DE2437847C3 - 16α,17α -Cyclopentylidendioxy-9α-fluor-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

16α,17α -Cyclopentylidendioxy-9α-fluor-11β, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entaltendes pharmazeutisches Mittel

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DE2437847C3 DE2437847A DE2437847A DE2437847C3 DE 2437847 C3 DE2437847 C3 DE 2437847C3 DE 2437847 A DE2437847 A DE 2437847A DE 2437847 A DE2437847 A DE 2437847A DE 2437847 C3 DE2437847 C3 DE 2437847C3
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Description

20
Es ist allgemein bekannt, daß Steroide zur Entzündungshemmung lokal angewandt werden können, und daß ihre Anwendung in dieser Weise von unterschiedlichem Erfolg begleitet ist Seit längerer Zeit 2s besteht, ein Bedarf an einem stärker wirksamen, lokal anwendbaren Steroid. Es wurde nun gefunden, daß
16<x,l 7«-Cyclopentylidendioxy-9<x-fluor-110,21 -dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat als Wirkstoff einer Zubereitung für die lokale Anwendung ein hoch- Μ wirksames, entzündungshemmendes Mittel ist Diese Verbindung erweist sich bei der Gefäßverengungsprüfung als stärker wirksam als alle bisher als lokale entzündungshemmende Mittel verwendeten Steroide.
löoU/a-Cyclopentylidendioxy-Six-fluor-l 10,21 -dihy- J5 droxy-l,4-pregnadien-3^0-dion-21-acetat wird durch Behandlung einer Suspension von 9<x-Fluor-110,16a,17, 21-tetrahydroxy-1.4-pregnadien-3,20-dion (Triamcinolon, einem im Handel erhältlichen Produkt) mit Perchlorsäure und Cyclopentanon hergestellt Die Suspension wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann in einem kalten Raum stehengelassen. Das Produkt
16Λ.1 7«-Cyclopentylidendioxy-9«-fluor-l 10,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird abgetrennt mit n- Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet
Dieses Produkt wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid etwa 2'/2 Stunden gerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das Steroidacetat wird abfiltriert und an der Luft getrocknet
Das 1 δ«, 17(x-Cyclopentylidendioxy-9a-fluor-11 0,21 - w dihydroxy-l^-pregnadien-SJO-dion^l-acetat kann in die verschiedensten üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingebracht werden, wodurch man lokal anwendbare Präparate erhält, beispielsweise Salben, Lotionen oder Cremes mit Konzentrationen von 0,01 bis ^ 0,5%.
Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzungen können beliebige der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die lokale Anwendung sein, z. B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Salben, Cremes, Sprays, Puder und Schäume. Die in solchen Zubereitungen verwendeten Träger können Puffer wie Phosphat, Citrat oder Tartrat, oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat (Polysorbat 80), eine komplexe Mischung aus M Polyoxyäthylenäthern gemischter Teilester der Oleinsäure mit Sorbitanhydriden, und oxyliertes tertiäres Octylphenolformaldehydpolymer, ein die Oberflächenspannung verminderndes Mittel, enthalten. Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylparabene, d.h. Methyl- und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure, Kaliumsorbat und Benzylalkohol können verwendet werden, öle, Wachse und Fette eignen sich als Weichmacher und Salben- oder Emulsionsgrundlagen wie Petrolatum, Wollfett (wasserfreies Lanolin), Squalan, und Spermaceti können gleichfalls gut brauchbar sein. Auch Stabilisatoren wie Talkum, Tone, pflanzliche Kolloide, Carboxymethylcellulose und Carboxypolymethylen sowie Parfüms oder Duftstoffe wie Lavendel, Zitrone und Gardenia können sich als brauchbar erweisen. Derartige Zubereitungen können in Druckbehälter abgepackt und zu Treibmitteln wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluorraethan oder 1^-Dichlor-1,1Ä2-tetrafluoräthan, deren Verwendung üblich ist, zugesetzt werden.
Die Verbindung l&x.lTa-Cyclopentylidenüoxy-g«-
fluor-11 0,2 1 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3^0-dion-21 acetat wurde mit einer Reihe anderer Steroide mit bekannter lokaler entzündungshemmender Wirkung nach einer Methode zur Bestimmung der Gefäßverengung vergleichend geprüft Diese Prüfmethode ist in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: '.) »Bioassay System for Formulations of Topically Applied Glucocorticosteroids«, R. B. Stoughton. Archives of Dermatology, Bd. 106, S. 825-827 (1972); 2) »Topical Activities of Betamethasone Esters in Man«, A. W. McKenzie und R. M. Atkinson, Archives of Dermatology, Bd. 89, S. 741-746 (1964); 3) »Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids«, A. W. McKenzie und R. B. Stoughton, Archives of Dermatology, Bd. 86, S. 608-610 (1962); 4) »Percutaneous Absorption of Steroids«, A. W. McKenzie, Archives of Dermatology, Bd. 86, S. 611 -614 (1962).
Zur Prüfung wurden die einzelnen Verbindungen in drei verschiedenen Konzentrationen, 0,005%, 0,025% und 0,125%. in eine Salbengrundlage aus 10% Polyäthylenglykol 400 in Petrolatum eingebracht Die so hergestellten Zubereitungen wurden auf die Unterarmhaut in einer Dosis von 10 mg auf eine Fläche von 2,0 bis 2,5 cm Durchmesser aufgebracht. Es wurden Personen mit normaler Haut eingesetzt
Zwei Steroide (jedes in den oben angegebenen drei Konzentrationen und ein Trägerplacebo) wurden in einer Gruppe von 10 Personen bewertet, wobei jeweils vier Stellen auf der Innenseite des Unterarms einbezogen wurden. Die Stellen wurden willkürlich gewählt, und in allen Fällen wurde eine Blindprobe auf den einzelnen Armen einbezogen. Die Stellen auf der Unterarminnenseite wurden dann durch eine erhöht angebrachte Einrichtung aus Kunststoff geschützt, die so ausgebildet war, uaß die angewandten Proben an Ort und Stelle verblieben und trotzdem Umgebungsbedingungen vorlagen.
20 Stunden nach der Anwendung wurden die Stellen gründlich gewaschen, worauf jeweils zwei Werte bestimmt wurden, einer am Vormittag und der zweite am Nachmittag. Das Erblassen (Gefäßverengung) wurde nach folgender Einteilung bestimmt: O"kein Erblassen; + -gerade noch feststellbares Erblassen; 4- + = eindeutiges, aber noch nicht maximales Erblassen; + + + ·» ausgeprägt maximales Erblassen. Diese Art des Vorgehens ermöglicht 30 Ablesungen für jedes Steroid in direktem Vergleich mit einem anderen unter den gleichen Bedingungen bei der gleichen Person und zur gleichen Zeit.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusam-
mengestellt, worin die Anzahl der Pluszeichen for jedes Steroid in der Vormittags- und Nachmittags-Ablesung als Summe angegeben sind
Tabelle Verbindung
leo^a-Cyclopentylidendioxy-
9oc-fluor-l lpl-dihydroxy-1,4-
pregnadien-3,20-dion-21 -acetat
leo.lTa-CycIopentylidendioxy-
9«-fluor-l 10,21-dihydroxy-
1,4-pregnadien-3,20-dion
9a-Fhior-ll/?,21-dihydn>xy-16a,17a-
isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-
3,20-dion-^l -acetat
16flt,17Ä-(l-ÄthylpropylidendJoxy)-
9«-fluor-l Ij3,21-djbydroxy-
16oc,l 7<x-isopropylidendioxyprogesteron-21 -acetat
9«-Fluor-l l^l-dihydroxy-16«,17«-
isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 - valerat
Summe der
Pluszeichen
103
61
65
60
55
62
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung anderen Steroiden ähnlicher Struktur weit überlegen ist
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
trocknet Man erhält 2,7 g Pmriukt Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 14,7 g.
Beispiel 2 Herstellung von lÖÄ.^a-CycIopentylidendioxy-
9«-fIuor-il/?,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-
3,20-dion-21 -acetat
11,1 g (24,1 mMol) des nach Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 100 ml Pyridin werden in einem 250-ml-Rundkolben gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten ist 5,5 ml (54,6 mMol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird 2·/2 Stunden gerührt Nach Zugabe von 11 ml Methanol wird die Mischung eine weitere Stunde gerührt Dann wird sie unter vermindertem Druck auf etwa 10 bis 15 ml eingeengt und langsam in ein Gemisch aus Eis, Wasser und verdünnter Salzsäure gegossen. Nach Rühren dieser Mischung wird die gebildete feste Substanz abfiltriert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält 114 g Substanz, die in heißem Aceton aufgenommen wird. Nach Zugabe von Aktivkohle wird in der Wärme durch Diatomeenerde filtriert Das Filtrat wird auf einem Dampfbad unter Zugabe von η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert mit Aceton/n-Hexan (1 :14) gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält 7,0 g des gewünschten Produkts. Schmelzpunkt von 248 bis 252° C
Beispiel 1
Herstellung von 16«,17«-Cyclopentylidendioxy-9a-fluor-110,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
15 g (38,1 mMol) 9«-Fluor-110,16«,17,21-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in einen mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten und verschließbaren 500-ml-Rundkolben eingebracht. Nach Zugabe von 200 ml (2,26 Mol) Cyclopentanon und 30 Tropfen Perchlorsäure wird die Suspension etwa I1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Es bildet sich eine blaßgelbe Lösung. Diese Lösung wird etwa 1 Stunde in einem kalten Raum stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet Man erhält 3,6 g Produkt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, bis das Konzentrat alkalisch ist Nach Zugabe von 25 ml Chloroform und Vermischen wird das Konzentrat über Nacht in einem kalten Raum stehengelasiea Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten (gegen pH-Papier) gewaschen und an der Luft getrocknet. Dadurch werden weitere 8,4 g Produkt erhalten. Das zweite Filtrat wird unter vermindertem Druck bis zu einem Ol eingedampft Nach Zugabe von Aceton und Aktivkohle wird die Mischung durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird auf einem Dampfbad eingeengt, wobei η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton/n-Hexan (1 :9) gewaschen und an der Luft ge-
Beispiel 3 Cremezubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen
von 16<x,l 7«-CyclopentyIidenHioxy-C jr-fluor-11 ß21 -dihydroxy-1 /t-pregnadien-S^O-dion-
21-acetat für die lokale Anwendung
Bestandteil Prozent-Bereich
(GewyGew.)
Steroid 0,01 -03
Glycerylmonostearat N. F. 1-5
Squalane*) 1-5
Polysorbate 60") 1-5
Polysorbate 80 U.S.P.*##) 1-5
Spermaceti 5-20
Stearyialkohol U.S.P. 5-20
Sorbitlösung U.S.P. 1-10
Konservierungsmittel 3-5
Destill. Wasser auf 100
·) Squalane = 2,6,10,15,19,23-Hexaniethyltetracosan.
··) Polysorbate 60 - Polyoxyäthylen-sorbitan-mono-
stearat.
·**) Polysorbate 80 = Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
Die Bestandteile werden in zur Herstellung einer pharmazeutischen Creme zur lokalen Anwendung üblichen Weise gemischt, wodurch eine weiße Creme erhalten wird, die je nach dem gewählten Prozentsatz der Bestandteile das Steroid in Prozentsätzen von z. B. 0,01, 0,025, 0,1 oder 03 enthalten kann.
Beispiel 4
Salbenzubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen von 16a,t 7«-CyclopentyIidendioxy-9a-fluor-
^dihdia^Odi
yp
21-acetat zur lokalen Anwendung
Bestandteil
Prozent-Bereich (GewyGew.)
Steorid
Polyäthylenglycol 400 US.P.
Weißes Petrolatum US.P.
0,01-0,5
5-20
100
Durch übliches Vermischen der Bestandteile wird eine farblose Salbe für die lokale Anwendung erhalten, die beispielsweise Steroid-Prozentsätze von 0,01, 0,025, 0,10 oder 0,50 enthalten kann.
Falls erwünscht, kann der Zubereitung ein antibakteriefier Bestandteil, z. B. Neomycin, in Mengen von 0,1 bis 3% (GewVGew.) als Sulfat in feinst^rteilter Form zugesetzt werden.
Beispiel 5
Schaumzubereitungen von löa.^Ä-Cyclopentylidendioxy-9«-fluor-ll/?,21-dihydroxy-l,4-p-egnadien-
Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt, in Behälter abgefüllt und dann mit Freon unter Oberdruck gesetzt
Beispiel 6
Ophthalmischer Balsam mit verschiedenen Prozentsätzen von löa.lTa-Cyclopentylidendioxy-Sa-fluorll/J^l-dihydroxy-l.^pregnadien-S^O-dion^l-acetat
Bestandteil Prozent-Bereich
(Ge-vVGew.)
Steroid 0,01-030
Leichtes Mineralöl, NJ1. 1 —5
Weißes Petrolatum US.P. auf 100
Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt und ergeben ein weißliches, ophthalrnisches oder otologisches Präparat Wird ein a?"!bakterieller Bestandteil gewünscht, dann kann Neomycin als Sulfat in feinster Zerteilung zugesetzt werden.
Beispiel 7 Lotion, enthaltend verschiedene Prozentsätze von
110,21 -dihydroxy-1,4-pregnadien-3^0-dion-21-acetat für die lokale Anwendung
J^u muli £ ι abbiai £.ui iuhaii.il ^Vlirrwiiuuilg Bestandteil Prozent-Bereich
Bestandteil Gewichtsbereich/
Behälter		 (GewVGew.)
Steroid
03—50 mg 35 Polawax® PD 34+) 0,01-03
Steroid 20—50 mg Volpo®20++) 3-5
Arlace® 60+) 300—500 mg Oleylalkohol 03-2
Myrj®59++) 100-300 mg Methylparaben 1-5
Glycerylmonostearat 70-100 mg Propylparaben 0/2—0,2
Cetylalkohoi 300-400 mg 40 Squalane 0,02-0,06
Sorbit 700/oig 3-5 mg Kaliumsorbat 1-5
Propylparaben 10-15mg Sorbit, 70°/oige Lösung 0,05-0,25
Methylparaben 15-20 mg Destill. Wasser auf 5-10
Veegum Neutral® 6-10 mg 100
Destill. Wasser U-2,0 g 45 +) Polawax = höhere Fettalkohole
Freon® 12/114 (40/60)+ + +) Reaktionsprodukte.
+ +)Volpo20 - Polyoxyäthylenäther		 und Äthylenoxid-
+) Arlace® = SorbitanmonostearaL von fettbildenden von OleylalkohoL
+ + iMyrj* = Polyoxyäthylenderival
Fettsauren.
f) Freon· = Dichlordifluormethan/li-Dichlor-U-2^-Wtrafluoräthan.
Die Bestandteile werden in üblicher Weise gemischt und ergeben eine undurchsichtige cremeartige Lotion.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. loflU/a-Cyclopentylidendioxy-gA-fluor-l 10,21-dibydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
    Z Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    9«-Fluor-ll0,16«,17,21-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Perchlorsäure und Cyclopentanon umsetzt und das gebildete I6x,l7oi-Cyc]opmtylidendioxy-9«-fluor-ll^l-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Essigsäureanhydrid verestert.
    3. Entzündungshemmendes Mittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen pharmazeutischen Träger.
DE2437847A 1973-08-17 1974-08-06 16&alpha;,17&alpha; -Cyclopentylidendioxy-9&alpha;-fluor-11&beta;, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2437847C3 (de)

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