DE2437847A1 - Lokal wirksames steroid - Google Patents

Lokal wirksames steroid

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DE2437847A1 DE2437847A DE2437847A DE2437847A1 DE 2437847 A1 DE2437847 A1 DE 2437847A1 DE 2437847 A DE2437847 A DE 2437847A DE 2437847 A DE2437847 A DE 2437847A DE 2437847 A1 DE2437847 A1 DE 2437847A1
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Description

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey / USA
Lokal Wirksames Steroid
Es ist allgemein bekannt, daß Steroide zur Entzündungshemmung lokal angewandt werden können, und daß ihre Anwendung in dieser Weise von unterschiedlichem Erfolg begleitet ist. Seit längerer Zeit besteht ein Bedarf an einem stärker wirksamen, lokal anwendbaren Steroid. Es wurde nun gefunden, daß 16c<, 17-X-Cyclopentylidendioxy-9oC-f luor-llß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat als Wirkstoff einer Zubereitung für die lokale Anwendung ein hochwirksames, entzündungshemmendes Mittel ist. Diese Verbindung erweist sich bei der Gefäßverengungsprüfung als stärker wirksam als alle bisher als lokale entzündungshemmende Mittel verwendete Steroide.
16ot, 17<*--Cyc lopenty lidendioxy-ax-f luor-llß, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird durch Behandlung einer Suspension von 9flc-Fluor-llß,16oi, 17,21-tetranydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion (Triamcinolon, einem im Handel erhältlichen Produkt) mit Perchlorsäure und Cyclopentanon
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hergestellt. Die Suspension wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann in einem kalten Raum stehengelassen. Das Produkt 16c* , Wot -Cyclopentylidendioxy-9 &-fluor-11ß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird abgetrennt, mit η-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dieses Produkt wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid etwa 2 1/2 Stunden gerührt und dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das Steroidacetat wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Das 16 Oi, 17DC -Cyclopentylidendioxy-SoC -f luor-11 ß, 21 -dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat kann in die
verschiedensten üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingebracht werden, wodurch man lokal anwendbare Präparate erhält, beispielsweise Salben, Lotionen oder Cremes mit Konzentrationen von 0,01 bis 0,5 %.
Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzungen können beliebige der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die lokale Anwendung sein, z.B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Salben, Cremes, Sprays, Puder
und Schäume. Die in solchen Zubereitungen verwendeten
Träger können Puffer wie Phosphat, Citrat oder Tartrat, oberflächenaktive Mittel wie Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat (Polysorbat 80), eine komplexe Mischung aus
Polyoxyäthylenathern gemischter Teilester der Oleinsäure mit Sorbitanhydriden, und oxyliertes tertiäres Octylphenolformaldehydpolymer, ein die Oberflächenspannung verminderndes Mittel, enthalten. Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylparabene, d.h. Methyl- und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure, Kaliumsorbat und Benzylalkohol können verwendet werden, öle, Wachse und Fette eignen sich als Weichmacher und Salben- oder Emulsionsgrundlagen
wie Petrolatum, Wollfett (wasserfreies Lanolin), Squalan,
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und Spermaceti können gleichfalls gut brachbar sein. Auch Stabilisatoren wie Talkum, Tone, pflanzliche Kolloide, Carboxymethylcellulose und Carboxypolymethylen
sowie Parfüms oder Duftstoffe wie Lavendel, Zitrone und Gardenia können sich als brauchbar erweisen. Derartige Zubereitungen können in Druckbehälter abgepackt und zu Treibmitteln wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan oder·1,2-Dichlor-l,1,2,2-tetrafluoräthan, deren Verwendung üblich ist, zugesetzt werden.
Die Verbindung 16*c , 17oc -Cyclopentylidendioxy-S)« -f luorllß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wurde mit einer Reihe anderer Steroide mit bekannnter lokaler entzündungshemmender Wirkung nach einer Methode zur Bestimmung der Gefäßverengung vergleichend geprüft. Diese Prüfmethode ist in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: 1) "Bioassay System for Formulations of Topically Applied Glucocorticosteroids", R.B. Stoughton, Archives of Dermatology, Bd. 106, S. 825-827 (1972); 2) "Topical Activities of Betamethasone Esters in Man", A.W. McKenzie und R.M. Atkinson, Archives of Dermatology, Bd. 89^x S. 741-746 (1964); 3) "Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids1.1, A. W. McKenzie und R.B. Stoughton, Archives of Dermatology, Bd. 86, S. 6Ο8-61Ο (1962); 4) "Percutaneous Absorption of Steroids", A.W. McKenzie, Archives of Dermatology Bd. 86, S. 611-614 (1962) .
Zur Prüfung wurden die einzelnen Verbindungen in drei verschiedenen Konzentrationen, 0,005 %, 0,025 % und O,125 %, in eine Salbengrundlage aus 10 % Polyäthylenglykol 400 in Petrolatum eingebracht. Die so hergestellten Zubereitungen wurden auf die Unterarmhaut in einer Dosis von 10 mg auf eine Fläche von 2,0 bis 2,5 cm Durchmesser aufgebracht. Es wurden Personen mit normaler Haut eingesetzt.
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Zwei Steroide(jedes in den oben angegebenen drei Konzentrationen und ein Trägerplacebo) wurden in einer Gruppe von 10 Personen bewertet, wobei jeweils vier Stellen auf der Innenseite des Unterarms einbezogen wurden. Die Stellen wurden willkürlich gewählt und in allen Fällen wurde eine Blindprobe auf den einzelnen Armen einbezogen. Die Stellen auf der Unterarminnenseite wurden dann durch eine erhöht angebrachte Einrichtung aus Kunststoff geschützt, die so ausgebildet war, daß die angewandten Proben an Ort und Stelle verblieben und trotzdem Umgebungsbedingungen vorlagen.
20 Stunden nach der Anwendung wurden die Stellen gründlich gewaschen, worauf jeweils zwei Werte bestimmt wurden, einer am Vormittag und der zweite am Nachmittag. Das Erblassen (Gefäßverengung) wurde nach folgender Einteilung bestimmt: 0 = kein Erblassen; + = gerade noch feststellbares Erblassen; ++ = eindeutiges, aber noch nicht maximales Erblassen; +++ = ausgeprägt maximales Erblassen. Diese Art des Vorgehens ermöglicht 30 Ablesungen für jedes Steroid in direktem Vergleich mit einem anderen unter den gleichen Bedingungen bei dergleichen Person und zur gleichen Zeit.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, worin die Anzahl der Pluszeichen für jedes Steroid in der Vormittags- und Nachmittags-Ablesung als Summe angegeben sind.
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TABELLE
cn O co OO O co
cn ro
Verbindung Summe der Pluszeichen
16os. , 17oc.-Cyclopentylidendioxy-9(K -fluor-
llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-
dion-21-acetat		 103
16 oi , 17 ot-Cyclopentylidendioxy-Soi. -fluor-
1Iß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-
dion		 61
96c -Fluor-1 Iß ,21-dihydroxy-l 6 Oi, 17 >X -
isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-
3'/20-dion-21-acetat		 65
16 üi. , 17 oi - (1-Äthylproßylidendioxy) -9 * -
f l.uor-1 Iß, 21-dihydroxy-l f 4-pregnadien-
3,20-dion		 60
2 oc ,9 ac -Difluor-1 Iß ,21-dihydroxy-l 6 c<vi7o<r -
isopropylidendioxyprogesteron-21-ace-
tat		 55
9 0i^Fluor-llß,21-dihydroxy-16o<i f17<x.-iso-
propylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-
valerat		 62
cn ι
IO
CO CD
Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung anderen Steroiden ähnlicher Struktur weit überlegen ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 16«*: , 17«c -Cyclopentylidendioxy-!? fluor-llß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
15 g (38,ImMoI) 9oc-Fluor-llß, 16 <*., 17,21 -tetrahydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion werden in einen mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten und verschließbaren 500 ml Rundkolben eingebracht. Nach Zugabe von 200 ml (2,26 Mol) Cyclopentanon und 30 Tropfen Perchlorsäure wird die Suspension etwa 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es bildet sich eine blaßgelbe Lösung. Diese Lösung wird etwa 1 Stunde in einem kalten Raum stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,6 g Produkt. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml eingeengt. Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben, bis das Konzentrat alkalisch ist. Nach Zugabe von 25 ml Chloroform und Vermischen wird das Konzentrat über Nacht in einem kalten Raum stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten (gegen pH-Papier) gewaschen und an der Luft getrocknet. Dadurch werden weitere 8,4 g Produkt erhalten. Das zweite Filtrat wird unter ver-
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mindertem Druck bis zu einem öl eingedampft. Nach Zugabe von Aceton und Aktivkohle wird die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wird auf einem Dampfbad eingeengt, wobei η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt wird. Die Mischung wird über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton/n-Hexan (1:9) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,7 g Produkt. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt 14,7g.
Beispiel 2
Herstellung von 16<x , 17« -Cyclopentylidendioxy-Ö OC-f luorllß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
11,1 g (24,1 mMolJdes nach Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 100 ml Pyridin werden in einem 250 ml Rundkolben gerührt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. 5,5 ml (54,6 mMol) Essigsäureanhydrid werden tropfenweise zugegeben und die Mischung wird 2 1/2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 11 ml Methanol wird die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Dann wird sie unter vermindertem Druck auf etwa 10 bis 15 ml eingeengt und langsam in ein Gemisch aus Eis,Wasser und verdünnter Salzsäure gegossen. Nach Rühren dieser Mischung wird die gebildete feste Substanz abfiltriert, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 11,5 g Substanz, die in heißem Aceton aufgenommen wird. Nach Zugabe von Aktivkohle wird in der Wärme durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird auf einem Dampfbad unter Zugabe von η-Hexan bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton/n-Hexan (1:14) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 7,0 g des gewünschten Produkts.
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Beispiel 3
Cremezubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen von 16^,17«* -Cyclopentylidendioxy-iJO'i.-fluor-llß^ldihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat für die lokale Anwendung
Bestandteil . auf Prozentbereich
(Gew./Gew.)
Steroid 0,01-0,5
GIyeery1—monostearat N .F. 1-5
Squalane* 1-5
Polysorbate 60 ^^^ 1-5
Polysorbate 80 U.S.P. 1-5
Spermaceti 5-20
Stearylalkohol U.S.P. 5-20
Sorbitlösung U.S.P. 1-10
Konservi erungsmi tte1 3-5
Destill. Wasser 100
Squalane = 2,6,10,15,19,23-Hexamethyltetracosan
Polysorbate 60 = Polyoxyäthylen-sorbitan-mono-
stearat
*** Polysorbate 80 = Polyoxyäthylen-sorbitan-mono-
oleat
Die Bestandteile werden in zur Herstellung einer pharmazeutischen Creme zur lokalen Anwendung üblichen Weise gemischt, wodurch eine weiße Creme erhalten wird, die je nach dem gewählten Prozentsatz der Bestandteile das Steroid in Prozentsätzen von z. B. O,O1, O,O25, O,l oder o,5 enthalten kann.
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Beispiel
Salbenzubereitungen mit verschiedenen Prozentsätzen von 16j>: , lVo^-Cyclopentylidendioxy-Q'Si.-f luor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat zur lokalen Anwendung
Bestandteil Prozent-Bereich (Gew. /Gew.)
Steroid 0,01-0,5
Polyäthylenglycol 400 U.S.P. 5-20
weißes Petrolatum ϋ·.S.P. - 100
Durch übliches Vermischen der Bestandteile wird eine farblose Salbe für die lokale Anwendung erhalten, die beispielsweise Steroid-Prozentsätze von 0,01, 0,025, 0,10 oder O,5O enthalten kann.
Falls erwünscht, kann der Zubereitung ein antibakterieller Bestandteil, z.B. Neomycin, in Mengen von 0,1 bis 3 % (Gew./Gew.) als Sulfat in feinstzerteilter Form zugesetzt werden.
Beispiel 5
Schaumzubereitungen von 160*,I7oc-Cyclopentyli-
dendioxy-9c< -fluor-1Iß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat zur lokalen Anwendung
Bestandteil Gewichtsbereich/Behäl
Steroide O,5-5Omg
Ar lace ^ 60 20-50 mg
Myr j 59 ® ++ 300-500 mg
Glycerylmonostearat 100-300 mg
Cetylalkohol 7Ό-100 mg
Sorbit, 70%ig · 300-400 mg
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-1G-
Bestandteil Propylparaben Methylparaben Veegum Neutral Destill.Wasser Freon®12/114 (40/60)
Gewichtsbereich/Behälter
3-5 mg
10-15 mg
15-20 mg
6-10 mg
1,3-2,0 g
+ Arlace = Sorbitanmonostearat
(Si
++ Myrj v±y = Polyoxyäthylenderivat von fettbildenden Fettsäuren
+++ Freon Dichlordifluormethan/1,2-Dichlor-1,1-
2,2-tetrafluoräthan
Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt, in Behälter abgefüllt und dann mit Freon unter überdruck gesetzt.
Beispiel 6
Ophthalmischer Balsam mit verschiedenen Prozentsätzen von 16oc , 17«xL -Cyclopentylidendioxy-9 #-f luor-11 ß,21 -dihydroxy-1 , 4~pregnadien-3,20-dion-21-acetat
Bestandteil
Steroid
leichtes Mineralöl, N.F.
weißes Petrolatum U.S.P. auf
Prozent-Bereich (Gew./Gew.)
0,01-0,50
1-5
1OO
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Die Bestandteile werden in üblicher Weise vermischt und ergeben ein weißliches, opthalmisches oder
otologisches Präparat. Wird ein antibakterieller Bestandteil gewünscht, dann kann Neomycin als Sulfat in feinster Zerteilung zugesetzt werden.
Beispiel 7
Lotion enthaltend verschiedene Prozentsätze von 16 oc ,17'X -Cyclopentylidendioxy-^ -f luor-llß,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-acetat
für die lokale Anwendung
Bestandteil
Steroid
Polawax PD 34^ + Volpo 20 ® ++ Oleylalkohol
Me thy lpar aber» Propylparaben Squalane Kaliumsorbat Sorbit,70 %ige Lösung Destill. Wasser auf
+ Polawax = höhere Fettalkohole- und Äthylenoxid-Reaktionsprodukte
++ Volpo 20 = Polyoxyathylenäther von Oleylalkohol
Die Bestandteile werden in üblicher Weise gemischt und ergeben eine undurchsichtige cremeartige Lotion.
Prozent-Bereich
(Gew./Gew.)		 I ,01-0, ,5
0 3-5
0 1-5
0 ,12-0, ,2
,02-0, ,06
0 1-5
,05-0 ,25
5-10
100
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Claims (4)

Patentansprüche
1. 16« , 17oc -Cyclopentylidendioxy-!}«: -fluorllß,21-dihydroxy-1,4-preghadien-3,20-dion-21-acetat.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9o£ -Fluor-HB,16 <X,17,21-tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Perchlorsäure und Cyclopentanon umsetzt und das gebildete 16 t< , 17 (* -Cyclopentylidendioxy-S oi -f luorllß,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion mit Essigsäureanhydrid verestert.
3. Entzündungshemmendes Mittel, bestehend aus der Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,01 bis 0,50 % enthält.
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DE2437847A 1973-08-17 1974-08-06 16&alpha;,17&alpha; -Cyclopentylidendioxy-9&alpha;-fluor-11&beta;, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2437847C3 (de)

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