JPS6246557B2 - - Google Patents

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JPS6246557B2
JPS6246557B2 JP53148651A JP14865178A JPS6246557B2 JP S6246557 B2 JPS6246557 B2 JP S6246557B2 JP 53148651 A JP53148651 A JP 53148651A JP 14865178 A JP14865178 A JP 14865178A JP S6246557 B2 JPS6246557 B2 JP S6246557B2
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JP
Japan
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pregnadiene
isopyrazolino
diol
dione
atom
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Expired
Application number
JP53148651A
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English (en)
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JPS54106465A (en
Inventor
Paruradeino Gaetano
Mitsuchiareri Mario
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Lark SpA
Original Assignee
Lark SpA
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Filing date
Publication date
Application filed by Lark SpA filed Critical Lark SpA
Publication of JPS54106465A publication Critical patent/JPS54106465A/ja
Publication of JPS6246557B2 publication Critical patent/JPS6246557B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な群の消炎性ステロイドおよび
それらの製法に関する。本発明の目的は価値ある
薬理学的性質、特にある種の既知の生理学的に活
性なステロイドに存在するたとえばナトリウム停
滞、副腎抑制などのような副作用を実際上伴なう
ことなしに消炎作用および抗リユーマチ様関節炎
作用を有するプレグナン系の新規なステロイド誘
導体を提供することにある。本発明の新規な化合
物は局所経路、関節内経路および全身系経路によ
り投与されうる。本発明の新規な化合物は以下の
二つの一般式および （式中、Ａは水素原子またはであることがで
き、Ｘは水素原子または弗素原子または塩素原子
であることができ、Ｙはβ−ヒドロキシル基であ
ることができ、Ｚは水素原子であるかまたはα−
弗素原子またはβ−弗素原子であることができ、
Ｒは水素原子であるかあるいは２〜８個の炭素原
子を有するモノカルボキシル性またはジカルボキ
シル性有機酸のアシル残基であることができる）
で表わされる16α，17α−ピラゾリノ−△1.4−
プレグナジエン誘導体である。 本発明のさらに別の目的は広範囲の炎症性疾
病、リユーマチ様関節炎、アレルギー性疾病など
の局所、関節内および全身系の処置に使用するた
めの医薬組成物を提供するにあり、これは有効量
の式および／またはで表わされる化合物を前
記ステロイドに適当な担体と一緒に混入させるこ
とからなる。 式で表わされる化合物は一般構造式 （式中Acはアセチル基を示しそしてＡ，Ｘ，
ＹおよびＺは式および式に関して報告された
前述の定義を有する）で表わされる１，４，16−
プレグナトリエン誘導体から製造されうる。すな
わち文献より既知の一般法にしたがつて△16−プ
レグネン基質を含めて１，４，16−プレグナトリ
エン誘導体がジアゾメタンと反応せしめられる
（たとえば英国特許第901092号明細書参照）。ステ
ロイド骨格の16，17−位置に基
【式】を有す ることを特徴とする16α，17α−ピラゾリノ−プ
レグナン誘導体は文献に広く記載されている。し
かしながら、これら誘導体は△５−プレグネン系
または△４−プレグネン系のステロイド、たとえ
ばプレグネノロン、プログステロン、ヒドロコー
チゾンなどの誘導体に限定されている。たとえば
米国特許第3359287号、同第3350394号および同第
3086029号各明細書および英国特許第923623号の
および同第923624号各明細書を参照されたい。 本発明者等の知るかぎりでは、16α，17α−ピ
ラゾリノ基を有する△1.4−プレグナジエン誘導
体の唯一の例は「J.Crg.Chem.」第29巻第3486〜
95頁（1964）に報告されている９α−フルオロ−
16α，17α−メチレンアゾ−△1.4−プレグナジ
エン−11β，21，ジオール−３，20−ジオン21−
アセテートである。しかしながら、前記の各特許
明細書を含む文献のすべてには16α，17α−ピラ
ゾリノ−誘導体は16β−メチル−、△16−16−メ
チル−、16α，17α−メチレン−および16−メチ
レン−17α−ヒドロキシ−の各誘導体の製造のた
めの単なる中間体として記載または報告されてい
る。16α，17α−ピラゾリノ誘導体が薬理作用お
よび治療作用を有することは直接的にも間接的に
も指摘されていない。 式で表わされる化合物は式で表わされる化
合物を塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸、過塩素酸
などの強鉱酸と反応させることにより式で表わ
される化合物から製造されうる。これら酸の濃
度、温度および反応時間は臨界的ではないが、冷
時で短時間水性濃酸を用いて操作するのが好まし
い。16（17）−ジアゾメタン付加物と強酸との反
応により16α，17α−メチレンプレグナン誘導体
が得られることが米国特許第3086029号明細書
（第２欄および第８欄第39〜48行）から周知であ
るのでこの変換は非常に驚くべき結果である。実
際、構造式で表わされる化合物は本発明の最も
驚くべき特徴の一つを表わしている。実際、それ
らの予想外の有用な薬理作用のみならずそれらの
構造、それらを生成するための簡単で円滑な過程
はいわば本発明の大きな重要性を確証する三つの
点である。それらの構造に関する限り、より可能
性の高い
【式】の代わりに「異性体」構造
【式】がいわゆる「ジアゾメタン付加物 」に帰属せしめられる唯一の例は米国特許第
3359287号明細書（第１欄）にある。しかしなが
ら、この米国特許第3359287号明細書第３欄第４
〜10行目にはその化合物に関して報告された構造
についての記述を曖昧ならしめる次の発言があ
る。すなちち「構造式表示の便宜上、分子の付加
部分における二重結合は炭素原子と窒素原子との
間にあるものとして表わされるが、しかしながら
この二重結合は環中の他の所に存在してもよくそ
してその化合物はプレグナジエノロン（）と
ジアゾメタンとの反応生成物を表わすものである
ことを理解されたい」としており、この発言はそ
の実際の構造を不確定な漠然としたものにしてい
る。本発明者等は式および式で表わされる両
化合物の構造を質量分析、赤外分光分析および核
磁気共鳴での正確な吟味により明確ならしめるこ
とに成功した。式で表わされる化合物はさら
に、特に比旋光度および紫外分光分析におけるＥ
１％１cmに関する限り、式で表わされる化合物とは
全く異なる物理化学的パラメータにより特徴づけ
られる。実際、旋光度は式で表わされる化合物
の対応する値よりも６倍大きいしそしてＥ１％１cm値
は10％高い。特に化合物の構造は以下の手段に
より確証された。 質量分析 これは構造式で表わされる化合物と
同じ分子量を与えた。 赤外分光測光 これは二重結合−Ｎ＝Ｎ−の特性
を示す1540cm-1におけるピークの消失を示
した。 N.M.R.これは二重結合−CH＝Ｎ−による7.90δ
における単線を示した。 さらに本発明者等は化合物から化合物への
変換は必然の過程であり、その熱力的平衡は完全
に化合物の方へ移行しており、このことは化合
物が最低レベルの自由エネルギーを有する形態
を表わすということを見出した。 化合物を化合物と化学名により区別するた
めに本発明者等は前者を「16α，17α−ピラゾリ
ノ−１，４−プレグナジエン誘導体」そして後者
を「16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレ
グナジエン誘導体」と呼称する。 式中Ｒがアセチル基とは異なるアシル残基であ
りしかもこれが３〜８個の炭素原子を有するモノ
カルボキシル性またはジカルボキシル性有機酸、
メタスルホ酸安息香酸およびりん酸からなる群よ
り選択される本発明の化合物は、式中Ｒがアセ
チル残基である化合物から出発することにより
前述した類似方法にしたがつて製造されうる。こ
の類似方法は本質的には式中Ｒがアセチル残基で
ある化合物を適当にアルカリ加水分解して対応
する21−アルコールを得、ついでこの21−アルコ
ールを適当にアシル化して所望の21−エステルを
得ることからなる。詳細は実施例の７〜16に示さ
れている。 次に本発明の実施方法を実施例により説明する
が、これらの実施例は説明のためであつて本発明
を限定するものではないことを理解されたい。 参考例 １ 16α，17α−ピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン−21−アセテート（式中Ｘ＝
Ｆ、Ｙ＝OH、Ｚ＝Ｈ、Ａ＝ＨそしてＲ＝−
CO−CH3である化合物、実験室コードPyr−Ｆ
−Ac） 53mlの水性40％水酸化カリウムおよび240mlの
エチルエーテルの２相溶液に17.7ｇのニトロソメ
チル尿素を氷浴中で撹拌および冷却しながら徐に
加えた。生成するジアゾメタンのエーテル溶液に
50mlのメチレンクロライドに溶解した３ｇの９α
−フルオロ−１，４，16−プレグナトリエン−11
β，21−ジオール３，20−ジオン21−アセテート
（式中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、Ｚ＝ＨそしてＡ＝Ｈ
である化合物）を撹拌しながら加えそして温度を
10〜15℃に保つた。この温度で１時間反応混合物
を維持しついで０℃において過剰のジアゾメタン
を酢酸で分解させた。溶液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、過しついで真空中濃縮
乾固させた。残留物を20mlのイソプロピルエーテ
ルで磨砕し、過しそして乾燥させて2.8ｇの目
的化合物を得た。融点195℃。 紫外吸収スペクトル： λnax＝230mμ、Ｅ１％１cm＝367.7 〔α〕D＝＋63゜（ｃ＝１％、ジオキサン） 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）： 3315−1760−1730−1660−1615−1605−
1540cm-1。 実施例 １ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−アセテート（式中
Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、Ａ＝Ｚ＝ＨそしてＲ＝−
CO−CH3である化合物、実験室コード16−
17MF−AC） ０℃に冷却した15mlの36％塩酸水溶液に参考例
１に記載のようにして得られた2.8ｇの化合物
を撹拌しながら加えた。反応混合物をさらに15分
間撹拌しながら０℃に保ち、ついでそれを150ml
の水および砕氷に注いだ。生成した沈殿を過
し、水洗しついで乾燥させた。収量2.5ｇの粗化
合物が得られた。クロロホルム−メタノールか
ら晶出させて以下の特性を示す２ｇの純粋な化合
物が得られた。 融点225℃、 〔α〕D＝＋311（ｃ＝１％、ジオキサン）、 紫外吸収スペクトル： λnax＝238mμ、Ｅ１％１cm＝414 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）： 3530−3300−1735−1705−1665−1620−
1605cm-1。 参考例 ２ 16α，17α−ピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−ジ
オール−３，20−ジオン21−アセテート（式
中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、Ｚ＝αＦ、Ｒ＝−COCH3
そしてＡ＝Ｈである化合物） ６α，９α−ジフルオロ−１，４，16−プレグ
ナトリエン−11β、21−ジオール−３，20−ジオ
ン−21−アセテート（式中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、
Ｚ＝αＦ、そしてＡ＝Ｈである化合物）から出発
しそして参考例１に説明の方法にしたがつて操作
することにより以下の特性を示す前記化合物が
得られた。 融点189℃、 〔α〕D＝＋56.6゜（ｃ＝１％、ジオキサン） 紫外吸収スペクトル： λnax＝238mμ、Ｅ１％１cm＝376.16 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）： 3500−1740−1725−1665−1630−1605−
1550cm-1。 実施例 ２ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21
−ジオール−３，20−ジオン−21−アセテート
（式中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、Ｚ＝αＦ、Ａ＝Ｈ
そしてＲ＝−COCH3である化合物） 16α，17α−ピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−ジオ
ール−３，20−ジオン−21−アセテート（参考例
２にしたがつて製造）から出発しそして実施例１
に説明の方法にしたがつて操作することにより以
下の特性を示す表題化合物が製造された。 融点224.5℃、 〔α〕D＝309.5℃（ｃ＝１％、ジオキサン）、 紫外吸収スペクトル： λnax＝238mμ、Ｅ１％１cm＝416、 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）： 3580−3280−1735−1725−1670−1620−
1605cm-1。 参考例 ３ 16α，17α−ピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−11β，21−ジオール−３，20−ジオン21
−アセテート（式中Ａ＝Ｘ＝Ｚ＝Ｈであり、
そしてＲ＝−COCH3である化合物） １，４，16−プレグナトリエン−11β，21−ジ
オール−３，20−ジオン21−アセテート（式中
Ａ＝Ｘ＝Ｚ＝ＨでありそしてＲ＝−COCH3であ
る化合物）から出発しそして参考例１に説明の方
法にしたがつて操作することにより以下の特性を
示す表題化合物が製造された。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨメール）： 3400−1740−1725−1655−1620−1600−
1550cm-1。 実施例 ３ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−11β，21−ジオール−３，20−ジオ
ン21−アセテート（式中Ａ＝Ｘ＝Ｚ＝Ｈであ
りそしてＲ＝−COCH3である化合物） 前記実施例で製造された化合物から出発しそ
して実施例１に説明の方法にしたがつて操作する
ことにより表題化合物が得られた。 実施例 ４ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン（式中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝
OH、Ａ＝Ｚ＝ＨそしてＲ＝Ｈである化合物） 連続的に窒素を泡立たせかつ撹拌しながら０゜
±２℃に保たれた200mlのメタノール中における
10ｇの16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プ
レグナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオ
ール−３，20−ジオン−21−アセテート（実施例
１にしたがつて製造）の懸濁液に20mlの水中おけ
る２ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を加えた。さ
らに45分間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸で中
和しついでメタノールを真空中で蒸留した。生成
する懸濁液を０℃に冷却しそして過し、粗生成
物を水洗しついで真空中で乾燥させた。収量7.1
ｇの16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレ
グナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオンが得られた。 実施例 ５ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21
−ジオール−３，20−ジオン（式中Ｘ＝Ｆ、
Ｙ＝OH、Ｚ＝αＦ、Ａ＝ＨそしてＲ＝Ｈであ
る化合物） 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
ジオール−３，20−ジオン21−アセテート（実施
例２にしたがつて製造）から出発しそして実施例
４に説明の方法にしたがつて操作することにより
表題化合物が製造された。 実施例 ６ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−プロピオネート（式
中Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝OH、Ａ＝Ｚ＝ＨそしてＲ＝
−COC2H5である化合物） 室温において30mlの無水ピリジン中における２
ｇの16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレ
グナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−（実施例４にしたがつて製
造）の溶液に１mlのプロピオン酸無水物および10
mlの無水テトラヒドロフランの混合物を撹拌しな
がら30分かかつて滴加した。反応混合物をさらに
３時間保ち、ついでこれを300mlの氷冷蒸留水お
よび10mlの濃硫酸を含有している分液斗中に注
いだ。混合物を各回50mlのメチルイソブチルケト
ンを用いて３回充分に振盪した。有機層を一緒に
し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
水と共に振盪しついで無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して約10mlの容
量にした。残留物を50mlのイソプロピルエーテル
と一緒にしそして３時間０℃に保つた。このよう
にして生成した沈殿物を過しついでイソプロピ
ルエーテルで洗浄した。粗生成物をアセトン−ヘ
キサンから再結晶させた。以下の特性を示す収量
1.5ｇの表題化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3570−3350
−3290−1740−1752−1670−1620−1605cm
-1。 実施例 ７ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−ブチレート 室温において20mlの無水ピリジン中における２
ｇの16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレ
グナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン（実施例４にしたがつて製
造）の懸濁液に1.2mlの酪酸無水物および12mlの
無水テトラヒドロフランの混合物を撹拌しながら
20分かかつて滴加した。反応混合物をさらに４時
間保ち、ついで室温においてこれを200mlの氷冷
蒸留水および７mlの濃硫酸を含有しているフラス
コ中に注いだ。分離した固体を過し、水洗しつ
いで真空中で乾燥させて一定量にした。粗生成物
（2.1ｇ）を20mlのアセトン中に溶解し、50mgの脱
色炭（DARCOG60）で脱色した。過後溶液を
濃縮し、ついで45mlのヘキサンを加えて一夜０℃
に保つた。結晶生成物を過しついで乾燥させ
た。以下の特性を示す収量1.3ｇの表題化合物が
得られた。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3370−3295
−1740（ｓ）−1725−1670−1620−1605cm
-1。 実施例 ８ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−バレレート フラスコ中に20mlの無水ピリジン、２ｇの16
α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン−（実施例４にしたがつて製造）
および４mlの吉草酸無水物を注いだ。室温でさら
に３時間反応混合物を保ち、ついでこれを200ml
の氷冷蒸留水および７mlの濃硫酸を含有している
分液斗中に注いだ。各回50mlのメチレンクロラ
イドで４回混合物を充分に振盪した。有機層を一
緒にし、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水と共に振盪し、ついで無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して油状残
留物にし、これを150ｇのフロリシル含有カラム
上でクロマトグラフイーにかけた。ついでカラム
をメチレンクロライド／アセトン（９：１）で溶
離させた。溶離物を真空中で濃縮し乾固させた。
残留物をイソプロピルエーテル／メチレンクロラ
イドから再結晶させた。以下の特性を示す収量
1.3ｇの表題化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル：3600−3315（ｓ）−3295−
1750−1730−1720−1665−1620−1605cm
-1。 実施例 ９ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−ベンゾエート −10℃に冷却した30mlの無水ピリジン中におけ
る２ｇの16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−
プレグナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジ
オール−３，20−ジオン（実施例４にしたがつて
製造）の溶液に1.2mlのベンゾイルクロライドお
よび12mlのテトラヒドロフランの混合物を撹拌し
ながら30分かかつて滴加した。反応混合物を−５
℃でさらに２時間保ち、ついでこれを300mlの氷
水および12mlの濃硫酸中に注いだ。分離した固体
を過し、水洗しついで真空中で乾燥させて一定
重量にした。粗生成物を150ｇのフロリシル含有
カラム上でクロマトグラフイーにかけ、ついでメ
チレンクロライド／エチルエーテル（96：４）で
溶離させた。溶離物を真空中で濃縮して乾固させ
た。残留物をアセトン／エチルエーテルから再結
晶させた。以下の特性を示す収量1.15ｇの表題化
合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3560−3330
−1730−1710−1620−1615−1605−725cm
-1。 実施例 10 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−フルオロ−11β，21−
ジオール−３，20−ジオン−21−ブチレート 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
ジオール−３，20−ジオン（実施例５にしたがつ
て製造）から出発しそして実施例７に説明の方法
にしたがつて操作することにより以下の特性を示
す表題化合物が製造された。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3370−3320
−1750−1720−1665−1620（ｓ）−1610cm
-1。 実施例 11 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21
−ジオール−３，20−ジオン−21−バレレート 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
ジオール−３，20−ジオン（実施例５にしたがつ
て製造）から出発しそして実施例８に説明の方法
にしたがつて操作することにより以下の特性を示
す表題化合物が製造された。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3335−3300
−1750−1720−1665−1620（ｓ）−1615cm
-1。 実施例 12 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21
−ジオール−３，20−ジオン−21−ピバレート アセチル化剤としてピバロイルクロライドを使
用して16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プ
レグナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，
21−ジオール−３，20−ジオン（実施例５にした
がつて製造）から出発しそして前記実施例に示し
たように操作することにより以下の特性を示す表
題化合物が製造された。 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール）：3660−3570
−3350（ｓ）−3295−1740−1725−1670−
1640−1605。 実施例 13 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
ル−３，20−ジオン−21−コハク酸エステル アシル化剤としてコハク酸無水物を使用し、16
α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグナジ
エン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン（実施例４にしたがつて製造）か
ら出発しそして前記実施例に示したように操作す
ることにより表題化合物が製造された。 本発明の新規な化合物の局所消炎活性は綿肉芽
腫検定法を使用して測定された。この試験は平均
体重150ｇの成熟雌白ネズミ（Sprague−
Dawley）を１群当たり８匹使用して「J.Am.
Pharm.Ass.Sci.」第46巻第515頁（1957）にした
がつて実施された。この方法は２個の滅菌綿ペレ
ツトを背側部位に皮下移植することからなる。使
用されるペレツトは歯科用綿ロールから切断され
た５mm薄片であり、各約45ｇの重量である。エチ
ルアルコールに溶解した試験化合物は移植前にペ
レツト上に吸収された。 比較化合物としてフルオシノロンアセトニドお
よびデキサメタソン21−アセテートを使用しそし
てこれらの活性をここに考慮される種々のパラメ
ータの各々に関して便宜的に１に等しいとした。
比較物質および供試新規化合物は各ペレツト当た
り以下のスカラー投与量すなわち20−２−0.2mo
ｇ／綿ペレツトでペレツト上に吸着された。対照
物のためにペレツトを純粋な溶媒（エチルアルコ
ール）中に浸しついで通常のように乾燥させた。 ７日後、各動物を屠殺した。ペレツトを除去し
そして滲出物重量を肉芽腫形成の測定値として記
録した。肉芽腫抑制程度が試験化合物の消炎活性
を示す。後記表には消炎活性、胸腺組織破壊作用
およびLD50値に関して得られた結果が報告され
ている。
【表】 比較
上記データから局所投与後に新規な化合物は有
意の消炎活性を示しそしてこれらは実際的にはチ
モール分解活性は有しておらず、しかも比較物質
よりも毒性が顕著に少ないと結論される。 いくつかの新しく合成されたコルチコステロイ
ド化合物（実施例２および参考例２の化合物）お
よびいくつかの有機酸とのそれらのエステルを既
知の消炎性コルチコステロイド（フルオシノロン
アセトニド）と比較してそれらの消炎活性
（Well氏の除去試験）およびそれらの血管収縮活
性（McKenzieおよびStoughton両氏の試験およ
びFalconiおよびRossi両氏のペーパー貼付試験）
に関して自発的被験者について試験した。新規な
化合物の２種（実施例１の化合物に相当のバレレ
ートおよび参考例２の化合物に相当のバレレー
ト）はフルオシノロンアセトニドの血管収縮活性
と等しい顕著な血管収縮活性を示した。特に
MckenzieおよびStoughton両氏の試験を用いた場
合の参考例２の化合物に相当のバレレートは１：
1000の希釈では自発的被験者の100％に、１：
10000および１：100000の希釈では自発的被験者
の80％に、そして１：1000000の希釈では自発的
被験者の60％に血管収縮を誘発した。これと比較
してフルオシノロンアセトニドは１：1000および
１：10000の希釈では自発的被験者の100％に、
１：100000の希釈では自発的被験者の60％に、そ
して１：1000000の希釈では自発的被験者の40％
に血管収縮を誘発した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは水素原子であることができ、Ｘは
    水素原子または弗素原子または塩素原子であるこ
    とができ、Ｙはβ−ヒドロキシル基であることが
    でき、Ｚは水素原子またはα−弗素原子またはβ
    −弗素原子であることができ、そしてＲは水素原
    子であるかあるいは２〜８個の炭素原子を有する
    モノカルボキシル性またはジカルボキシル性有機
    酸のアシル残基であることができる）で表わされ
    る16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン誘導体。 ２ 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレ
    グナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオー
    ル−３，20−ジオン−21−アセテート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
    ジオール−３，20−ジオン−21−アセテート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−11β，21−ジオール−３，20−ジオン
    −21−アセテート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
    ジオール−３，20−ジオン、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン−21−プロピオネート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン−21−ブチレート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン−21−バレレート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン−21−ベンゾエート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
    ジオール−３，20−ジオン−21−ブチレート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
    ジオール−３，20−ジオン−21−バレレート、 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−６α，９α−ジフルオロ−11β，21−
    ジオール−３，20−ジオン−21−ピバレート、 または 16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン−９α−フルオロ−11β，21−ジオール
    −３，20−ジオン−21−コハク酸エステル である特許請求の範囲第１項記載の16α，17α−
    イソピラゾリノ−１，４−プレグナジエン誘導体
    。 ３ 一般式 （式中、Ａは水素原子であることができ、Ｘは
    水素原子または弗素原子または塩素原子であるこ
    とができ、Ｙはβ−ヒドロキシル基であることが
    でき、Ｚは水素原子またはα−弗素原子またはβ
    −弗素原子であることができ、そしてＲは水素原
    子であるかあるいは２〜８個の炭素原子を有する
    モノカルボキシル性またはジカルボキシル性有機
    酸のアシル残基であることができる） で表わされる化合物を塩酸、臭化水素酸、弗化水
    素酸および過塩素酸のような強鉱酸と反応させる
    ことからなる、一般式 （式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，ＡおよびＲは前述したも
    のと同じ意味を有する）で表わされる16α，17α
    −イソピラゾリノ−１，４−プレグナジエン誘導
    体の製法。 ４ 一般式 （式中、Ａは水素原子であることができ、Ｘは
    水素原子または弗素原子または塩素原子であるこ
    とができ、Ｙはβ−ヒドロキシル基であることが
    でき、Ｚは水素原子またはα−弗素原子またはβ
    −弗素原子であることができ、そしてＲは水素原
    子であるかあるいは２〜８個の炭素原子を有する
    モノカルボキシル性またはジカルボキシル性有機
    酸のアシル残基であることができる）で表わされ
    る16α，17α−イソピラゾリノ−１，４−プレグ
    ナジエン誘導体を局所、関節内および全身系投
    与のための適当な担体と一緒に含有する抗炎症医
    薬組成物。
JP14865178A 1977-12-03 1978-12-02 16*177pyrazolinoo and 16*177isopyrazolinoo 1*44pregnadiene derivative Granted JPS54106465A (en)

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GB2016470B (en) 1982-12-08
JPS54106465A (en) 1979-08-21
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