₂-CH(R^2a-H)-NH₂
の基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択される）と
式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基YまたはY'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1c-ii) QがZ₂である場合、工程1c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1c-iii) 工程1c-i) または1c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（IIIb）の化合物（式中、P²およびX₃は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVa) 比を１：２で用いて、1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIb）の化合物（式中、P²およびX₃は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVa)比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIb）の化合物は市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)である））は、対応する酸（Ia）（式中、W₁は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1d) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O)である）は、
1d-i) 式（Ib）の化合物
P²-X_3'
(Ib)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X_3'は式
-(a8"') -C(O)-CH(R^1a-H)-NH-(T'-Y-Q)
-(b8"') -C(O)-CH₂-CH(R^2a-H)-NH-(T'-Y-Q)
の基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択される）と
式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基YまたはY'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1d-ii) QがZ₂である場合、工程1d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1d-iii) 工程1d-i) または1d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（Ib）の化合物（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1a)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1b)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO- R_a'であり、X₁は(a8')または(b8') から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)（式中、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T''はC(O)である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W₁は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1e) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHでありX₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Qは上記で定義されたとおりであり、YおよびY'は同一で、上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"-（式中、X"は上記で定義されたとおりである）である）は、
1e-i) 式（IIIb）の化合物
P²-X₃
(IIIb)
（式中、P²およびX₃は上記で定義されたとおりである）と
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1e-ii) QがZ₂である場合、工程1e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1e-iii) 工程1e-i) または1e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（IIIb）の化合物（式中、P²およびX₃は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_aはOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIb)/(IVd) 比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、YおよびY'、Qは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"はC(O)-X"-（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、対応する酸（Ia）（式中、W₁は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1f) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O)である）から選択される）は、
1f-i) 式（Ib）の化合物
P²-X_3'
(Ib)
（式中、X_3'およびP²は上記で定義されたとおりである）と
式（IVd）の化合物
W₁-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1f-ii) QがZ₂である場合、工程1f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1f-iii) 工程1f-i) または1f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（Ib）の化合物（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1a)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1b)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_a'であり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)（式中、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''およびT''はC(O)-X（式中、X''は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W₁は-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1g) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T"はC(O) -NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
1g-i) 式（Ib）の化合物
P²-X_3'
(Ib)
（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と
式（IVf）の化合物
R_a-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、R_a、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1g-ii) QがZ₂である場合、工程1g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1g-iii) 工程1g-i) または1g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（Ib）の化合物（式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、R_a、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)であり、式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1a-i)、1a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ib）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、式中、P²およびX_3'は上記で定義されたとおりである）は、1b-i)、1b-ii)で述べたようにして得ることができる。

式（IVf）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）は、式HR'N-y-Q（IVg）の化合物から、文献において知られるようなクロロギ酸との反応により得ることができる。
式（IVg）の化合物（式中、yは上記で定義されたとおりであり、QはZ₂である）は、市販されており、式（IVg）の化合物（式中、yは上記で定義されたとおりであり、Qは-ONO₂である）は、式P³-R'N-y-ONO₂（IVh）の化合物（式中、P³は上記で定義されたとおりである）から、アミノ基の脱保護により、文献において知られるように得ることができる。
式（IVh）の化合物（式中、P³、yは上記で定義されたとおりである）は、アルコールP³-R'N-y-OH（IVi）から、類似化合物について既に述べたようなテトラアルキルアンモニウムナイトレートとの反応により得ることができる。式（IVi）の化合物は、市販されているか、または文献において周知である。あるいは、式（IVh）の化合物（式中、P³、yは上記で定義されたとおりである）は、式P³-R'N-y-Z₂（IVl）の対応する化合物（式中、P³、y、Z₂は上記で定義されたとおりである）から、上記のような硝酸供給源との反応により得ることができる。

式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''、T''はC(O)-NR'-（式中、X''およびR'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1h) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
1h-i) 式（Ie）の化合物
P²-X₅
(Ie)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₅は式
-(a8"') -C(O)-CH(R^1a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
-(b8"') -C(O)-CH₂-CH(R^2a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
の基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択される）である）と
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1h-ii) QがZ₂である場合、工程1h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1h-iii) 工程1h-i) または1h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（Ie）の化合物（式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"およびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（Ie）の化合物（式中、T'はC(O)であり、式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）は、1a-i)、1a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、T'はC(O)-X''であり、式中、P²およびX_5'は上記で定義されたとおりである）は、1b-i)、1b-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1i) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
1i-i) 式（Ie）の化合物
P²-X₅
(Ie)
（式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1i-ii) QがZ₂である場合、工程1i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1i-iii) 工程1i-i) または1i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。

式（Ie）の化合物（式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）および、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1l) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1l-i) 式（Ie）の化合物
P²-X₅
(Ie)
（式中、P² _' およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1l-ii) QがZ₂である場合、工程1l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1l-iii) 工程1l-i) または1l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、０〜１００℃の間の温度範囲におけるDMF、THFもしくはCH₂Cl₂のような非プロトン性の極性／非極性溶媒中で、または２０〜４０℃の間の温度範囲における二相系H₂O/Et₂O中で、無機もしくは有機塩基の存在下で行い得る。

式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である）は、市販されている化合物R'-CH₂-CHOと、式Hal-(O)C-y-Q（IVn）の化合物（式中、yおよびQは上記で定義されたとおりであり、Halは塩素原子である）およびZnCl₂との反応により、文献において知られるように得ることができる。
式（IVn）の化合物は、文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）および、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1m) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）、T"は-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1m-i) 式（Ie）の化合物
P²-X₅
(Ie)
（式中、P² _' およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）であり、Halはハロゲン原子である）とを反応させることにより、
1l-ii) QがZ₂である場合、工程1l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1l-iii) 工程1l-i) または1l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ie）の化合物（式中、P²およびX₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Qは上記で定義されたとおりである）は、０〜６５℃の間の温度範囲におけるDMF、THFもしくはCH₂Cl₂のような非プロトン性の極性または非プロトン性の非極性溶媒中で、無機もしくは有機塩基の存在下で、市販されている式Hal-(R')CH-OC(O)Halの化合物（式中、Halは上記で定義されたとおりである）と、式HO-y-Q（IVe）の化合物（式中、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応により得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a8')または(b8')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択される（式中、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X"は上記で定義されたとおりである）およびT"は-O-CH(R')-O-C(O)O-））である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1n) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR^4a'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
1n-i) 式（IIIc）の化合物
P²-X_5'
(IIIc)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X_5'は
-(a4") -C(O)-CH(R^1a-OH)-NHR^4a'
-(b4") -C(O)-CH₂-CH(R^2a-OH)-NHR^4a'
（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、P³は上記で定義されたとおりである）である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
1n-ii) QがZ₂である場合、工程1n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1n-iii) 工程1n-i) または1n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X_5'およびP²は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。

式（IIIc）の化合物（式中、X_5'およびP²は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Y'およびQは上記で定義されたとおりであり、T"はX''（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、対応する酸（Ia）（式中、Wは-OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1o) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR^4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1o-i) 式（IIIc）の化合物
P²-X_5'
(IIIc)
（式中、P²およびX_5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である）とを反応させることにより、
1o-ii) QがZ₂である場合、工程1o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1o-iii) 工程1o-i) または1o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X_5'およびP²は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。

式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはO-R_aであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、Y'、Qは上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1p) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR^4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1p-i) 式（IIIc）の化合物
P²-X_5'
(IIIc)
（式中、P²およびX_5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である））とを反応させることにより、
1p-ii) QがZ₂である場合、工程1p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1p-iii) 工程1p-i) または1p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X_5'およびP²は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。
式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはOR_aであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、YおよびQは上記で定義されたとおりであり、T"は基-O-CH(R')-O-C(O)（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

1q) 式（Ia）の化合物（式中、Wは-OHであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、Y'、QおよびR^4a'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））である）は、
1q-i) 式（IIIc）の化合物
P²-X_5'
(IIIc)
（式中、P²およびX_5'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'である（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子である））とを反応させることにより、
1q-ii) QがZ₂である場合、工程1q-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
1q-iii) 工程1q-i) または1q-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIc）の化合物（式中、X_5'およびP²は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。

式（Ia）の化合物（式中、Wは-ClまたはOR_aであり、X₁は(a4')または(b4')から選択される基（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)（式中、YおよびQは上記で定義されたとおりであり、T"は基-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）から選択される）である）は、対応する酸（Ia）（式中、W= -OHである）から、文献において知られるように得ることができる。

2) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基R_Xは、(a2)、(a4)、(a8)、(b2)、(b4)、(b8)、(c2)、(e2)、(f1)、(g2)、(h1)、(i1)、(l2)、(m2)、(n2)、(o2)、(p2)、(q2)、(r2)、(s2)、(t2)、(u2)、(v2)から選択される基であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）である）は：
2-i) 式（IIa）の化合物
R-OH
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（If）の化合物
Hal-CH(R')-O-X₁
(If)
（式中、Halはハロゲン原子であり、R'およびX₁ は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
2-ii) QがZ₂である場合、工程2-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
2-iii) 工程2-i) または2-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（If）の化合物（式中、X₁およびR'は上記で定義されたとおりである）と、式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-1)で述べたように行い得る。
式（If）の化合物は、化合物R'-CHO（式中、R'は上記で定義されたとおりである）と、式（Ia）
W-X₁
(Ia)
（式中、Wは塩素原子であり、X₁上記で定義されたとおりである）およびZnCl₂との反応により、文献において知られるように得ることができる。

3) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基R_Xは、(a1)、(a3)、(a7)、(b1)、(b3)、(b7)、(c1)、(e1)、(f2)、(g1)、(h2)、(i2)、(l1)、(m1)、(n1)、(o1)、(p1)、(q1)、(r1)、(s1)、(t1)、(u1)、(v1)から選択され、ZはC(O)である）は、
3-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-R_a
(IIb)
（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、
式（Ig）の化合物
H-X₂
(Ig)
（式中、X₂は以下の意味：
-(a1') -HN-CH(R^1')-C(O)-(T-Y-Q)
-(a3') -HN-CH(R^1a-T"-Y'-Q)-COOR^3a'
-(a7') -HN-CH(R^1a-T"-Y'-Q)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b1') -HN-CH(R^2')-CH₂C(O)-(T-Y-Q)
-(b3') -HN-CH(R^2a-T"-Y'-Q)-CH₂COOR^3a'
-(b7') -HN-CH(R^2a-T"-Y'-Q)-CH₂-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R^1'、R^1a、R^2'、R^2aは上記で定義されたとおりであり、
R^3a'は、P²、-OR^5a または

（式中、R^5a上記で定義されたとおりである）から選択される）；
-(c1') -HN-(CH₂)_b-C(O)-(T-Y-Q)；
-(e1')

（式中、T、T"、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）を有する基である）
とを反応させることにより、
3-ii) QがZ₂である場合、工程3-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3-iii) 工程3-i) または3-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIb）の化合物（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、式（Ig）の化合物（式中、X₁は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式R-C(O)-O-R_a（IIb）の化合物（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）は、化合物R-H（IIa）から、式Cl-C(O)-O-R_aの化合物（式中、R_aは上記で定義されたとおりである）との反応により、文献において知られるように得ることができる。

3a) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"はX''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3a-i) 式（IIIe）の化合物
P³-X₆
(IIIe)
（式中、P³は上記で定義されたとおりであり、X₆は以下の意味：
-(a1") -HN-CH(R^1')-C(O)-OH
-(a3") -HN-CH(R^1a-OH)-COOR^3a'
-(b1") -HN-CH(R^2')-CH₂C(O)-OH
-(b3") -HN-CH(R^2a-OH)-CH₂COOR^3a'
（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R^3a'は上記で定義されたとおりである）
-(c1") -HN-(CH₂)_b-C(O)-OH；

を有する基である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、QおよびX''は上記で定義されたとおりであり、X₆が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X₆が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3a-ii) QがZ₂である場合、工程3a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3a-iii) 工程3a-i) または3a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、QおよびX''は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIe）の化合物は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。

3b) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R^3a'、YおよびYは上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3b-i) 式（IIIe）の化合物
P³-X₆
(IIIe)
（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
HR'N-y-Q
(IVg)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、X₆が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X₆が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3b-ii) QがZ₂である場合、工程3b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3b-iii) 工程3b-i) または3b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。

3c) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R^3a'、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3c-i) 式（IIIe）の化合物
P³-X₆
(IIIe)
（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、X₆が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X₆が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3c-ii) QがZ₂である場合、工程3c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3c-iii) 工程3c-i) または3c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

3d) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は、(a1')、(a3')、(b1')、(b3')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')、(v1')（式中、R^1'はA1)、A2')、A3')、A4')から選択され、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択され、R^2'はB1)、B2')、B3')、B4')から選択され、R^3a'、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TおよびT"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3d-i) 式（IIIe）の化合物
P³-X₆
(IIIe)
（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、X₆が(a1')、(b1')、(c1')、(e1')、(f2')、(g1')、(h2')、(i2')、(l1')、(m1')、(n1')、(o1')、(p1')、(q1')、(r1')、(s1')、(t1')、(u1')および(v1')から選択される場合、yは基Yであり、X₆が(a3')および(b3')から選択される場合、yは基Y'である（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））とを反応させることにより、
3d-ii) QがZ₂である場合、工程3d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3d-iii) 工程3d-i) または3d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIe）の化合物（式中、P³およびX₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

3e) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^1bはB5)またはB6)から選択され、T"は-C(O)-であり、TはX"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3e-i) 式（Ih）の化合物
P³-X₇
(Ih)
（式中、P³は上記で定義されたとおりであり、X₇は以下の意味
-(a7") -HN-CH(R^1a-H)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b7") -HN-CH(R^2a-H)-CH₂-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3e-ii) QがZ₂である場合、工程3e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3e-iii) 工程3e-i) または3e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、y、Q、W₁は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。

3f) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^1bはB5)またはB6)から選択され、T"は-C(O)-X"であり、TはX"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3f-i) 式（Ih）の化合物
P³-X₇
(Ih)
（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3f-ii) QがZ₂である場合、工程3f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3f-iii) 工程3e-i) または3f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、R_aは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

3g) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA5)、A6)から選択され、R^1bはB5)、B6)から選択され、T"は-C(O)-NR'であり、TはX"、NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3g-i) 式（Ih）の化合物
P³-X₇
(Ih)
（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVf）の化合物
R_a-O-C(O)-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、R_aおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3g-ii) QがZ₂である場合、工程3g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3g-iii) 工程3g-i) または3g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、R_aおよびR'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Ih）の化合物（式中、P³およびX₇は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。

3h) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA7)から選択され、R^1bはB7)から選択され、T"は-X"であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3h-i) 式（Iv）の化合物
P³-X₈
(Iv)
（式中、P³は上記で定義されたとおりであり、X₈は以下の意味
-(a7") -HN-CH(R^1a-H)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b7") -HN-CH(R^2a-H)-CH₂-C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R^1aはA7)から選択され、R^2aはB7)から選択される）を有するものである）と、
式（IVe）の化合物
H-X"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3h-ii) QがZ₂である場合、工程3h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3h-iii) 工程3h-i) または3h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりであり、Tは-X"である）は、3a) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりであり、Tは-NR'である）は、3b) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)-である）は、3c) で述べたようにして得られる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりであり、Tは-O-CH(R')-O-C(O)O-である）は、3d) で述べたようにして得られる。

3i) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA7)から選択され、R^1bはB7)から選択され、T"はNR'であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3i-i) 式（Iv）の化合物
P³-X₈
(Iv)
（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVg）の化合物
H-NR'-y-Q
(IVg)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
3i-ii) QがZ₂である場合、工程3i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3i-iii) 工程3i-i) または3i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。

3l) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA7)から選択され、R^1bはB7)から選択され、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）から選択される））は、
3l-i) 式（Iv）の化合物
P³-X₈
(Iv)
（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子）である）とを反応させることにより、
3l-ii) QがZ₂である場合、工程3l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3l-iii) 工程3l-i) または3l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

3m) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a7')または(b7')（式中、R^1aはA7)から選択され、R^1bはB7)から選択され、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-であり、Tは-X"、-NR'、-O-CH(R')-O-C(O)-または-O-CH(R')-O-C(O)O-（式中、X"およびR'、YおよびY'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3m-i) 式（Iv）の化合物
P³-X₈
(Iv)
（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子）である）とを反応させることにより、
3m-ii) QがZ₂である場合、工程3m-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3m-iii) 工程3l-i) または3m-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、P³およびX₈は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

3n) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a3')または(b3')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)である）から選択される）は、
3n-i) 式（IIIf）の化合物
P³-X₉
(IIIf)
（式中、P³上記で定義されたとおりであり、X₉は以下の意味
-(a3") -HN-CH(R^1a-H)-COOR^3a'
-(b3") -HN-CH(R^2a-H)-CH₂COOR^3a'
（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、R^3a'は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3n-ii) QがZ₂である場合、工程3n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3n-iii) 工程3n-i) または3n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P³およびX₉は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁、y、Q'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1a-1)で述べたように行い得る。
式（IIIf）の化合物（式中、P³およびX₉は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得ることができる。

3o) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a3')または(b3')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3n-i) 式（IIIf）の化合物
P³-X₉
(IIIf)
（式中、P³およびX₉上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、X"、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3o-ii) QがZ₂である場合、工程3o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3o-iii) 工程3o-i) または3o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P³およびX₉は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_a、X"、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

3p) 式（Ig）の化合物（式中、X₂は(a3')または(b3')（式中、R^1aはA5)またはA6)から選択され、R^2aはB5)またはB6)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
3p-i) 式（IIIg）の化合物
P³-X₉
(IIIf)
（式中、P³およびX₉上記で定義されたとおりである）と、
式（IVf）の化合物
R_a-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
（式中、R_a、R'、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
3p-ii) QがZ₂である場合、工程3p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
3p-iii) 工程3p-i) または3p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIf）の化合物（式中、P³およびX₉は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、R_a、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

4) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、基R_Xは、(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d7)、(d8)から選択され、ZはC(O)である）は、
4-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-R_a
(IIb)
（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、
式（Im）の化合物
H-X₁₂
(Im)
（式中、X₁₂は以下の意味：
-(d1') -HN-CH(R^12')-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d2') -O-CH₂-CH(R^12')-NH-(T'-Y-Q)
-(d3') -HN-CH(R^12a-T"-Y'-Q)-CH₂OH
-(d4') -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-Q)-NHR^4a
-(d7') -HN-CH(R^12a-T"-Y'-Q)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d8') -O-CH₂-CH(R^12a-T"-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^12'は
D1)、
D2') -CH₂-OP¹、-CH(CH₃)-OP¹、-CH₂[(C₆H₄)-4-OP¹]、-CH₂-[(C₆H₃)-(3,5-ジヨード)-4-OP¹]、-CH₂-[(C₆H₃)-3-ニトロ-4-OP¹]；
D3') -CH₂-NHR""、-(CH₂)₂-NHR""、-(CH₂)₃-NHR""、-(CH₂)₄-NHR""（式中、R""は上記で定義されるとおりである）；
D4') -CH₂-C(O)R""'、-(CH₂)₂-C(O)R""'、-(CH₂)₄-C(O)R""'（式中、R""'は上記で定義されるとおりである）を有する基R_xである）；
とを反応させることにより、
4-ii) QがZ₂である場合、工程4-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4-iii) 工程4-i) または4-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIb）の化合物（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、式（Im）の化合物（式中、X₁₂は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

4a) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d1')、(d2')、(d3')または(d4')（式中、R^12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R^12aはD5)またはD6)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)である）から選択される）は、
4a-i) 式（IIIi）の化合物
P⁴-X₁₃
(IIIi)
（式中、P⁴は上記で定義されたP³またはP¹であり、X₁₃は以下の意味
-(d1") -HN-CH(R^12')-CH₂-OH
-(d2") -O-CH₂-CH(R^12')-NH₂
-(d3") -HN-CH(R^12a-H)-CH₂OP¹
-(d4") -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NHR^4a'
（式中、R^12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R^12aはD5)またはD6)から選択され、R^4a'およびP¹は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、QおよびW₁は上記で定義されたとおりであり、X₁₃が(d1')または(d2')から選択される場合、yは基Yであり、X₁₃が(d3')または(d4')から選択される場合、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
4a-ii) QがZ₂である場合、工程4a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4a-iii) 工程4a-i) または4a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIi）の化合物（式中、X₁₃およびP⁴は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)および1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIi）の化合物（式中、X₁₃およびP⁴は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において周知のものである。

4b) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d1')、(d2')、(d3')または(d4')（式中、R^12'はD1)、D2')、D3')またはD4')から選択され、R^12aはD5)またはD6)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4b-i) 式（IIIi）の化合物
P⁴-X₁₃
(IIIi)
（式中、P⁴およびX₁₃は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-(O)C-X"-y-Q
(IVd)
（式中、Q、R_aおよびX"は上記で定義されたとおりであり、X₁₃が(d1')または(d2')から選択される場合、yは基Yであり、X₁₃が(d3')または(d4')から選択される場合、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）とを反応させることにより、
4b-ii) QがZ₂である場合、工程4b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4b-iii) 工程4b-i) または4b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIi）の化合物（式中、X₁₃およびP⁴は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、y、Q、R_aおよびX"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

4c) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は (d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Y'およびYは上記で定義されたとおりであり、T'およびT"ならびにT'''はC(O)である）から選択される）は、
4c-i) 式（IIIl）の化合物
P⁴-X₁₄
(IIIl)
（式中、P⁴はP¹またはP³であり、X₁₄は以下の意味
-(d7") -HN-CH(R^12a-H)-CH₂-OH
-(d8") -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NH₂
（式中、R^12aはD5)またはD6)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、YおよびY'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4c-ii) QがZ₂である場合、工程4c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4c-iii) 工程4c-i) または4c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIl）の化合物（式中、P⁴およびX₁₄は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVa) 比を１：２で用いて、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIl）の化合物（式中、P⁴およびX₁₄は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVa)比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（IIIl）の化合物（式中、P⁴およびX₁₄は上記で定義されたとおりである）は市販されているか、または文献において周知のものである。

4d) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'およびT'''ならびにT"はC(O)である）から選択される）は、
4d-i) 式（In）の化合物
P⁴-X₁₅
(In)
（式中、P⁴は上記で定義されたとおりであり、X₁₅は以下の意味
-(d7"') -HN-CH(R^12a-H)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d8"') -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^12aはD5)またはD6)から選択され、Y、Q、T'およびT'''は上記で定義されたとおりである）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁、yおよびQ'は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4d-ii) QがZ₂である場合、工程4d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4d-iii) 工程4d-i) または4d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりであり、T'およびT'''は-C(O)-である）は、4a) で述べたようにして得ることができる。

4e) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"（式中、X" は上記で定義されたとおりである）、T'およびT'''はC(O)である）から選択される）は、
4e-i) 式（In）の化合物
P⁴-X₁₅
(In)
（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVa）の化合物
W₁-(O)C-y-Q
(IVa)
（式中、W₁、yおよびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4e-ii) QがZ₂である場合、工程1e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4e-iii) 工程4e-i) または4e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOHであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁はOR_aであり、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）は、4b) で述べたようにして得ることができる。

4f) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Y'およびYは同一であって、上記で定義されたとおりであり、T'、T"ならびにT'''はC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4f-i) 式（IIIl）の化合物
P⁴-X₁₄
(IIIl)
（式中、P⁴およびX₁₄は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4f-ii) QがZ₂である場合、工程4f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4f-iii) 工程4f-i) または4f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIl）の化合物（式中、P⁴およびX₁₄は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_a、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、(IIIl)/(IVd) 比を１：２で用いて、1-i-2)で述べたように行い得る。

4g) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-X"、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4g-i) 式（In）の化合物
P⁴-X₁₅
(In)
（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4g-ii) QがZ₂である場合、工程4g-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4g-iii) 工程4g-i) または4g-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_a、X"、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)であり、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)-X"であり、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。

4h) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（R^12aはD5)またはD6)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はC(O)-NR'-、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4h-i) 式（In）の化合物
P⁴-X₁₅
(In)
（式中、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、
式R_a-O-(O)C-NR'-y-Q
(IVf)
の化合物
（式中、R_a、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4h-ii) QがZ₂である場合、工程4h-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4h-iii) 工程4h-i) または4h-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（In）の化合物（P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVf）の化合物（式中、R_a、R'、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)であり、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（In）の化合物（式中、T'またはT"'はC(O)-X"であり、P⁴およびX₁₅は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。

4i) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（式中、R^12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4i-i) 式（Ir）の化合物
P⁴-X₁₆
(Ir)
-(d7"") -HN-CH(R^12a-OH)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d8"") -O-CH₂-CH(R^12a-OH)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、P⁴は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、Y'、X"およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4i-ii) QがZ₂である場合、工程4i-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4i-iii) 工程4i-i) または4i-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（式中、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"およびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（Ir）の化合物（式中、T'またはT'''はC(O)である、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）は、4a-i)、4a-ii)で述べたようにして得ることができる。
式（Ir）の化合物（式中、T'またはT'''はC(O) -X"である、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）は、4b-i)、4b-ii)で述べたようにして得ることができる。

4l) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（式中、R^12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4l-i) 式（Ir）の化合物
P⁴-X₁₆
(Ir)
（式中、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と
式HR'N-y-Q
(IVg)
の化合物
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4l-ii) QがZ₂である場合、工程4l-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4l-iii) 工程4l-i) または4l-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。

4m) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（式中、R^12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4m-i) 式（Ir）の化合物
P⁴-X₁₆
(Ir)
（式中、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と
式（IVm）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4m-ii) QがZ₂である場合、工程4m-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4m-iii) 工程4m-i) または4m-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、y、Q、R'は上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

4n) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d7')または(d8')（式中、R^12aはD7)から選択され、Q、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）であり、T'およびT'''はC(O)またはC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4n-i) 式（Ir）の化合物
P⁴-X₁₆
(Ir)
（式中、P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と
式（IVo）の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、RおよびQ'は上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4n-ii) QがZ₂である場合、工程4n-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4n-iii) 工程4n-i) または4n-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ir）の化合物（P⁴およびX₁₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

4o) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂はd3')または(d4')（式中、R^12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"はX"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4o-i) 式（IIIm）の化合物
P⁴-X₁₇
(IIIm)
（式中、P⁴は上記で定義されたとおりであり、X₁₇は基
-(d3") -HN-CH(R^12a-H)-CH₂OP¹
-(d4") -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NHR^4a'
（式中、R^12aはD7)から選択され、P¹およびR^4a'は上記で定義されたとおりである）である）と、
式（IVe）の化合物
HX"-y-Q
(IVe)
（式中、X"およびQ'は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4o-ii) QがZ₂である場合、工程4o-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4o-iii) 工程4o-i) または4o-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVe）の化合物（式中、y、X"、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)で述べたように行い得る。
式（IIIm）の化合物（P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。

4p) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d3')または(d4')（式中、R^12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-NR'（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4p-i) 式（IIIm）の化合物
P⁴-X₁₇
(IIIm)
（式中、P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）と、
-(d3") -HN-CH(R^12a-H)-CH₂OP¹
-(d4") -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NHR^4a'
（式中、R^12aはD7)から選択され、P¹およびR^4a'は上記で定義されたとおりである）
式HR'N-y-Q
(IVg)
の化合物
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4p-ii) QがZ₂である場合、工程4p-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4p-iii) 工程4p-i) または4p-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVg）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1a-i)で述べたように行い得る。

4q) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d3')または(d4')（式中、R^12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4q-i) 式（IIIm）の化合物
P⁴-X₁₇
(IIIm)
（式中、P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と、
式(IVm)の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-y-Q
(IVm)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4q-ii) QがZ₂である場合、工程4q-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4q-iii) 工程4q-i) または4q-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVm）の化合物（式中、R'、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

4r) 式（Im）の化合物（式中、X₁₂は(d3')または(d4')（式中、R^12aはD7)から選択され、Y'は上記で定義されたとおりであり、T"は-O-CH(R')-O-C(O)-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである））から選択される）は、
4r-i) 式（IIIm）の化合物
P⁴-X₁₇
(IIIm)
（式中、P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりであり、R^12aはD7)から選択される）と、
式(IVo)の化合物
Hal-CH(R')-O-(O)C-O-y-Q
(IVo)
（式中、R'およびQは上記で定義されたとおりであり、Halはハロゲン原子であり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
4r-ii) QがZ₂である場合、工程4r-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
4r-iii) 工程4r-i) または4r-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIm）の化合物（P⁴およびX₁₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IVo）の化合物（式中、y、R'、Q、Halは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

5) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、R_Xは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R^12bはD10)から選択される）である）は、
5-i) 式（IIa）の化合物
R-H
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Is）の化合物
W-X₁₈
(Is)
（式中、Wは上記で定義されたとおりであり、X₁₈は以下の意味
-(d5') -R^12b-CH(NHR^4a)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d6') -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T'-Y-Q)
-(d9') -R^12b-CH(NH-T"'-Y'-Q)-CH₂-O-(T'-Y-Q)
-(d10') -R^12b-CH(CH₂-O-T"'-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^12bはD10)から選択され、T'、T"'、Y、Y'およびQは上記で定義されたとおりである）を有する基である）
とを反応させることにより、
5-ii) QがZ₂である場合、工程5-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5-iii) 工程5-i) または5-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、式（Is）の化合物（式中、WおよびX₁₈は上記で定義されたとおりである）との反応は、1)で述べたように行い得る。

5a) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d5')または(d6')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、T'およびT"'はC(O)）である）は、
5a-i) 式（IIIn）の化合物
P²-X₁₉
(IIIn)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₁₉は以下の意味
-(d5") -R^12b-CH(NHP³)-CH₂-OH
-(d6") -R^12b-CH(CH₂OP¹)-NH₂
（式中、P¹およびP³は上記で定義されたとおりであり、R^12bはD10)から選択される）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁、y、Qは上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5a-ii) QがZ₂である場合、工程5a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5a-iii) 工程5a-i) または5a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIn）の化合物（P²およびX₁₉は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁、yおよびQは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIn）の化合物（P²およびX₁₉は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。

5b) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d5')または(d6')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、T'およびT"'はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
5b-i) 式（IIIn）の化合物
P²-X₁₉
(IIIn)
（式中、P²およびX₁₉は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5b-ii) QがZ₂である場合、工程5b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5b-iii) 工程5b-i) または5b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIn）の化合物（P²およびX₁₉は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（式中、R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

5c) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d9')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T'はC(O)-、T"'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5c-i) 式（It）の化合物
P²-X₂₀
(It)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₂₀は以下の意味
-(d9") -R^12b-CH(NH₂)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
（式中、R^12bはD10)から選択され、T"'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5c-ii) QがZ₂である場合、工程5c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5c-iii) 工程5c-i) または5c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It）の化合物（式中、P²およびX₂₀は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。

5d) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d9')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、T'はC(O)-X''、T"'はC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5d-i) 式（It'）の化合物
P²-X_20'
(It')
（式中、P²およびX_20'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5d-ii) QがZ₂である場合、工程5d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5d-iii) 工程5d-i) または5d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It'）の化合物（式中、P²およびX_20'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は1-i-2)で述べたように行い得る。

5e) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d10')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、T"'はC(O)-、T'はC(O)またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5e-i) 式（It）の化合物
P²-X₂₀
(It)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₂₀は以下の意味
-(d10") -R^12b-CH(CH₂-OH)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^12bはD10)から選択され、T'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5e-ii) QがZ₂である場合、工程5e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5e-iii) 工程5e-i) または5e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It）の化合物（式中、P²およびX₂₀は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（式中、W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。

5f) 式（Is）の化合物（式中、X₁₈は式(d10')の基（式中、R^12bはD10)から選択され、T"'はC(O)-X''、T'はC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである））である）は、
5f-i) 式（It'）の化合物
P²-X_20'
(It')
（式中、P²およびX_20'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびQ、X"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
5f-ii) QがZ₂である場合、工程5f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
5f-iii) 工程5f-i) または5f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（It'）の化合物（式中、P²およびX_20'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は1-i-2)で述べたように行い得る。

6) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、R_Xは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R^12bはD10)から選択される）であり、Zは-CH(R')-O-（式中、R'は上記で定義されたとおりである）である）は、
6-i) 式（IIa）の化合物
R-OH
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iu）の化合物
Hal-CH(R')-O-X₂₁
(Iu)
（式中、Halはハロゲン原子であり、R'は上記で定義されたとおりであり、X₂₁は(d5')、(d6')、(d9')または(d10')から選択される基（式中、R^12bはD10)から選択される）である）
とを反応させることにより、
6-ii) QがZ₂である場合、工程6-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
6-iii) 工程6-i) または6-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iu）の化合物（式中、Hal、X₂₁およびR'は上記で定義されたとおりである）と、式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

式（Iu）の化合物は、化合物R'-CHO（式中、R'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IIIo）の化合物
W-X₂₂
(IIIo)
（式中、Wは塩素原子であり、X₂₂は以下の意味
_-(d5"') -R^12b-CH(NHP³)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d6"') -R^12b-CH(CH₂OP¹)-NH-(T'-Y-Q)
-(d9"') -R^12b-CH(NH-T'-Y'-Q)-CH₂-O-(T"'-Y-Q)
-(d10"')-R^12b-CH(CH₂-O-T"'-Y'-Q)-NH-(T'-Y-Q)
（式中、R^12b、P³、P¹、T' 、T"' 、Y' 、YおよびQは上記で定義されたとおりである）
を有する基である）および
ZnCl₂とを反応させることにより、文献において知られるように得られる。
式（IIIo）の化合物（式中、WおよびX₂₂は上記で定義されたとおりである）は5)で述べたようにして行うことができる。

7) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、R_Xは(d5)、(d6)、(d9)または(d10)から選択される基（式中、R^12bはD8)またはD9)から選択される）であり、Zは-C(O)-である）は、
7-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-R_a
(IIb)
（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iv）の化合物
H-X₂₃
(Iv)
（式中、X₂₃は(d5')、(d6')、(d9')または(d10')から選択される基（式中、R^12bはD8)またはD9)から選択される）である）
とを反応させることにより、
7-ii) QがZ₂である場合、工程7-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
7-iii) 工程7-i) または7-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iv）の化合物（式中、X₂₃は上記で定義されたとおりである）と、式（IIb）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

8) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは０に等しく、R_Xは(a5)、(a6)、(a9)または(a10)、(b5)、(b6)、(b9)または(b10)から選択される基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択される）である）は、
8-i) 式（IIa）の化合物
R-H
(IIa)
（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、
式（Iz）の化合物
W-X₂₄
(Iz)
（式中、Wは上記で定義されたとおりであり、X₂₄は以下の意味
-(a5') -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-Q)
-(a6') -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T'-Y-Q)
-(a9') -R^1b-CH(NH-T'-Y'-Q)-C(O)-(T-Y-Q)
-(a10') -R^1b-CH(C(O)-T'-Y'-Q)-NH-(T-Y-Q)
-(b5') -R^2b-CH(NHR^4a)-CH₂C(O)-(T-Y-Q)
-(b6') -R^2b-CH(CH₂COOR^3a)NH-(T'-Y-Q)
-(b9') -R^2b-CH(NH-T'-Y'-Q)-CH₂C(O)-(T-Y-Q)
-(b10') -R^2b-CH(CH₂C(O)-T'-Y'-Q)-NH-(T-Y-Q)
（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、T、T'、YおよびQは上記で定義されたとおりである）を有する基R_Xである）とを反応させることにより、
8-ii) QがZ₂である場合、工程8-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8-iii) 工程8-i) または8-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIa）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）と、式（Iv）の化合物（式中、WおよびX₂₄は上記で定義されたとおりである）との反応は、1)で述べたように行い得る。

8a) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a5')、(a6')、(b5')または(b6')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、TおよびT'はC(O)）である）は、
8a-i) 式（IIIq）の化合物
P²-X₂₅
(IIIq)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₂₅は以下の意味
-(a5") -R^1b-CH(NHP³)-C(O)-OH
-(a6") -R^1b-CH(COOP²)-NH₂
-(b5") -R^2b-CH(NH P³)-CH₂C(O)-OH
-(b6") -R^2b-CH(CH₂COO P²)NH₂
（式中、P²およびP³は上記で定義されたとおりであり、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8a-ii) QがZ₂である場合、工程8a-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8a-iii) 工程8a-i) または8a-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIq）の化合物（式中、P²およびX₂₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。
式（IIIq）の化合物（式中、P²およびX₂₅は上記で定義されたとおりである）は、市販されているか、または文献において知られるように得られる。

8b) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a5')、(a6')、(b5')または(b6')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、TおよびT'はC(O)-X"（式中、X"は上記で定義されたとおりである））である）は、
8b-i) 式（IIIq）の化合物
P²-X₂₅
(IIIq)
（式中、P²およびX₂₅は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_a、QおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y（式中、Yは上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8b-ii) QがZ₂である場合、工程8b-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8b-iii) 工程8b-i) または8b-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（IIIq）の化合物（式中、P²およびX₂₅は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

8c) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a9')または(b9')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)）である）は、
8c-i) 式（Iy）の化合物
P²-X₂₆
(Iy)
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X₂₆は以下の意味
-(a9") -R^1b-CH(NH₂)-C(O)-(T-Y-Q)
-(b9") -R^2b-CH(NH₂)-CH₂C(O)-(T-Y-Q)
（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8c-ii) QがZ₂である場合、工程8c-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8c-iii) 工程8c-i) または8c-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy）の化合物（式中、P²およびX₂₆は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。

8d) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a9')または(b9')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)-X''）である）は、
8d-i) 式（Iy）の化合物
P²-X₂₆
(Iy)
（式中、P²およびX₂₆は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8d-ii) QがZ₂である場合、工程8d-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8d-iii) 工程8d-i) または8d-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy）の化合物（式中、P²およびX₂₀は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

8e) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a10')または(b10')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)）である）は、
8e-i) 式（Iy'）の化合物
P²-X_26'
(Iy')
（式中、P²は上記で定義されたとおりであり、X_26'は以下の意味
-(a10") -R^1b-CH(C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q)
-(b10") -R^2b-CH(CH₂C(O)-OH)-NH-(T-Y-Q)
（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択される）を有する基である）と、
式（IVa）の化合物
W₁-C(O)-y-Q
(IVa)
（式中、W₁およびQは上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8e-ii) QがZ₂である場合、工程8e-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8e-iii) 工程8e-i) または8e-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy'）の化合物（式中、P²およびX_26'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVa）の化合物（W₁、y、Qは上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-1)、1-i-2)、1-i-3)および1a-i)で述べたように行い得る。

8f) 式（Iz）の化合物（式中、X₂₄は(a10')または(b10')の基（式中、R^1bはA10)から選択され、R^2bはB10)から選択され、YおよびY'は上記で定義されたとおりであり、TはC(O)-またはC(O)-X''（式中、X''は上記で定義されたとおりである）、T'はC(O)-X''）である）は、
8f-i) 式（Iy'）の化合物
P²-X_26'
(Iy')
（式中、P²およびX_26'は上記で定義されたとおりである）と、
式（IVd）の化合物
R_a-O-C(O)-X"-y-Q
(IVd)
（式中、R_aおよびX"は上記で定義されたとおりであり、yは基Y'（式中、Y'は上記で定義されたとおりである）である）とを反応させることにより、
8f-ii) QがZ₂である場合、工程8f-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
8f-iii) 工程8f-i) または8f-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Iy'）の化合物（式中、P²およびX_26'は上記で定義されたとおりである）と、式（IVd）の化合物（R_a、y、Q、X"は上記で定義されたとおりである）との反応は、1-i-2)で述べたように行い得る。

9) 上記で定義された一般式（I）の化合物（式中、aは１に等しく、R_Xは(a5)、(a6)、(a9)または(a10)、(b5)、(b6)、(b9)または(b10)から選択される基（式中、R^1bはA8)またはA9)から選択され、R^2bはB8)またはB9)から選択される）であり、Zは-C(O)-である）は、
9-i) 式（IIb）の化合物
R-C(O)-O-R_a
(IIb)
（式中、RおよびR_aは上記で定義されたとおりである）と、
式（Ix）の化合物
H-X₂₇
(Ix)
（式中、X₂₇は(a5')、(a6')、(a9')、(a10')、(b5')、(b6')、(b9')または(b10')から選択される基（式中、R^1bはA8)またはA9)から選択され、R^2bはB8)またはB9)から選択される）である）
とを反応させることにより、
9-ii) QがZ₂である場合、工程9-i) で得た化合物と、上記のような硝酸供給源との反応によるニトロ誘導体への変換、および
9-iii) 工程9-i) または9-ii) で得た化合物の上記のような任意の脱保護により、
得ることができる。
式（Ix）の化合物（式中、X₂₇は上記で定義されたとおりである）と、式（IIb）の化合物（式中、Rは上記で定義されたとおりである）との反応は、1l-i)で述べたように行い得る。

実施例１
(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-((2-(4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-2-((tert-ブチルカルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン

アセトン(35 ml)中のベクロメタゾン(0.6 g、1.46 mmol)の溶液に、N-Boc-グリシン(0.334 g、1.90 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.365 g、1.90 mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を水(50 ml)およびメチレンクロリド(50x3 ml)で処理して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ、溶出剤ｎ-ヘキサン／酢酸エチル６／４により精製した。生成物(0.8 g)を得た。

(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-2-((カルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンヒドロクロリド

メチレンクロリド(70 ml)中の化合物A(0.8 g、0.41 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に1時間バブリングした。溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物をいかなる精製もしないで次の工程に用いた。

(11β,16β)-9-クロロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン
メチレンクロリド(40 ml)中のB)( 0.75 g、1.46 mmol)の溶液に、4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.41 g、1.46 mmol)、DMAP(cat.量)およびトリエチルアミン(0.3 ml、2.19 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶液を５％H₃PO₄溶液(50 ml)で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社）、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(130 ml)、130 mlの間に酢酸エチル１００％まで、酢酸エチル１００％(130 ml)の濃度勾配により精製した。生成物(0.62 g)を白色の粉末として得た。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.42 (1H, t)；7.30 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；5.98 (1H, s)；5.46 (1H, d)；5.42 (2H, s)；5.05 (1H, d)；4.84 (1H, d)；4.5 (2H, t)；4.34 (1H, sb)；3.97 (2H, d)；2.71-2.57 (2H, m)；2.5-2.2 (6H, m)；2.0-1.7 (5H, m)；1.65-1.35 (5H, m)；1.25-0.97 (4H, m)；0.8 (3H, s)

実施例２
(11β,16β)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-16-メチル-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]- プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェニルエステルから出発して合成した。
¹H-NMR: (DMSO)、δ：8.4 (1H, t)；7.28 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.0 (1H, s)；5.30 (1H, d)；5.08 (1H, d)；4.83 (1H, d)；4.53 (2H, t)；4.15 (1H, bp)；3.95 (2H, d)；2.71-2.52 (1H, m)；2.51-2.4 (6H, m)；2.38-2.07 (2H, m)；2.03-1.75 (6H, m)；1.58-1.45 (4H, m)、1.11-0.8 (6H, m)

実施例３
(11β,16β)-9-フルオロ-11-ジヒドロキシ-16,17-(1-メチルエチリデンビス(オキシ))-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR: (DMSO)、δ：8.43 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.21 (1H, dd)；6.0 (1H, s)；5.46 (1H, d)；5.18 (1H, d)；4.87-4.83 (1H, m)；4.74 (1H, d)；4.50 (1H, t)；4.18 (1H, sb)；3.98-3.96 (2H, m)；2.71-2.31 (5H, m)；2.30-2.2 (3H, m)；2.10-1.77 (6H, m)；1.75-1.42 (7H, m)；1.4-1.32 (4H, m)；1.12 (3H, s)；0.85 (3H, s)

実施例４
(6α,11β,16β)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-21-[1-オキソ-(2-((4-(ニトロオキシ)ブチルオキシ-カルボニルアミノ)アセチル)]-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
1H-NMR：(DMSO)、δ：8.43 (1H, t)；7.25 (1H, d)；6.28 (1H, dd)；6.09 (1H, s)；5.75-5.48 (2H, m)；5.18 (1H, d)；4.83 (1H, d)；4.78 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.18 (1H, sb)；3.9-3.8 (2H, m)；2.72-2.48 (4H, m)；2.25 (2H, t)；2.10-1.8 (3H, m)；1.78-1.65 (1H, m)；1.62-1.51 (2H, m)；1.48 (3H, s)；1.32 (3H, s)；1.10 (3H, s)；0.8 (3H, s)

実施例５
4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートの合成

D) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート

N,N-ジメチルホルムアミド(40 ml)中のBoc-(L)-チロシン(5.0 g、17.77 mmol)の溶液に、セシウムカーボネート(5.79 g、17.77 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン(20% w/w、17.06 g)中の4-ブロモブチルナイトレート溶液(17.77 mmol)を滴下して加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、そして室温で２２時間撹拌した。混合物を５％NaH₂PO₄水溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(40x4 ml)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(500 ml)、4000 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル１／１まで、n-ヘキサン／酢酸エチル１／１(1000 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(3.91 g)を得た。

E) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(20 ml)中の化合物D (0.96 g、2.41 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に３時間バブリングした。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物(0.71 g)をいかなる精製もしないで次の工程に用いた。

F) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(15 ml)中の化合物E(0.63 g、2.25 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.31 ml, 2.25 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、アセチルクロリド(0.17 ml, 2.48 mmol)を滴下して加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(100 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８までの濃度勾配）により精製した。生成物(0.54 g)を得た。

G) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(8 ml)中の化合物F(0.54 g、1.58 mmol)の溶液に、ピリジン(0.15 ml, 1.58 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロギ酸(320 mg、1.58 mmol)を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、そして室温で４８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(150 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル３／７まで、n-ヘキサン／酢酸エチル３／７(600 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.59 g)を得た。

H) 4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(12 ml)中の化合物G(0.55 g、1.09 mmol)の溶液に、スカンジウムトリフレート(0.05 g、0.11 mmol)およびDMAP(0.26 g、2.19 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、トリアムシノロンアセトニド(0.47 g、1.09 mmol)を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(24 ml)で希釈し、５％NaH₂PO₄で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(150 ml)、1200 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、n-ヘキサン／酢酸エチル２／８(800 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.29 g)を得た。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.36 (1H, d)；7.37-7.32 (3H, m)；7.21-7.12 (2H, m)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.47 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.97-4.87 (2H, m)；4.59-4.48 (3H, m)；4.27-4.17 (1H, sb)；4.11-3.97 (2H, m)；3.10- 2.90 (1H, m)；2.71-2.29 (4H, m)；2.10-1.75 (5H, m)；1.60-1.40 (7H, m)；1.38 (3H, s)；1.12 (3H, s)；0.80 (3H, s)

実施例６
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アセトアミド-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートの合成

化合物を、実施例５に述べた手順により、フルオシノロンアセトニドおよび化合物Gから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.36 (1H, d)；7.28 (3H, m)；7.09 (2H, m)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, d)；5.56 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.91 (2H, m)；4.50 (2H, t)；4.93 (1H, m)；4.25 (1H, m)；4.02 (3H, t)；2.96 (2H, m)；2.27 (1H, m)；2.01 (3H, m)；1.90-1.25 (17H, m)；1.15 (3H, s)；0.80 (3H, s)

実施例７
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリドの合成

I) 4-ヒドロキシブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((4-ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(24 ml)中の化合物D(1.97 g、4.86 mmol)の溶液に、ピリジン(0.48 ml、4.86 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、p-ニトロフェニルクロロギ酸(980 mg、4.86 mmol)を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、そして室温で２１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、1M HCl水溶液で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９８／２(200 ml)、1600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(300 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(2.19 g)を得た。

J) (2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエート

ジクロロメタン(40 ml)中の化合物I(1.35 g、2.4 mmol)の溶液に、スカンジウムトリフレート(0.11 g、0.24 mmol)およびDMAP(0.57 g、4.8 mmol)を加えた。反応物を０℃に冷却し、トリアムシノロンアセトニド(1.25 g、2.88 mmol)を加えた。反応物を室温で７０時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９／１(200 ml)、1600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル３／７まで、n-ヘキサン／酢酸エチル３／７(500 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.98 g)を得た。

K) (2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリド

ジクロロメタン(28 ml)中の化合物J (1.42 g、1.65 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分バブリングした。混合物をジクロロメタン(35 ml)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：水／アセトニトリル９／１(150 ml)、1400 mlの間に水／アセトニトリル２／８まで、水／アセトニトリル２／８(200 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物M(0.67 g)の遊離塩基を、ジエチルエーテル中のHCl溶液で処理した。化合物Mのヒドロクロリド塩をろ過し、真空下で乾燥した。生成物(0.57 g)を得た。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.57 (2H, m)；7.38-7.29 (3H, m)；7.22-7.19(2H, m)；6.22 (1H, dd)；6.00 (1H, s)；5.54 (1H, d)；5.31 (1H, d)；4.88-4.84 (2H, m)；4.52-4.40 (2H, m)；4.25-4.20 (1H, sb)；4.16-4.09 (3H, m)；3.22- 3-04 (1H, m)；2.71-2.29 (4H, m)；2.10-1.75 (5H, m)；1.60-1.34 (7H, m)；1.13 (3H, s)：0.82 (3H, s)

実施例８
(2S)-4-(ニトロオキシ)ブチル2-アミノ-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエトキシ)カルボニルオキシ)フェニル)プロパノエートヒドロクロリドの合成

化合物を、実施例７に述べた手順により、フルオシノロンアセトニドおよび化合物Iから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.64 (2H, s)；7.41-7.35 (3H, m)；7.23 (2H, d)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, s)；5.80-5.50 (2H, m)；5.40-5.27 (1H, m)；5.00-4.75 (2H, m)；4.53-4.45 (2H, m)；4.48-4.05 (4H, m)；3.31-3.03 (2H, m)；2.75-2.60 (1H, m)；2.27 (1H, sb)；2.11-1.98 (3H, m)；1.82-1.52 (5H, m)；1.50 (3H, s)；1.38 (3H, s)；1.10 (3H, s)；0.81 (3H, s)

実施例９
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル-2-(5-(ニトロオキシ)ペンタンアミド)アセテートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび4-ニトロオキシ酪酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：7.29 (1H, d)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.48 (1H, d)；5.20 (1H, d)；4.86 (1H, m)；4.78 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.18 (1H, sb)；3.98-3.96 (2H, m)；2.71-2.25 (2H, m)；2.30 (5H, m)；1.75-1.42 (14H, m)；1.4-1.32 (4H, m)；1.12 (3H, s)；0.83 (3H, s)

実施例１０
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル 2-(5-(ニトロオキシ)ヘキサンアミドアミド)アセテートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-グリシンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.28 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.15 (1H, dd)；5.99 (1H, s)；5.35 (1H, s)；5.27 (1H, d)；4.99 (1H, d)、4.79 (1H, d)；4.48 (2H, t)、4.11 (1H, m)；3.91 (2H, d)；2.60 (1H, m)；2.50-2.30 (2H, m)；2.10 (4H, m)；2.00-1.80 (3H, m)；1.70-1.30 (11H, m)；1.00 (4H, d)；0.99 (3H, s)

実施例１１
2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-ジメトキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル2-(6-ニトロオキシヘキサンアミド)アセテートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-グリシンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.32 (1H, t)；7.25 (1H, d)；6.28 (1H, dd)；6.09 (1H, s)；5.74-5.50 (2H, m)；5.18 (1H, d)；4.85 (1H, d)；4.78 (1H, d)；4.48 (2H, t)；4.19 (1H, sb)；3.94 (2H, m)；2.63-2.48 (1H, m)；2.25 (1H, t)；2.13 (2H, t)；2.10-1.93 (2H, m)；1.73-1.40 (11H, m)；1.30 (5H, m)；1.10 (3H, s)；0.8 (3H, s)

実施例１２
1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル)2-アセトアミドペンタンジオエートの合成

L) 2-アセトアミド-4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-4-オキソブタン酸

アセトン(100 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(3.1 g、7.13 mmol)の溶液に、N-アセチル-アスパラギン酸(2.0 g、11.42 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(2.18 g、11.42 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９５／５(675 ml)、3600 mlの間にジクロロメタン／メタノール９／１まで、ジクロロメタン／メタノール９／１(900 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(2.67 g)を得た。

M) 1-(4-クロロブチル) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-アセトアミドスクシネート

ジクロロメタン(30 ml)中の化合物L(0.6 g、1.31 mmol)の溶液に、4-クロロブタノール(0.13 ml、1.31 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.25 g、1.31 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(60 ml)、600 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、60 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(180 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.65 g)を得た。

N) 1-(4-ヨードブチル)4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-アセトアミドスクシネート

アセトニトリル(18 ml)中の化合物M(0.55 g、0.76 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.45 g、3.06 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で６０分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。

O) 1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S, 16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル)2-アセトアミドペンタンジオエート

アセトニトリル(20 ml)中の化合物N(0.60 g、0.76 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.51 g、3.06 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル４／６(60 ml)、480 mlの間に酢酸エチル１００％まで、酢酸エチル(120 ml)の濃度勾配）により精製した。生成物(0.40 g)を得た。
¹H-NMR：(DMSO)：8.45 (1H, d)；7.26 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.00 (1H, s)；5.48 (1H, m)；5.12 (1H, dd)、4.84-4.76 (3H, m)；4.52 (2H, t)；4.20 (1H, m)、4.06 (2H, m)；；2.87 (1H, dm)；2.75-2.48 (3H, m)；2.10-1.75 (4H, m)；1.82 (3H, s)；1.50-1-70 (7H, m)；1.47(3H, s)；1.33 (4H, m)；1.15 (3H, s)；0.83 (3H, s)

実施例１３
2-((8S,9R,10S,11S,3S,14S,16S,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、ベタメタゾン、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：7.88 (1H, t)；7.29 (1H, d)；6.22 (1H, dd)；6.01 (1H, s)；5.36 (1H, s)；5.31 (1H, d)；5.01 (1H, d)；4.84 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.15 (1H, sb)；3.48-3.25 (2H, m)；2.75-2.25 (7H, m)；2.20-2.00 (4H, m)；1.99-1.75 (4H, m)；1.71-1.61 (2H, m)；1.57-1.48 (5H, m)；1.42-1.27 (2H, m)；1.01 (3H, d)；0.90 (3H, s)

実施例１４
2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-ジメトキシ-10,13--((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、トリアムシノロンアセトニド、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：8.31 (1H, t)；7.30 (1H, d)；6.24 (1H, dd)；6.01 (1H, s)；5.49 (1H, d)；5.25 (1H, d)；4.86 (1H, d)；4.75 (1H, d)；4.50 (2H, t)；4.19 (1H, sb)；3.93 (2H, m)；2.75-2.25 (2H, m)；2.15 (2H, t)；2.10-1.75 (3H, m)；1.75-1.45 (7H, m)；1.47 (3H, s)；1.40-1.20 (6H, m)；1.17 (5H, m)；0.80 (3H, s)

実施例１５
2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル3-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)プロパノエートの合成

化合物を、実施例１に述べた手順により、フルオシノロンアセトニド、Boc-ベータ-アラニンおよび6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステルから出発して合成した。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：7.91 (1H, t)；7.27 (1H, d)；6.30 (1H, dd)；6.11 (1H, s)；5.75-5.50 (2H, m)；5.16 (1H, d)；4.85-4.90 (1H, m)；4.76 (1H, d)；4.61-4.48 (2H, t)；4.22 (1H, sb)；3.40-3.25 (3H, m)；2.70-2.50 (4H, m)；2.40-2.30 (1H, m)；2.15-1.93 (2H, m)；1.80-1.45 (10H, m)；1.41-1.28 (5H, m)；1.21 (3H, s)；0.82 (3H, s)

実施例１６
4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネートの合成

P) 1-アリル4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート

ジクロロメタン(100 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(3.0 g、6.9 mmol)の溶液に、4-(アリルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(1.88 g、6.9 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(1.7 g、8.97 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル８／２(300 ml)、900 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル４／６まで、n-ヘキサン／酢酸エチル４／６(300 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(4.16 g)を得た。

Q) 1-アリル 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)2-(アミノ)スクシネートヒドロクロリド

ジクロロメタン(28 ml)中の化合物P(1.0 g、1.45 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分バブリングした。溶媒を真空下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。

R) 1-アリル 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)- 9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート

ジクロロメタン(100 ml)中の化合物Q(0.91 g、1.45 mmol)の溶液に、DMAP(0.26 g、2.17 mmol)および6-ニトロオキシヘキサン酸ペンタフルオロフェノールエステル(0,49 g、1.45 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル１／１(150 ml)、900 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(450 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.64 g)を得た。

S) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)-4-オキソブタン酸

ジクロロメタン(20 ml)中の化合物R(0.58 g、0.77 mmol)の溶液に、5,5-シメチル（cimethyl）-1,3-シクロヘキサンジオン(0.13 g, 0.97 mmol)、トリフェニルフォスフィン(0.30 g、1,16 mmol)およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0.045 g、0.039 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 40+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／アセトン／酢酸４／６／0.1％)により精製した。生成物(0.31 g)を得た。

T) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート

ジクロロメタン(20 ml)中の化合物S(0.33 g、0.47 mmol)の溶液に、4-クロロブタノール (0.06 ml、0.61 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(0.12 g、0.62 mmol)を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(60 ml)、360 mlの間に n-ヘキサン／酢酸エチル２／８まで、n-ヘキサン／酢酸エチル２／８(240 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.25 g)を得た。

U) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル) 1-(4-(ヨード)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート

アセトニトリル(10 ml)中の化合物T(0.25 g、0.31 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.18 g、1.25 mmol)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で６０分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて、さらなる精製を行わずに用いられる固体の生成物を得た。

V) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1-(4-(ニトロオキシ)ブチル) 2-(6-(ニトロオキシ)ヘキサンアミド)スクシネート

アセトニトリル(10 ml)中の化合物U(0.27 g、0.31 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.21 g、1.24 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、ろ過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／アセトン８／２(120 ml)、480 mlの間にn-ヘキサン／アセトン５５／４５まで、n-ヘキサン／アセトン５５／４５(120 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.13 g)を得た。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：7.18 (1H, d)；6.59 (1H, d)；6.32 (1H, dd)；6.13 (1H, s)；5.02-4.88 (4H, m)；4.51-4.40 (5H, m)；4.27-4.11 (2H, m)；3.05 (1H, dd)；2.90 (1H, dd)；2.68-2.30 (4H, m)；2.27 (2H, t)；2.27-2.00 (2H, m)；1.90-1.40 (18H, m)；1.21 (3H, s)；0.88 (3H, s)

実施例１７
1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-アミノスクシネートヒドロクロリドの合成

W) 1-アリル-4-(4-ニトロフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート

ジクロロメタン(50 ml)中の4-(アリルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(3.0 g、11.0 mmol)の溶液に、4-ニトロフェノール (1.4 g、11.0 mmol)およびDMAP(cat.量)を加えた。反応物を０℃に冷却し、EDAC(2.85 g、15.0 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９５／５(450 ml)、4500 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(900 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(1.5 g)を得た。

X) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル) 4-(4-ニトロフェニル) 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート

アセトニトリル(60 ml)中の化合物W(1.5 g、3.8 mmol)の溶液に、硝酸銀 (0.63 g、3.8 mmol)を加えた。反応物を−１５℃に冷却し、ヨウ素(0.96 g、3.80 mmol)を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。硝酸銀(1.27 g、7.6 mmol)を加え、混合物を７０℃で７日間、硝酸銀( 0.96 g、 3,8 mmol)を毎日加えながら撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 65+M（商標）KP-Sil、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル９５／５(450 ml)、4500 mlの間にn-ヘキサン／酢酸エチル６／４まで、n-ヘキサン／酢酸エチル６／４(900 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.54 g)を得た。

Y) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート

ジクロロメタン(13 ml)中のトリアムシノロンアセトニド(0.21 g、0.5 mmol)の溶液に、化合物X(0.26 g、0.5 mmol)およびDMAP(0.06 g、0.5 mmol)を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SNAP Cartridge シリカ 100 g、Biotage System社、溶出剤：n-ヘキサン／酢酸エチル８８／１２(150 ml)、1500 mlの間に酢酸エチルまで、酢酸エチル(300 ml)の濃度勾配)により精製した。生成物(0.4 g)を得た。

Z) 1-(2,3-ビス(ニトロオキシ)プロピル)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-((1-メチルエチリデン)ビス(オキシ))-10,13-ジメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-2-アミノスクシネートヒドロクロリド

ジクロロメタン(8 ml)中の化合物Y(0.4 g、0.49 mmol)の溶液を室温で撹拌した。HClガスを溶液中に１５分間バブリングした。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィ(カラム FLASH 25+M（商標）KP-Sil、Biotage社溶出剤：水／アセトニトリル１／１。生成物(0.13 g)を得た。
¹H-NMR：(DMSO)、δ：7.30 (1H, d)；6.23 (1H, dd)；6.02 (1H, s)；5.66 (1H, m)；5.49 (1H, m)；5.17 (1H, dd)、4.97 (1H, dd)；4.89-4.79 (3H, m)；4.48 (1H, dm)；4.38 (1H, dd)、4.20 (1H, m)；3.82 (1H, m)；2.78 (1H, dm)；2.68-2.49 (7H, m)；2.10-1.75 (3H, m)；1.54 (1H, m)；1.49 (5H, m)；1.35 (4H, m)；1.15 (3H, s)；0.83 (3H, s)

Claims

一般式（I）
R-(Z)_a-R_x
（I）
［式中、Rは式（II）のコルチコステロイド残基であり：

（式中、
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のCl、R₄がHであるか；または
R₁がα位のOH、R₂がβ位の-CH₃、R₃がα位のF、R₄がHであるか；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）

の基を形成し、
R₃がFであり、R₄がHであり、R₁、R₂およびR₃がα位にあるか；または
R₁およびR₂が一緒に式（III）

の基を形成し、
R₃およびR₄がFであり、R₁、R₂、R₃およびR₄がα位にある）；
式（I）のaが０であり；
R _x が：
(a2) -C(O)-CH(R ¹ )-NH-(T'-Y-ONO ₂ )
（式中、
R ¹ は、H、イソブチル、ベンジル、C ₆ H ₅ -CH ₂ -CH ₂ -、2-モノ置換ベンジル、または3-モノ置換ベンジルあるいは4-モノ置換ベンジル（ここで、ベンジルの置換基は-F、-Cl、I、-NO ₂ 、-CF ₃ 、-CH ₃ 、CN、C ₆ H ₅ CO-から選択される）から選択され；
T'は-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）
であるか、
またはR _x が
(a5) -R ^1b CH(NHR ^4a )-C(O)-(T-Y-ONO ₂ )もしくは
(a9) -R ^1b -CH(NH-T'-Y'-ONO ₂ )-C(O)-(T-Y-ONO ₂ )
（式中、
R ^1b は、-C(O)-CH ₂ -、-C(O)-(CH ₂ ) ₂ -、-C(O)-(CH ₂ ) ₄ -から選択され；
R ^4a は、Hまたは-C(O)CH ₃ であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-または-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは-CH ₃ ）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）
から選択されるか；
またはR _x が
(b2) -C(O)-CH ₂ -CH(R ² )-NH-(T'-Y-ONO ₂ )
（式中、
R ² はH、CH ₃ 、イソブチル、イソプロピル、ベンジルから選択され；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）である）
であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して、
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレン、
- -ONO ₂ 基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレン；
d)

（式中、
n ² は０〜２の整数であり、R ¹³ はHまたはCH ₃ であり、T ₁ は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n ¹ は１であり、Uは直鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレンであるか、またはUは-ONO ₂ 基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレンである）；
e)

（n ² は１であり、R ¹³ はCH ₃ であり、Y ¹ は-CH=CH-(CH ₂ )n ^2' -であり、n ^2' は０であり、T ₁ は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレンである）；
e')

（式中、
n ² は１であり、R ¹³ はCH ₃ であり；
Y ¹ は-(CH ₂ )n ^2' -CH=CH- であり、n ^2' は０であり；
(T ₁ )' ＝ -O-C(O)-；
n ¹ は１であり、Uは直鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレンであるか、またはUは-ONO ₂ 基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO ₂ )、-(T'-Y-ONO ₂ )、および-(T'-Y'-ONO ₂ )の-ONO ₂ 基は、-(CH ₂ )-基に結合する；
f)

（式中、T ₂ は-O-または-S-、-NH-であり、n ³ は1または2である）
から選択される］
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
一般式（I）
R-(Z) _a -R _x
（I）
［式中、Rは式（II）のコルチコステロイド残基であり：

（式中、
R ₁ がα位のOH、R ₂ がβ位の-CH ₃ 、R ₃ がα位のCl、R ₄ がHであるか；または
R ₁ がα位のOH、R ₂ がβ位の-CH ₃ 、R ₃ がα位のF、R ₄ がHであるか；または
R ₁ およびR ₂ が一緒に式（III）

の基を形成し、
R ₃ がFであり、R ₄ がHであり、R ₁ 、R ₂ およびR ₃ がα位にあるか；または
R ₁ およびR ₂ が一緒に式（III）

の基を形成し、
R ₃ およびR ₄ がFであり、R ₁ 、R ₂ 、R ₃ およびR ₄ がα位にある）；
aが１であり、Zが-C(O)-であり；
R_x が
(a5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)または
(a9) -R^1b -CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂ )
（式中、
R ^1bは、-O-CH(CH₃)-、-O-CH₂-、[-4-O)-(C₆H₄)]-CH₂-から選択され；
R ^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-、-O-CH(R')-O-C(O)-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₄アルキル）であり；
T'は、-C(O)-または-C(O)-X"（式中、X"は-S-または-O-）であり；
YおよびY'は、それぞれ独立して
a)
- 直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン、
- -ONO₂基で置換された直鎖状または分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレン；
d)

（式中、
n²は０〜２の整数であり、R¹³はHまたはCH₃であり、T₁は-OC(O)-または-C(O)O-であり；
n¹は１であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）
e)

（n²は１であり、R¹³はCH₃であり、Y¹は-CH=CH-(CH2)n^2'-であり、n^2'は０であり、T₁は-C(O)O-であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
e')

（式中、
n²は１であり、R¹³はCH₃であり；
Y¹は-(CH₂)n^2'-CH=CH-であり、n^2'は０であり；
(T₁)' ＝ -O-C(O)-；
n¹は１であり、Uは直鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンであるか、またはUは-ONO₂基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状のC₁〜C₁₀アルキレンである）；
YおよびY'がd)、e)またはe')から選択される場合、-(T-Y-ONO₂)および-(T'-Y'-ONO₂ )の-ONO₂基は、-(CH₂)-基に結合する；
f)

（式中、T₂は-O-または-S-、-NH-であり、n³は1または2である）
から選択される）］
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
R _xが、
(a2) -C(O)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、R¹はHであり、T'は-C(O)-である）
である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
R _xが、
(a5) -R^1b -CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)または
(a9) -R^1b -CH(NH-T'-Y'-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
（式中、
R^1bは、-C(O)-CH₂-であり、
R^4aは、Hまたは-C(O)CH₃であり；
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'はHまたはCH ₃である）から選択され、
T'は、-C(O)-である）
である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
R ^1bは、-O-CH₂-または[-O_p-(C₆H₄)]-CH₂-であり、
R^4aはHまたは-C(O)CH₃であり、
Tは、-O-、-S-、-NR'-（式中、R'はHまたは直鎖状もしくは分岐鎖状のC ₁ 〜C ₁₀ アルキルである）から選択され、
T'は、-C(O)-である、
請求項２に記載の式（I）の化合物。
R _xが、
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T'-Y-ONO₂)
（式中、R²はHであり、 T'は、-C(O)-である）
である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
からなる群より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
からなる群より選択される請求項２に記載の式（I）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
医薬品としての使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
目の疾患の治療用の請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物。
高眼圧、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症および網膜血管症の治療用の請求項１０に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物の１つおよび１種以上の医薬的に許容される賦形剤を少なくとも含む医薬製剤。