DE1668859B1 - 6alpha,9alpha-Difluorhydrocortison-bzw.prednilon-17-valerat - Google Patents

6alpha,9alpha-Difluorhydrocortison-bzw.prednilon-17-valerat

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DE1668859B1
DE1668859B1 DE19681668859 DE1668859A DE1668859B1 DE 1668859 B1 DE1668859 B1 DE 1668859B1 DE 19681668859 DE19681668859 DE 19681668859 DE 1668859 A DE1668859 A DE 1668859A DE 1668859 B1 DE1668859 B1 DE 1668859B1
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difluorohydrocortisone
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Alberto Ercoli
Rinaldo Gardi
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Warner Lambert Pharmaceutical Co
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Description

Die Erfindung betrifft neue und brauchbare Steroidverbindungen mit einer erhöhten entzündungshemmenden Wirkung, die insbesondere für die Verwendung in Arzneimitteln zur äußerlichen Behandlung von Entzündungen geeignet sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoff.
Die neuen Steroidverbindungen gemäß der Erfindung sind das 17-Valerat des 6a,9a-Difiuorhydrocortisons und des 17-Valerat des 6a,9a-Difiuorprednisolons der allgemeinen Formel
CH2 — OH
CO
HO
r- 0-CO-CH9-CHo-CH7-CH,
wobei die punktierte Linie das mögliche Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1(2)-Stellung andeutet.
Die Verbindungen besitzen entzündungshemmende Eigenschaften, die gegenüber denen der bekannten Verbindungen 6a,9a-Difluorhydrocortison und 6a,9a-Difluorprednisolon und ihrer 21-Ester besonders hoch sind.
Wegen dieser besonderen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Entzündungen und Entzündungsherden insbesondere bei der äußerlichen Anwendung besonders geeignet.
Arzneimittel, die das aktive Steroid in Mischung mit einem geeigneten Träger oder Exzipienten enthalten, können in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Verabreichungsformen, die besonders für dermatologische Anwendungen geeignet sind, zusammengestellt werden. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Herstellung von Präparaten zum äußerlichen Gebrauch vorgeschlagen worden sind, wie z. B. tierische Fette und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, Vaselinöl, Siliconfette die physiologisch inert sind, Natriumalginat und zusätzlich Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel und Farbstoffe sowie Parfüms. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel wie z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure, d. h. Methyl-, Äthyl- oder Propylp-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate wie z. B. das Merthiolat oder quaternäre Ammoniumderivate wie z. B. Cetyl-trimethylammoniumbromid enthalten, die neben einer Oberfiächenaktivität eine gute bakteriostatische Aktivität aufweisen.
35
40
Die 17-Valerate von 6a,9a-Difluorhydrocortison und 6a,9a-Difiüorprednisolon sind in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die gewünschte terapheutische Wirkung auf den Entzündungsprozeß oder -herd auszuüben. Vorzugsweise werden die Arzneimittel den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent, enthalten.
Die neuen 17-Ester der Erfindung werden hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden Diole mit einem niedrigen Alkylorthovalerat in Gegenwart eines sauren Katalysators und anschließender Hydrolyse des erhaltenen 17a,21-Orthovalerats gemäß dem folgenden Reaktionsschema.
CH2OH
HO
CH2O OR
CO C
HO
HO
CH2OH
CO
■ O CO C4H9
worin die punktierte Linie die mögliche Anwesenheit einer Doppelbindung in 1-Stellung anzeigt und R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet.
Die Orthoveresterung wird bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 13O0C, vorzugsweise um 100 bis 1100C, 8 bis 24 Stunden durchgeführt, wobei das 17a,21-Orthovalerat der Formel III als Gemisch von zwei epimeren Orthoestern erhalten wird. Das erhaltene Orthovalerat wird anschließend mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hydrolysiert, wobei das 17-Monovalerat I erhalten wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Ein Gemisch von lg 6a,9a-Difluorhydrocortison, 3 cm3 Methyl-orthovalerat und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom bei 105° C (Badtemperatur) gehalten. Anschließend werden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid kristallisiert. Es wird das 17a,21-(l '-Methoxy)-n-Pentylidendioxy-6a,9a-difluor-zl4-pregnen-ll(3-ol-3,20-dion vom F. 179 bis 1830C, [α]!2 = +70,5° (Dioxan, c = 0,5%), erhalten.
Eine Suspension von 1 g dieses Produkts in 10 ecm Methanol wird mit 0,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf dem Wasserbad auf 40 bis 5O0C erhitzt. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das 6a,9a-Difluorhydrocortison-17-valerat erhalten, das aus Aceton/Äther umkristallisiert wird. F. 186 bis 19O0C, [α]2,2 = +31° ±2° (Dioxan, c = 0,5%). Die Ausbeute beträgt 75% der
Theorie. . ,
Beispiel2
Ein Gemisch von 2 g 6a,9a-Difluorprednisolon, 6 cm3 Methyl-orthovalerat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 cm3 Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom auf einem ölbad auf 1050C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird das 17a,21 - (1' - Methoxy) - η - pentylidendioxy-6α,9α - difluor - A1A - pregnadien -11/? - öl - 3,20 - dion erhalten, das ohne weitere Reinigung in 10 cm3 Methanol suspendiert, mit 0,5 cm3 einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf einem Wasserbad auf 40 bis 50° C erhitzt wird. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das 6a,9a-Difiuorprednisolon-17-valerat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther bei 176 bis 179° C schmilzt. Ausbeute: 80% der Theorie,
Beispiel 3
Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußerlichen Gebrauch nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 700C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus »Amphocerin K« und Wasser zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel 4
Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorhydrocortison-17-valerat
Cetylalkohol
Wasserfreies Lanolin
Destilliertes Wasser
Benzylalkohol
Flüssiges Paraffin
Weißes weiches Paraffin
Gewichtsprozent
0,05
0,50
5,00
5,00
0,50
20,00
68,95
Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol; das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel 5
Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
Bienenwachs
Wasserfreies Lanolin
Weißes weiches Paraffin
»Amphocerin K« Handelsname für
eine Salbengrundlage der
Dehydag, Deutsche Hydrierwerke
GmbH, Düsseldorf
Flüssiges Paraffin
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
55 6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
»Propylparaben« Handelsname für Hydroxybenzoesäurepropylester ..
»Methylparaben« Handelsname für Hydroxybenzoesäuremethylester...
Natriumlaurylsulfat
Propylenglykol
Stearylalkohbl ...'..
Weißes weiches Paraffin
Destilliertes Wasser auf 100%
Gewichtsprozent
0,300 0,015
0,025
1,000
12,000
25,000
25,000
0,10
5,00
5,00
20,00
25,00
14,90
30,00 Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wird auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75° C erwärmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird bis zum Erstarren gerührt.
Bei dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.
Beispiel 6
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
Cetostearylalkohol
Weißes weiches Paraffin
Flüssiges Paraffin
Isopropylstearat
Propylenglykol.
»Methylparaben«
»Propylparaben«
»Tween 80« Handelsname für teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden
Polyäthylenglykol 6000
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,050 12,000 6,480 6,480 3,240 3,240 0,180 0,050
0,200
4,950
63,130 Der Stearylalkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, eine Losung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen vorher mit Wasser gemischten und auf 750C erwärmten Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel9
Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
Flüssiges Paraffin
Weißes weiches Paraffin ,
Gewichtsprozent
0,025 29,975 70,000
Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 700C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt waren und auf 700C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.
Beispiel 7
Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 12O0C über 1 Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und sterile Tuben abgefüllt.
Beispiel 10
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten Gewichtsprozent
oa^a-Difluorhydrocortison-n-valerat
Äthylalkohol 95°C
Wasser 		0,4
40,0
59,0
0,6
35 Kölnischwasser
Komponenten Gewichtsprozent
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
Reines Cholesterin
Stearylalkohol
Weißes weiches. Paraffin
Flüssiges Paraffin 		0,3
3,0
8,0
51,0
37,7
Das aktive Produkt wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugesetzt.
Beispiel 11
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Der wirksame Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75° C erwärmt und geschmolzen waren, zugesetzt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.
Beispiel 8
Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorprednisolon-17-valerat
Äthylalkohol 95° C
Propylenglykol
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,03 50,00 20,00 29,97
Komponenten
Gewichtsprozent
6a,9a-Difluorhydrocortison-17-valerat
»Propylparaben«
»Methylparaben«.
Cetyltrimethylammoniumbromid ....
Propylenglykol
Stearylalkohol
Weißes weiches Paraffin
Flüssiges Paraffin
Destilliertes Wasser
0,025
0,015
0,025
1,000
12,000
15,000
12,775
22,500
36,660 Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugesetzt.
Beispiel 12
Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung gemäß Beispiel 11 hergestellt:
Komponenten
6a,9a-Difluorhydrocortison-17-vaIerat
Äthylalkohol 95°C
Glycerin
Propylenglykol
Destilliertes Wasser
Gewichtsprozent
0,05 40,00 10,00 30,00 19,95

Claims (3)

Patentansprüche:
1. öa^a-Difluorhydrocortison-lV-valerat.
2. oa^a-Dinuorprednisolon-lV-valerat.
3. Mittel, enthaltend 6a,9a-Difluorhydroeortison-17 - valerat oder 6a,9a - Difluorprednisolon-17-valerat neben üblichen inerten und physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DE19681668859 1967-03-01 1968-02-29 6alpha,9alpha-Difluorhydrocortison-bzw.prednilon-17-valerat Withdrawn DE1668859B1 (de)

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CN115466301A (zh) * 2022-08-29 2022-12-13 扬州奥锐特药业有限公司 一种甾体化合物，其晶型a及它们的制备方法和用途

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