CH638227A5 - 17-butyrate 21-propionate d'hydrocortisone et composition anti-inflammatoire contenant ce compose. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à un nouveau dérivé d'hydrocortisone ainsi qu'à une composition anti-inflamma-toire comprenant ce composé comme ingrédient actif.
Divers genres de corticostéroïdes ont récemment été utilisés comme agents antirhumatismaux, anti-inflammatoires, antiallergiques et antichocs. En outre, en ce qui concerne la voie d'administration, récemment, on en est arrivé à les utiliser largement par voie externe, ainsi que par voie interne. La plupart de ces composés ont une structure dans laquelle le corticostéroïde est substitué par un groupe méthyle, hydroxy, un halogène (le brome, le chlore ou le fluor), hydroxy esté-rifïé ou hydroxy acétonisé, ou une structure du dérivé de ce corticostéroïde. En conséquence, ils sont sous les formes remarquablement modifiées ou changées par rapport aux corticostéroïdes naturels tels que, par exemple, latriamcino-Ione, I'acétonide de fiuorocinolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone et leurs dérivés. Bien que ces composés soient cliniquement efficaces, ils tendent à montrer des effets secondaires tels que l'action systémique, et certains thérapeutes se sont inquiétés des effets secondaires dus à la structure dans laquelle on a introduit des halogènes. En outre, puisque chacun de ces composés dans la technique antérieure a une structure considérablement modifiée ou changée par rapport aux structures de corticostéroïdes naturels, leurs mécanismes de métabolisme et d'excrétion dans l'organisme vivant sont compliqués. En conséquence, même s'ils sont administrés par voie externe, ils ne sont pas toujours sûrs.
En tenant compte de ces considérations générales concernant ces stéroïdes de la technique antérieure, la requérante a réalisé diverses recherches dans le but de mettre au point un stéroïde ayant une structure semblable à celle d'un corticostéroïde naturel, et présentant une excellente action anti-inflammatoire par administration topique. Par suite, la requérante a trouvé que la 17a-butyryloxy-11 ß-hydroxy-21 -propio-nyloxy-4-prégnène-3,20-dione, c'est-à-dire le 17-butyrate 21-propionate d'hydrocortisone, aune activité anti-inflammatoire topique bien supérieure à d'autres dérivés d'hydrocortisone et aux agents stéroïdes disponibles dans le commerce, pour l'administration externe. La présente invention est basée sur cette découverte.
La présente invention se rapporte à la 17a-butyryloxy-11 ß-hydroxy-2 l-propionyloxy-4-prégnène-3,20-dione (I).
Un objet de la présente invention est de prévoir un nouveau stéroïde, dont la structure n'est pas très éloignée des structures de corticostéroïdes naturels, ayant un excellent effet anti-inflammatoire et un moindre effet secondaire par administration externe.
Le composé (I) de la présente invention peut être synthétisé selon plusieurs procédés, de préférence selon le procédé suivant.
L'hydrocortisone est mise à réagir avec le composé (II) représenté par la formule générale:
CH3CH2CH2C(OR)3 (II)
où R est un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone, pour donner la 17a,21-(l'-alcoxy-l'-propylméthy-lènedioxy)-l lß-hydroxy-4-pregnöne-3,20-dione correspondante (III).
La réaction de coupure du composé (III) avec un acide organique, tel que l'acide oxalique, ou un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, donne le 17-butyrate d'hydrocortisone (IV). L'acylation du composé (IV) sur son groupe 21 -hydroxy donne le composé (I) de la présente invention. L'acylation est généralement réalisée en utilisant un agent d'acylation, tel qu'un anhydride d'acide propionique ou un halogénure (bromure ou chlorure) d'acide propionique, dans un solvant tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, le toluène ou le benzène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine selon le procédé classique. Quand l'anhydride d'acide est utilisé, l'acylation est généralement achevée dans la pyridine au bout de 2 à 3 heures à la température ambiante. Quand l'halogénure d'acide est employé, l'acylation est de préférence réalisée en refroidissant entre 0 et 10°C pendant environ 3 à 5 heures. Après achèvement de l'acylation, la solution réactionnelle est déversée dans de l'eau et de la glace et extraite avec un solvant, tel que le chloroforme, pour donner le composé (I). A titre de variante, la solution réactionnelle peut être directement concentrée sous pression réduite pour donner le composé (I). La purification du composé (I) obtenue par chaque procédé peut être réalisée par la recristallisation ou la Chromatographie sur colonne.
Le composé (I) de la présente invention a une action antiinflammatoire topique élevée, et peut être utilisé pour le traitement de maladies de la peau, telles que l'eczéma aigu ou chronique, l'eczéma séborrhéique, la dermatite atopique, l'eczéma infantile, la dermatite par contact ou le psoriasis vulgaris. Dans ces buts, le composé (I) est administré de manière topique sous forme de dose classique telle que des onguents, des crèmes, des lotions, des revêtements liquides, des plâtres et des poudres préparés selon la pratique pharmaceutique classique. Le composé (I) peut être utilisé dans la gamme de 0,01 à 5,0% en poids, de préférence 0,05 à 2,0% en poids sous cette forme classique.
Le composé (I) est excellent par ses effets anti-inflamma-toires et d'absorption percutanée, par rapport à d'autres dies-ters d'hydrocortisone. On croit que ces effets dominants seront dus aux genres et à la combinaison des deux esters aux positions 17 et 21 de l'hydrocortisone. Ainsi, bien que le composé (I) ait une structure qui ne soit pas tellement éloignée d'une structure de stéroïde naturel et qui ne contienne pas de substituants tels que des hologènes, le composé (I) a une excellente activité anti-inflammatoire par rapport à d'autres dérivés contenant ces substituants.
Test de vasoconstriction Des onguents à base de vaseline officinale, contenant 0,1% des composés indiqués dans le tableau I, respectivement, ont été préparés. Ces onguents ont été appliqués au hasard aux avantbras de volontaires mâles adultes en bonne santé, et puis ils ont été retirés au bout de 4 heures après l'application. Les degrés de vasoconstriction sur les emplacements ayant reçu des applications ont été enregistrés au bout de 4 heures après enlèvement des onguents, suivant quatre degrés ++, +, ± et - , qui ont été évalués respectivement par 3,2,1 et 0. Les évaluations de trente volontaires pour chaque onguent ont été résumés. Les évaluations totales et moyennes de chaque composé expérimental sont présentées dans le tableau I, où l'évaluation totale est la valeur de la somme des évaluations de chaque onguent, et l'évaluation moyenne est obtenue en divisant l'évaluation totale par le nombre de volontaires.
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Tableau 1
Composé
Evaluation totale
Evaluation moyenne
Composé (I)
74
2,47
17,21 -diacétate d'hydrocortisone
47
1,57
17-acétate 21 -propionate
d'hydrocortisone
50
1,67
17-acétate 21 -butyrate
d'hydrocortisone
10
0,33
17-propionate 21 -acétate
d'hydrocortisone
54
1,80
17,21 -dipropionate d'hydrocortisone
61
2,03
17-propionate 21 -butyrate
d'hydrocortisone
58
1,93
17-butyrate 21 -acétate
d'hydrocortisone
55
1,83
17,21 -dibutyrate d'hydrocortisone
47
1,57
17-valérate 21 -acétate
d'hydrocortisone
58
1,93
17-valérate 21-propionate
d'hydrocortisone
49
1,63
17-valérate 21-butyrate
d'hydrocortisone
38
1,27
17-butyrate d'hydrocortisone
51
1,70
17-valérate de bétaméthasone
60
2,00
Onguent de remède factice
2
0,07
Test d'absorption percutanée
L'absorption percutanée du composé (I) a été examinée en utilisant la peau normale de rat, et comparée à celle de l'hydrocortisone et du 17-butyrate d'hydrocortisone.
1,0 ml d'une solution aqueuse contenant 5 jxg du composé expérimental a été introduit dans un tube en verre court, fixé à la surface abdominale du rat (4 cm2) où les poils ont été coupés. Après le temps défini, la quantité récupérée du composé expérimental dans la solution aqueuse résiduelle a été déterminée par Chromatographie en phase liquide sous pression élevée.
L'absorption percutanée (%) du composé expérimental est calculée par l'expression suivante:
5 ng - Quantité récupérée (|ig) x 10Q 5ng et les résultats sont présentés dans le tableau II, où la moyenne et son erreur standard sont données pour cette série d'expériences.
Tableau II
Steroide Temps (heures)
1,0
3,0
5,0
7,0
Hydrocortisone
1,8
4,6
5,6
6,5
±1,4
±2,2
±2,5
±3,1
17-butyrate
d'hydrocortisone
4,5
7,5
11,4
14,1
±1,8
±2,3
±3,8
±4,2
Composé (I)
10,8
14,7
28,0
43,4
±4,2
±3,1
±4,7
±5,7
Test de toxicité sous-aiguë La toxicité sous-aiguë du composé (I), quand il a été administré à des rats de souche dite Wistar par la voie sous-cutanée, de manière consécutive pendant 30 jours, a été étudiée par comparaison avec le 17-butyrate d'hydrocortisone et le 17-valérate de bétaméthasone, dans les mêmes conditions expérimentales. Les composés expérimentaux ont été mis en suspension dans de la gomme arabique à 5%, à des concentrations appropriées. On a donné aux animaux des doses de 0,08,0,4,2,0,10 et 50 mg/kg du composé (I), 0,08,0,4 et 2,0 mg/kg de 17-butyrate d'hydrocortisone, et 0,08,0,4 et 2,0 mg/kg de bét améthasone une fois par jour, respectivement. Les animaux servant de contrôle ont reçu une administration de gomme arabique à 5% pendant la même période de temps. Il y a eu des cas de mort chez les mâles et les femelles auxquels on a administré 50 mg/kg du composé (I). Pour tous les animaux traités par n'importe lequel des composés expérimentaux, lorsque le niveau de dose a augmenté, des changements, tels que l'abaissement de gain de poids corporel, des diminutions du comptage dit WBC, des augmentations de la quantité totale de cholestérol, et des diminutions du poids du thymus, des parties surrénales, de la rate; et des ganglions lymphatiques mésentériques, sont évidents, et l'atrophie du thymus, des parties surrénales, de la rate et des ganglions lymphatiques mésentériques étaient remarquables par examen histopathologique. Pour le même niveau de dose, des changements produits par le 17-valérate de bétaméthasone étaient beaucoup plus importants que les changements réalisés par d'autres produits. Dans l'urinalyse, on n'a pas vu de changement dans les groupes traités, par comparaison avec le groupe de contrôle. Dans le test de récupération de l'état normal réalisé 30 jours après la terminaison de l'administration du produit pharmaceutique, les changements des organes étaient presque disparus (retour à la normale).
On en a conclu que la toxicité sous-aiguë des stéroïdes par administration sous-cutanée était dans l'ordre suivant: 17-valérate de bétaméthasone > 17-butyrate d'hydrocortisone^ composé (I).
La présente invention est, en outre, illustrée par l'exemple détaillé suivant.
Exemple
1) Une solution d'hydrocortisone (5 g) dans de la dimé-thylformamide (5 ml), contenant de l'orthobutyrate d'éthyle (5 ml) et de l'acide p-toluènesulfonique (200 mg), a été chauffée avec agitation à 110°C pendant 3 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de la pyridine (3 ml). Après évaporation du solvant, le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne sur du gel de silice et par recristallisation dans l'acétone-n-hexane pour donner l'éthylorthobutyrate d'hydrocortisone 17,21-cyclique (3 g), p.f. 166-167°C.
2) Une solution d'éthylorthobutyrate d'hydrocortisone 17, 21-cyclique (2,5 g) dans du méthanol (200 ml), contenant une solution aqueuse saturée d'acide oxalique (2,5 ml), a été laissée au repos à la température ambiante toute la nuit.
Après que la réaction a été achevée, le mélange a été purifié par Chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec du chloroforme et par recristallisation dans de l'acétone-n-hexane pour donner le 17-butyrate d'hydrocortisone (1,2 g), p.f. 208-210°C.
3) Dans une solution de 17-butyrate d'hydrocortisone
(1,0 g) dans de la pyridine (5 ml), on a ajouté à 0°C de l'anhydride d'acide propionique (2 ml) et on a laissé le mélange reposer à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace et de l'eau (100 ml) et extrait au chloroforme. La solution chloroformique a été lavée avec HCl dilué et de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du chloroforme et la recristallisation du résidu dans du benzène-n-hexane a donné des s
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cristaux incolores (1 g), p.f. 79-84°C. En outre, la solution de ces cristaux dans l'éthanol a été ajoutée goutte à goutte à de l'eau avec agitation, et le précipité formé a été filtré et séché sur du pentoxyde de phosphore, sous vide, à la température ambiante pour donner du 17-butyrate 21 -propionate d'hydrocortisone sous forme de poudres cristallines incolores, p.f. 117-117,5°C (décomposition à 265-268°C).
RMN: (dans CsDsN): 1,00 (3H, s), 1,00-1,30 (6H, m), 1,43 (3H, s), 4,48 (1H, m), 4,74 (2H, d.d., J= 18 Hz, 6Hz), 5,65 (1H, s).
La présente invention n'est pas limitée à l'exemple de réali-s sation qui vient d'être décrit, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
B
1 feuille dessins
Claims (2)
1. 17 a-buty ryloxy-11 ß-hydroxy-21 -propionyloxy-4-pré-gnène-3,20-dione.
2. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, le composé selon la revendication 1.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |