AT389447B

AT389447B - Verfahren zur herstellung einer topischen steroidsalbe

Info

Publication number: AT389447B
Application number: AT0028384A
Authority: AT
Inventors: Yasuji Takashima; Shigeo Tanaka; Ichirou Kawamata; Hiroshi Murayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-01-27
Filing date: 1984-01-27
Publication date: 1989-12-11
Also published as: ATA28384A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer topischen Zubereitung des W/O-Typs mit einem Gehalt von 0, 01 bis   0, 5 Gew. -% Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat.   



   Hydrocortisonbutyratpropionat (HBP) ist auch unter der chemischen Nomenklatur 17Alpha-Butyryloxy-21propionyloxy-llss-hydroxy-4-pregnen   3,20-don   bekannt, das eine bekannte corticosteroide Verbindung mit ausgezeichneter   antiinflammatorischer   Wirkung und topisch anwendbar mit geringen Nebenwirkungen isL
So offenbart die US-PS 4 290 962, dass HBP in einer topisch anwendbaren Form, z. B. als Salbe zubereitet werden kann, und die DE-AS 2 826 257 enthält den Vorschlag, Hydrocortisondiester in Präparate für die äusserliche Anwendung einzuarbeiten. Die GB-PS 1 543 907 offenbart ein entzündungshemmendes Mittel für die lokale Anwendung, das zumindest 0, 08 Gew.-% Hydrocortison in Form einer gesättigten Lösung in einer Propylenglykollösung enthält, wobei zumindest die Hälfte des Lösungsmittels Wasser ist. 



   Eine Salbe, die durch Mischen von Hydrocortisonbutyratpropionat mit einem höheren paraffinischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. weissem Vaseline, ist von der Haut sehr wenig absorbierbar und kaum für praktische Anwendungen zufriedenstellend. Ein denkbares Mittel zur Steigerung der Absorbierbarkeit des wirksamen Hauptbestandteiles durch die Haut besteht darin, ihn mit der Salbengrundlage zusammen mit einem guten Lösungsmittel für den wirksamen Bestandteil zu vermischen. Wenn beispielsweise Hydrocortisonbutyratpropionat in einem Lösungsmittel, wie Propylenglykol, gelöst wird, hat die erhaltene Salbe eine wesentlich verbesserte Hautabsorbierbarkeit, doch die Absorbierbarkeit ist immer noch nicht vollkommen zufriedenstellend. 



   Es wurden nun ausgedehnte Nachforschungen angestellt, um eine Salbe zu entwickeln, die Hydrocortisonbutyratpropionat als wirksamen Bestandteil enthält und eine höhere Hautabsorbierbarkeit besitzt. 



  Diese Nachforschungen haben zu der Erkenntnis geführt, dass die Verwendung einer Kombination von Propylenglykol, ein gutes Lösungsmittel für Hydrocortisonbutyratpropionat, und Wasser, ein Nichtlösungsmittel hiefür, in einem bestimmten Verhältnis die Hautabsorbierbarkeit einer Salbe, die die obige wirksame Verbindung   enthält,   wesentlich verbessern kann. 



   Das Verfahren zur Herstellung einer topischen Zubereitung gemäss der Erfindung besteht daher darin, dass man (a) das Steroid, und zwar 0, 01 bis   0, 5 Gew.-% Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat,   (b) 2 bis 10   Gew.-%   einer Mischung von Propylenglykol und gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 10 :

   1, (c) 0, 1 bis 6   Gew.-%   eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Gesamtwert von 2, 0 bis   8, 0,   ausgewählt aus Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester und Propylenglykolfettsäureester bzw. deren Gemischen und (d) 75 bis 97   Gew.-%   zumindest eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus leichtem flüssigen Paraffin, flüssigem Paraffin, weisser Vaseline, gelber Vaseline, Paraffin und Ceresin, sowie gegebenenfalls weitere Zusätze in einer gewünschten Reihenfolge bei erhöhter Temperatur mischt, bis eine   gleichförmige   Mischung vorliegt. 



   Es wird festgehalten, dass in der Beschreibung und im Patentanspruch alle Prozentangaben für Konzentrationen von Bestandteilen der Salbe (Zubereitung) auf das Gewicht der Salbe bezogen sind. 



   Ein bedeutendes Merkmal der   erfindungsgemäss   erhältlichen Zubereitung ist die Verwendung einer Mischung von Propylenglykol, eines guten Lösungsmittels für Hydrocortisonbutyratpropionat, und gereinigtem Wasser in einem bestimmten Verhältnis. Mit "gereinigtem Wasser", wie hierin verwendet, wird Wasser bezeichnet, das durch Destillieren gewöhnlichen Wassers (Leitungswasser oder Brunnenwasser) oder durch Reinigung desselben mittels eines Ionenaustauscherharzes erhalten wird. 



   Wenn das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser in der Mischung b) niedriger als 1 : 5 oder höher als 20 : 1 ist, ist es im allgemeinen schwierig, die Wirkung von Hydrocortisonbutyratpropionat, dem wirksamen Hauptbestandteil, vollkommen sicherzustellen. Das Gewichtsverhältnis von Propylenglykol zu gereinigtem Wasser ist erfindungsgemäss 1 : 1 bis 10 : 1 ; vorzugsweise ist es 2 : 1 bis 4 : 1. 



   Die Mischung b) ist wie oben erwähnt in der erfindungsgemäss her- stellbaren Zubereitung in einer Konzentration von 2 bis 10 Gew.-% enthalten ; vorzugsweise ist sie 3 bis 6   Gew.-%   und insbesondere 4 bis 5   Gew.-%.   



   Nichtionogene oberflächenaktive Mittel, ausgewählt aus Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester und Propylenglykolfettsäureester bzw. deren Gemischen werden   erfindungsgemäss   eingesetzt. Vorzugsweise sind solche einsetzbar, die im Handel unter den Markennamen Nikkol 
 EMI1.1 
 Co., Ltd., Japan, erhältlich sind. Diese oberflächenaktiven Mittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Sie haben einen HLB-Gesamtwert im Bereich von 2, 0 bis 8, 0, vorzugsweise 3, 0 bis   7, 0.   



  Sorbitanmonooleat und Propylenglykolmonostearat werden   erfindungsgemäss   besonders bevorzugt. 



   Das oberflächenaktive Mittel ist in der   erfindungsgemäss   herstellbaren Zubereitung in einer Konzentration von 0, 1 bis 6   Gew.-%,   vorzugsweise 0, 5 bis   2, 5 Gew.-%,   in Abhängigkeit von seiner Art enthalten. 



   Der als Grundlage für vorliegende topische Zubereitung verwendete höhere paraffinische Kohlenwasserstoff umfasst pharmazeutisch annehmbare paraffinische Kohlenwasserstoffe, die üblicherweise bei der Herstellung von öligen Salben verwendet werden, und ist im allgemeinen ein solcher oder eine Mischung von gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 16 bis 40 Kohlenstoffatomen. Die Gruppe 

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 solcher erfindungsgemäss einsetzbarer, höherer paraffinischer Kohlenwasserstoffe besteht aus, wie oben bereits angegeben, leichtem flüssigen Paraffin, flüssigem Paraffin, weisser Vaseline, gelber Vaseline, Paraffin und   Ceresin. Die Salbengrundlage muss eine geeignete Viskosität zur Beschichtbarkeit der Haut mit der Salbe haben. 



  Vorteilhafterweise hat die Salbengrundlage eine Viskosität von im allgemeinen ungefähr 102 bis 106,   vorzugsweise etwa 103 bis 105 cP bei   20 C.   Wenn demgemäss die oben beispielsweise erwähnten höheren paraffmischen Kohlenwasserstoffe, sofern sie einzeln eingesetzt werden, keine Viskosität im oben angegebenen Bereich aufweisen, ist es wünschenswert, die Viskosität durch Kombination zweier oder mehrerer solcher höherer paraffinischer Kohlenwasserstoffe einzustellen. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Mischung von flüssigem Paraffin und weisser Vaseline in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 3. 



   Der oben beschriebene höhere paraffinische Kohlenwasserstoff bildet eine Grundlage der erfindungsgemäss herstellbaren Zubereitung und wird in einer Konzentration von 75 bis 97   Gew.-%,   vorzugsweise 80 bis 95 Gew.- %, verwendet. 



   Zusätzlich zu den obigen wesentlichen Bestandteilen kann die erfindungsgemäss herstellbare Zubereitung weiters andere pharmakologisch wirksame Substanzen in bestimmten Konzentrationen, z. B.   0, 1   bis 0, 5 Gew.-% 
 EMI2.1 
 Crotamiton (Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin), usw. enthalten. Erforderlichenfalls kann vorliegende topische Zubereitung ferner 1 bis 5   Gew.-%   eines Feuchthaltemittels (wie Harnstoff, Natriumlactat, Pyrrolidoncarbonsäure und Glycerin), eine geringe Menge eines Mittels (z. B. Zitronensäure und Phosphorsäure) zur pH-Wert-Einstellung, eine kleine Menge eines Parfums, usw. enthalten. 



   Die Konzentration von Hydrocortisonbutyratpropionat, als der wirksamste Hauptbestandteil der 
 EMI2.2 
 mittels an sich bekannter Methoden erfolgen. Sie kann beispielsweise zubereitet werden, indem Hydrocortisonbutyratpropionat in Propylenglykol bei erhöhter Temperatur von etwa 50 bis   80 C   gelöst wird, die Lösung einer Mischung des geschmolzenen höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffes und des oberflächenaktiven Mittels zugesetzt wird, gegebenenfalls zusammen mit den oben erwähnten gewünschten Bestandteilen unter Rühren bei einer erhöhten Temperatur von etwa 40 bis   80 C   vermischt wird, gereinigtes Wasser zugesetzt wird, die Mischung bei einer erhöhten Temperatur gerührt wird, bis sie vollkommen gleichförmig wird und schliesslich die Mischung unter Rühren gekühlt wird.

   Gereinigtes Wasser kann aber auch der Propylenglykollösung von Hydrocortisonbutyratpropionat zugesetzt werden. Gewünschtenfalls kann das gereinigte Wasser in der Endstufe wie im oben erwähnten Herstellungsverfahren zugesetzt werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte Zubereitung ermöglicht eine sehr gute Hautabsorbierbarkeit von Hydrocortisonbutyratpropionat als dem wirksamen Bestandteil und diese Salbenzubereitung ist sehr wirksam zur Heilung und Behandlung von mit Entzündungen verbundenen Krankheiten, wie beispielsweise akutes Ekzem, chronisches Ekzem, seborrhoeisches Ekzem, atopische Dermatitis, infantiles Ekzem, Kontaktdermatitis und Psoriasis vulgaris. 



   Zur Heilung und Behandlung dieser Entzündungskrankheiten wird die erfindungsgemäss hergestellte Salbe topisch auf die erkrankte Stelle aufgebracht. Die aufzubringende Salbenmenge ist verschieden, abhängig von der Konzentration des wirksamen Bestandteiles der Salbe. Im allgemeinen wird eine geeignete Menge der Salbe auf die erkrankte Stelle einmal oder mehrere Male pro Tag, abhängig von der Schwere der zu behandelnden Krankheit, aufgebracht. 



   Die ausgezeichnete Hautabsorbierbarkeit der erfindungsgemäss hergestellten Salbe gegenüber Vergleichspräparaten kann an Hand des folgenden Versuchsbeispieles gezeigt werden. 



   Versuchsbeispiel :
Salben der in Tabelle 1 angegebenen Rezepturen (Beispiele A, B, C, D und E) wurden entsprechend dem nachfolgend in Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt 

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Tabelle 1 Salbenrezepturen (g) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> Beispiel
<tb> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E
<tb> Hydrocortisonbutyratpropionat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Propylenglykol-5, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser-1, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Nikkol <SEP> TS <SEP> 10
<tb> (Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, <SEP> HLB <SEP> 14, <SEP> 9)-0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Nikkol <SEP> PMS
<tb> (Propylenglykolmonostearat,
<tb> HLB <SEP> 3, <SEP> 5)-2,

   <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Flüssiges <SEP> Paraffin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> weisse <SEP> Vaseline <SEP> 89, <SEP> 9 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 82, <SEP> 49 <SEP> 
<tb> Gesamt <SEP> 100, <SEP> 0* <SEP> 100 <SEP> 0* <SEP> 100. <SEP> 0* <SEP> 100, <SEP> 0* <SEP> 100, <SEP> 0* <SEP> 
<tb> 
 * HLB 5, 78 
20 gesunde männliche Erwachsene wurden als Versuchspersonen ausgewählt. Etwa 50 mg von jeder Versuchsprobe wurde auf Versuchsklebebänder (hergestellt von Torii Pharmaceutical Co.,   Ltd. ;   kleine Grösse) aufgebracht, und die Klebebänder wurden an den Unterarmen der einzelnen Versuchspersonen angebracht.

   Vier   Stunden später wurden die Klebebänder beseitigt und die auf der Haut verbleibenden Proben wurden mit einem 70%igen Athanol imprägnierten Gaze vollständig abgewischt.   



   Die gefässverengende Reaktion wurde untersucht zwei Stunden, vier Stunden und 20 Stunden nach Beseitigung der Proben und der Grad der Reaktion wurde in vier Graden bewertet und mittels Durchschnittspunkten ausgedrückt. 



     ++ : Wurde   übermässig blass und   weiss..........   3 Punkte   + : Wurde   deutlich blass und weiss............... 2 Punkte
Wurde schwach blass und weiss.............. 1 Punkt - : Wurde überhaupt nicht blass und   weiss.....   0 Punkte. 



   Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. 



   Tabelle 2
Gefässverengende Wirkung 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Probe <SEP> verstrichen <SEP> Zeit <SEP> nach <SEP> Entfernung <SEP> der <SEP> Probe
<tb> 2 <SEP> Stunden <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> 20 <SEP> Stunden
<tb> A <SEP> 0,85 <SEP> 1,05 <SEP> 0,1
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> C <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> D <SEP> 2,25 <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> 0,55
<tb> E2, <SEP> 052, <SEP> 150, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 
 
Aus den in Tabelle 2 angegebenen Ergebnissen geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Salben (Proben C bis E) verbesserte Hautabsorbierbarkeit für den wirksamen Hauptbestandteil, wie Vergleichssalben (Proben A und B), die entsprechend einer herkömmlichen Methode hergestellt wurden, aufweisen. 



   Insbesondere zeigt Probe E eine äquivalente Hautabsorbierbarkeit wie Probe B trotz der Tatsache, dass die Konzentration des wirksamen Hauptbestandteils von Probe E 1/10 derjenigen von Probe B ausmacht. Diese Ergebnisse zeigen klar, dass die Absorbierbarkeit der   erfindungsgemäss   hergestellten Salbe von der Haut sehr hoch ist. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Salbe nach dem erfindungsgemässen Verfahren. 

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    Beispiel l :   
Weisse Vaseline (94, 4 g) und 0, 5 g Nikkol   S010   (Sorbitanmonooleat, HLB 4, 3) werden bei   70 C   zur Herstellung einer Ölkomponente A geschmolzen. Hierauf werden 0, 1 g Hydrocortisonbutyratpropionat in 4, 0 g Propylenglykol bei   60 C   gelöst, und die Lösung wird der Ölkomponente A zugesetzt. Hiezu werden noch 1, 0 g gereinigtes Wasser zugesetzt, und die Mischung wird zur vollständigen Dispergierung der Bestandteile gerührt. 



  Die Mischung wird unter Rühren gekühlt, wobei 100 g einer Salbe erhalten werden. 



   Beispiel 2 : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Hydrocortisonbutyratpropionat <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> g
<tb> Propylenglykol <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Nikkol <SEP> TS <SEP> 10 <SEP> (Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, <SEP> HLB <SEP> 14, <SEP> 9) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Nikkol <SEP> PMS <SEP> (Propylenglykolmonostearat, <SEP> HLB <SEP> 3, <SEP> 5) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> flüssiges <SEP> Paraffin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Weisse <SEP> Vaseline <SEP> Rest
<tb> Gesamt <SEP> 100 <SEP> g <SEP> (HLB <SEP> 5, <SEP> 78) <SEP> 
<tb> 
 
Eine Salbe wird entsprechend der oben angegebenen Rezeptur mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 1 hergestellt. 



   Beispiel 3 : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Hydrocortisonbutyratpropionat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Propylenglykol <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Nikkol <SEP> TS <SEP> 10 <SEP> (Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, <SEP> HLB <SEP> 14, <SEP> 9) <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Nikkol <SEP> MGS <SEP> (Glyzerinmonostearat, <SEP> HLB <SEP> 4, <SEP> 5) <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> flüssiges <SEP> Paraffm <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> Weisses <SEP> Vaseline <SEP> Rest
<tb> Gesamt <SEP> 100 <SEP> g <SEP> (HLB <SEP> 5, <SEP> 0) <SEP> 
<tb> 
 
Eine Salbe wird entsprechend der oben angegebenen Rezeptur mittels des Verfahrens gemäss Beispiel 1 hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer topischen Zubereitung des W/O-Typs mit einem Gehalt von 0, 01 bis 0, 5 Gew.- % Hydrocortison-17-butyrat-21-propionat, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) das Steroid, (b) 2 bis 10 Gew.-% einer Mischung von Propylenglykol und gereinigtem Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 10 :

1, (c) 0, 1 bis 6 Gew.-% eines oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Gesamtwert von 2, 0 bis 8, 0, ausgewählt aus Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester und Propylenglykolfettsäureester bzw. deren Gemischen und (d) 75 bis 97 Gew.-% zumindest eines höheren paraffinischen Kohlenwasserstoffs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus leichtem flüssigen Paraffin, flüssigem Paraffin, weisser Vaseline, gelber Vaseline, Paraffin und Ceresin, und gegebenenfalls weitere Zusätze in einer gewünschten Reihenfolge bei erhöhter Temperatur mischt, bis eine gleichförmige Mischung vorliegt.