DE1593517C2

DE1593517C2 - 17alpha,21-Diester des 9alpha,11ss-Dichlor-16alpha-methyl-1,4-pregnadien-17alpha,21-diol-3,20-dions,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel

Info

Publication number: DE1593517C2
Application number: DE19661593517
Authority: DE
Inventors: Hershel L Herzog; Elliot L Shapiro
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-08-30
Filing date: 1966-08-27
Publication date: 1973-04-05
Also published as: GB1096962A; CY580A; MY7100128A; DK118237B; BE686188A; DE1593517B1; NL6612190A; US3475466A; CH497405A; FR5833M

Description

a) 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion in 17«- und 21-Stellung mit entsprechenden Carbonsäuren verestert oder

b) ein in 17 «-Stellung mit einer entsprechenden Carbonsäure verestertes 9«,ll/3-Dichlor-16« - methyl - 1,4 - pregnadien - 17 «,21 - diol-3,20-dion in 21-Stellung verestert oder

c) ein in 21-Stellung mit einer entsprechenden Carbonsäure verestertes 9«,ll//- Dichlor-16« - methyl -1,4 - pregnadien -17«,21 - diol-3,20-dion in 17«-Stellung verestert oder

d) ein in 17λ- und 21-Stellung mit einer entsprechenden Carbonsäure verestertes 16«-Methyl -1,4,9 - (11) - pregnatrien - 17«,21 - diol-

a) 9«,llj8 - Dichlor -16« - methyl - 1,4 - pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion in 17«- und 21-Stellung mit entsprechenden Carbonsäuren verestert oder

b) ein in 17«-Stellung mit einer entsprechenden. Carbonsäure verestertes 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion in 21-Stellung verestert oder

c) ein in 21-Stellung mit einer entsprechenden Carbonsäure versetertes 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyll,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion in 17«-Stellung veresert oder

d) ein in 17«- und 21-Stellung mit einer entsprechenden Carbonsäure verestertes 16«-Methyll,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol-3,20-dion in 9«- und 11 ^-Stellung chloriert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine durch pharmakologische und klinische Untersuchungen belegte ungewöhnlich starke Wirkung als ent-

3,20-dion in 9«- und 11/J-Stellung chloriert. 40 zündungshemmende Mittel. In dieser Hinsicht sind

sie den entsprechenden 9«,ll/?-Dihalogenverbindungen, die eine Carbonsäureestergruppe nur in der 17«-

oder 21-Stellung enthalten, überlegen. Ferner haben

diese Verbindungen eine bei weitem stärkere entzündungshemmende Wirkung als die entsprechenden

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von 16/5-Methyl- oder 16-DesmethyIverbindungen. therapeutisch wirksamen Steroiden der Pregnanreihe, Die Carbonsäureestergruppe in der 17«- und

auf therapeutische Zubereitungen, die diese Steroide 21-Stellung enthält einen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, enthalten, sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Acylreste können beispielsweise gesättigte oder Entzündungshemmende Steroide der Pregnanreihe 5° ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische sind allgemein bekannt. Sie dienen in der Medizin zur oder gesättigte oder ungesättigte cycloaliphatische Behandlung von Entzündungen, rheumatischen Er- Reste sein.

krankungen und anderen Krankheiten. Zu den ersten Geeignet sind beispielsweise die Ester der Essigsäure,

Steroiden der Pregnanreihe, bei denen entzündungs- Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäiire, Valerianhemmende Wirksamkeit nachgewiesen wurde und die 55 säure und Cyclopropylcarbonsäure. Die Estergruppen insbesondere für die Therapie von Entzündungen ver- in der 17 α- und 21-Stellung müssen nicht gleich sein, wendet wurden, gehörten Verbindungen, die durch die Gemischte Diester, in denen der Acylrest in der 17«- Anwesenheit einer Doppelbindung in 4-Stellung oder Stellung von demjenigen in der 21-Stellung verschieden von Doppelbindungen in der 1- und 4-Stellung, ein ist, z. B. das 17a-Butyrat-21-acetat, das 17«-Propioketonisches Sauerstoffatom in der 3- und 20-Stellung, öo nat^l-acetat.dasnw-Acetat^l-butyra^dasna-Aceeine 17«-Hydroxylgruppe, ein ketonisches Sauerstoff- tat-21-propionat und das 17«-Butyrat-21-propionat,

atom oder eine ^-Hydroxylgruppe in der 11-Stellung und eine Hydroxylgruppe oder veresterte Hydroxylgruppe in der 21-Stellung gekennzeichnet sind. In den letzten Jahren haben Verbindungen der Pregnanreihe, die Halogen an die 9«- und 11 ^-Stellung gebunden haben, das Interesse als entzündungshemmende Mittel auf sich gezogen, nachdem von der Anmelderin festsind ebenfalls für die Zwecke der Erfindung geeignet.

In gewissen Fällen erhöht die Anwesenheit verschiedener Acylreste den Wert der Diesterverbindungen auf Grund der erhöhten Löslichkeit der erhaltenen Diester in pflanzlichen ölen oder Lipidträgern, mit denen sie in therapeutischen Zubereitungen vorliegen.

Typische erfindungsgemäße Verbindungen sind

ORIGINAL INSPECTED

3 4

9«,11/J - Dichlor - 16« - methyl - 1,4 - pregnadien- Wendung eines stark sauren Katalysators, durchgeführt

17\,21-diol-3,20-dion-17«,21-diacetat; -17\,2l-di- werden.

propionat; - 17λ,21 -dibutyrat; -17 λ,21-divalerat; Das 17«,21-Dipropionat von 9«,ll/f-DichIor- -17 \-acelat-21-propionat; -17-\-propionat-21-ace- 16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion als tat; -17«-acelat-21-butyrat; -^«-biilyrat-21-ace- 5 typischer Diester mit den gleichen Estergruppen in der tat; -17.\-acetat-21-valerat; -17\-valerat-21-acetat; 17«- und 21-Stellung kann beispielsweise durch Um- -17 \-proprionat-21-butyrat; 17\-bulyrat-21-propio- Setzung des Diols mit einem Gemisch von Trifluornat; - 17« - propionat - 21 - valerat; - 17λ - valerat- essigsäureanhydrid und Propionsäure bei einer Tempe-21-propionat; -17«-butyrat-21 -valerat; -17«-vale- ratur von etwa 80 bis 100⁰C für eine Dauer von etwa rat-21-butyrat; -n.ii^l-dicyclopropylcarboxylat. io 30 bis 90 Minuten hergestellt werden. Das so gebildete Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei 17«,21-Dipropionat von 9«,ll/i-Dichlor-16«-methyl-Verwendung als entzündungshemmende Mittel den l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion wird zweckmägroßen therapeutischen Vorteil, daß die durchschnitt- ßig durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionslichen Dosen kleiner sein können als bei den vorste- gemisch ausgefällt. Die Fällung kann dann abfiltriert hend genannten Monoesterverbindungen und auch bei 15 und durch Umkristallisation aus einem inerten organiden analogen Ιό/Ϊ-Methyl- und 16-Desmethylverbin- sehen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie düngen. Ferner erreichen die neuen Diester trotz der Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat,· Acetonkleineren Dosis ein höheres Wirkungsmaximum und Hexan, Äther in Hexan, oder durch Chromatographie eine größere Wirkungsdauer. unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, wie Die entzündungshemmende Wirkung der neuen 20 Silicagel oder Magnesiumsilicat, gereinigt werden. Die Diesterverbindungen wurde in vivo bei Ratten unter Umsetzung mit anderen entsprechenden aliphatischen Anwendung üblicher pharmakologischer Tests, z.B. Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Buttersäure, Valeriandes intrakutanen Taschentests, und klinisch bei örtli- säure oder Cyclopropylcarbonsäure in Gegenwart von eher Anwendung durch den McKenzie-Test (siehe Trifiuoressigsäureanhydrid oder mit den jeweiligen McKenzie und Atkinson, Topical Activities 25 Säureanhydriden in Pyridin, führt ebenso zu den entof Betamethasone Esters in Man. Arch. Derm. 1964, sprechenden Diestern, z. B. zum Acetat, Butyrat, VoI. 89, S. 741 bis 746) bestätigt. Die Eigenschaften der Valerat oder Cyclopropylcarboxylat.
gemäß der Erfindung hergestellten 17a,21-Dicarbon- Die gemischten 17«,21-Diesterderivate lassen sich säureesterderivate der 9«,llß-Dichlor-16«-methyl- ebenfalls leicht nach üblichen Veresterungsverfahren verbindungen hängen von der verwendeten Ausgangs- 3° herstellen, bei denen zweckmäßig in der ersten Stufe verbindung ab. die Herstellung des 21-Monoesterderivats der AusWenn die Ausgangsverbindung 9«,llß-Dichlor- gangsverbindung vorgenommen wird. Der 21-Mono-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion ist, ester selbst läßt sich leicht herstellen durch Behandlung erfolgt die Herstellung durch Veresterung in an sich · des 9«,11/?-Dichlor-16«-methyl-1,4-pregnadienbekannter Weise, wobei die gewünschten Acylgruppen 35 17«,21-diol-3,20-dions mit einem aliphatischen Carin die 17«- und 21-Stellungen eingeführt werden. Die bonsäurechlorid oder -anhydrid in Pyridin. Beispiels-Ausgangsverbindung kann ferner 16« - Methyl- weise kann das 21-Monopropionat hergestellt werden, l,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol-3,20-dion sein. In indem man das Diol mit Propionsäurechlorid oder diesem Fall erfolgt die Herstellung zunächst durch eine Propionsäureanhydrid in Pyridin bei einer Temperatur in an sich bekannter Weise vorgenommene Veresterung 40 von etwa 0 bis 30°C etwa 1 bis 24 Stunden umsetzt. Die und anschließende, in an sich bekannter Weise vorge- Ausfällung, Abscheidung und Reinigung des 21-Mononommene Halogenierung der so erhaltenen 17«,21-Di- esters kann in der vorstehend für den Diester beschrieesterverbindung unter Bildung der 9«,ll/?-Dichlor- benen Weise erfolgen. Jede gewünschte Estergruppieverbindung. Wenn die Ausgangsverbindung der ent- rung kann in die 21-Stellung durch Verwendung des sprechende 17«,21-Diester der vorstehend genannten 45 entsprechenden Säurechlorids oder Säureanhydrids 1,4,9(11)-Pregnatrienverbindungen ist, umfaßt das an Stelle des Propionsäurechlorids oder -anhydrids Verfahren natürlich nur die Halogenierungsstufe. Bei eingeführt werden.

einem weiteren möglichen Verfahren enthält die Aus- Die Einführung der zweiten und ungleichen Estergangsverbindung ohne Rücksicht darauf, ob sie eine gruppierung in die 17«-Stellung in der 21-Monoester-9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-przgnadien-17«,21-di-5» verbindung kann nach den gleichen Methoden erfolgen, öl - 3,20 - dionverbindung oder eine 16« - Methyl- die hier für die Doppelveresterungsreaktion beschriel,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol-3,20-dionverbindung ben werden. Beispielsweise kann das 17«-Butyratist, eine Estergruppe entweder in der 17«-Stellung oder 21-propionat von 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-prein der 21-Stellung, und diese Monoesterverbindungen gnadien-17«,21-diol-3,20-dion hergestellt werden, inwerden verestert, um die gewünschte Acylgruppe in die 55 dem man das" entsprechende 21-Propionat mit einem 17«- bzw. 21-Stellung einzuführen, die nicht bereits Gemisch von Trifluoressigsäureanhydrid und Buttereinen Acylsubstituenten enthält und, falls angebracht, säure etwa 30 bis 90 Minuten bei einer Temperatur von zur gewünschten Diester-Dihalogenverbindung halo- etwa 90 bis 100°C behandelt. Das 17«-Butyratgeniert. 21-propionat wird in der gleichen Weise wie das Die Veresterung zur Herstellung von Diestern mit 60 17«,21-Dipropionat aufgearbeitet, wobei die gereinigte der gleichen Estergruppe in der 17«- und 21-Stellung unsymmetrische Diesterverbindung erhalten wird,
wird nach üblichen Verfahren beispielsweise unter Sowohl die symmetrischen als auch die unsymmetri-Verwendung einer geeigneten Carbonsäure oder ihres sehen 17«,21-Diesterverbindungen gemäß der Erfin-Halogenids oder Anhydrids vorgenommen. dung können nach einem anderen bekannten Vereste-Die Veresterung kann durch Behandlung mit einer 65 rungsverfahren hergestellt werden, bei dem man eine Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und einer 9α,ll/J-DichIor-16α-methyl-l,4-pregnadien-17α,21-dientsprechenden niederen aliphatischen oder cycloali- ol-3,20-dionverbindung mit einem Alkylester einer phatischen Carbonsäure, gegebenenfalls unter Ver- Orthocarbonsäure in Gegenwart eines Säurekataly-

sators, der in typischer Weise eine Mineralsäure ist, Temperatur als auch die Reaktionsdauer hängen von und in Lösung in einem geeigneten organischen der Reaktionsfähigkeit der Rcaktionsteilnehmcr ab.

Lösungsmittel behandelt, wobei der entsprechende .

17«,21-Orlhoester gebildet wird, der durch Säure- Beispiel 1

hydrolyse in den entsprechenden 17A-Monoester um- 5 _Π,_λι21 - Dipropionsäureesler von 9*,11/M:>ichlor-

gewandelt wird. Die Einführung der Estergruppe, η die i^.mclhyl-lU-prcgnadien-n^l-dioI-3,2()-dion

21-StelIung, die die gleiche wie die Estergruppe in der

17«-Stellung oder verschieden davon sein kann, erfolgt Zu einer frisch hergestellten Lösung, die 50 ml

leicht nach den bereits beschriebenen Methoden. Propionsäure und 20 ml Trifluoressigsäiireanhydrid

In Fällen, in denen die Ausgangsverbindung für das io enthält, werden 5 g 9i\,ll/i-Dichlor-16'\-melhyl-Verfahren eine 9.\,ll/J-Dichlor-16ft-melhyl-l,4-pre- l,4-prcgnadien-17A,21-diol-3,20-dion gegeben. Das j^T"adien-17.\,21-dioI-3,20-dion-21-carbonsäureester- Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad etwa verbindung ist, oder wenn der 21-Monoester zuerst aus 45 Minuten auf 90"C erhitzt, dann gekühlt und mit der Verbindung gebildet wird, die freie Hydroxyl- 20 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird gruppen in 17a- und 21-Stellung enthält, kann die 15 dann in 700 ml Wasser gegossen, wobei ein Feststoff Veresterung der freien Hydroxylgruppe in 17·\-Stellung ausgefällt wird. Der rohe Diester als ausgefällte Subvorgenommen werden, indem der 21-Monoester stanz wird abfiltriert und dann durch Chromatographie zweckmäßig bei Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden mit an einer Säule gereinigt, die 500 g des Produkts der einem Acylierungsmittel behandelt wird, das ein Tri- Handelsbezeichnung »Florisil« (synthetisches Magnefluoressigsäureanhydrid, eine starke Säure als Kataly- 20 siumsilikat) enthält. Gleiche Fraktionen, die mit zusator und eine entsprechende niedere aliphatische oder nehmenden Anteilen von Äther in Hexan eluiert wercycloaliphatische Carbonsäure enthält. den, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.

In Fällen, in denen die Ausgangsverbindung 16 a-Me- Der so erhaltene gereinigte Diester wird aus Acetonthyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol-3,20-dionist, Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C. umfaßt die erste Stufe des Verfahrens die Veresterung 25 B e i s η i e 1 2

in üblicher Weise, beispielsweise nach einer der vorstehend beschriebenen Methoden, wobei die ge- 17*-Bulyrat-21-acetat von 9«,ll/?-Dichlor-16«-mewünschten Acylgruppen in die 17a- und 21-Stellungen thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion

eingeführt werden, worauf der Diester nach an sich _{A 21}._{Acetat von} Q^ll/i-Dichlor-lÖÄ-met bekannten Verfahren chloriert wird die insofern selek- 30 gnadien-17 «,21-diol-3,20-dion

tiv sind, als nur die 9(11)-Doppelbindung angegrinen
wird und die entsprechenden 9a,ll/?-Dichlorverbin- Zu einer Lösung, die 5 ml Pyridin Und 1 ml Essigdungen gebildet werden. Säureanhydrid enthält, wird 1 g 9«,ll/?-Dichlor-

Zu den geeigneten Chlorierungsverfahren gehören 16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion gedie Verfahren der britischen Patentschrift 928 301 der 35 geben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Anmelderin. Hierbei wird die Pregnatrienverbindung Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser vereinstufig oder zweistufig mit einem Chlorierungsmittel dünnt. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert. Der vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel umge- rohe Monoester wird durch Umkristallisation aus setzt, worauf die 9«,ll/?-Dichlorverbindung isoliert wäßrigem Methanol gereinigt, wird. Als Chlorierungsmittel werden bei den vorste- 40 norv ui u

hend genannten Verfahren die folgenden Verbindungen ^B· 17«-Butyral-21-acetat von 9* ll£-Dichlor-16*-meverwendet: thyl-l,4-pregnadien-17*,21-diol-3,20-d!on

Zu einer frisch hergestellten Lösung von 2,5 ml

1. Chlor Buttersäure und 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid wer-

2. Donatoren von molekularem Chlor, z.B. die 45 den 250mg des 21-Acetats von 9«,11//-Dichlor-Additionsverbindungen Jodbenzaldichlorid und 16a-methyl-l,4-pregnadien-17<\,21-diol-3,20-dion gep-Jodtoluoldichlorid, geben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf etwa

3. Chbrhalogenide, z. B. Jodmonochlorid, 95°C erhitzt und dann in Wasser gegossen, wobei ein

4. Gemische von Reagenzien, die einen positiven Feststoff ausgefällt wird. Der rohe Diester als ausge-Chlordonator enthalten, z. B. molekulares Chlor so fällte Substanz wird durch Chromatographie an oder eine Verbindung wie N-Chlorsuccinimid zu- Silicagel gereinigt, wobei Hexan mit zunehmenden sammen mit einem Halogen, das die gleiche oder Anteilen an Äther als Blutionsmiltel verwendet wird, eine höhere Elektronegativität hat als der positive Gleiche Portionen des eluierten Diesters (ermittelt Chlordonator. durch Dünnschicht-Chromatographie, Infrarot- und

55 UHravikleltanalysc) werden gereinigt. Das vereinigte

Beispielsweise kann die Chlorierung unter Einfiih- Eluat wird zur Trockene eingedampft. Der Diester

rung eines Chloratoms in die 9«- und 11 ^-Stellungen wird aus wäßrigem Methanol umkristallisierl. Schmelz-

nach diesen Verfahren vorgenommen werden durch punkl 196 bis 199" C.

Umsetzung der Pregnatrienverbindung mit einem . . .

Chlorierungsmittel, z. B. Chlor oder N-Chlorsuccini- 60 B e 1 s ρ 1 e I 3

mid, vorzugsweise in einem nichtrekationsfähigen 17a-Butyral-21-propional von 9^χ,11/ί- Dichlor-

Lösungsmiltel, z. B. in Eisessig oder in einem Chlor- Um-methyl-l,4-pregnadicn-17«,21-diol-3,2()-dion

kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform . ._ „, _;l , „ , _± „ ,.,„,,. ,,

oder Tetrachlorkohlenstoff, dem eine tertiäre orga- ^Λ- "^l-mclliylorlhobutyral von 9* 1^-D.chIor-

nische Base, wie Pyridin, zugesetzt worden ist. Das 65 l(">-methyl-l,4-prcgnadien-17«,21-diol-3,20-dK>n

9,11-Dihalogenicriingsverfahren wird zweckmäßig bei Zu einem Gemisch von 5 g9i<,ll/M)iehlor-l(i-Y-me-

Temperaturen von 5 bis 5()"C für eine Dauer von lhyl-l,4-pregnadien-17 \,2l-diol-3,20-dion in 1150 ml

30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Sowohl die trockenem Bcn/ol werden 2,85 ml Trimelhyl-ortho-

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butyrat und 136,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat beschriebene Weise wird das 17«,21-Methyl-orthoals Säurekatalysator gegeben. Das Reaktionsgemisch valerat von 9a,ll/?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnawird 30 Minuten gerührt, worauf 5 g Natriumcarbonat dien-17a,21-diol-3,20-dion erhalten. Der Methyl-ortho- und 5 ml Pyridin zugesetzt werden. Nach Einengung valeriansäureester wird auf die in Teil B. von Beispiel 3 auf ein kleines Volumen wird Hexan zugesetzt, bis sich 5 beschriebene Weise hydrolysiert, wobei der 17«-Valeeine Fällung bildet. Diese Fällung wird abfiltriert und riansäureester von 9«,ll/?-Dichlor-16a-methyldann durch Chormatographie an Silicagel gereinigt, l,4-pregandien-17«,21-diol-3,20-dion erhalten wird, wobei zunächst Chloroform und dann 10% Äthyl- Der 17 α-Valeriansäureester (0,1mg) wird dann mit acetat in Chloroform als Elutionsmittel verwendet 0,5 mg Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin auf die in werden. Gleiche Fraktionen (ermittelt durch Dünn- io Teil C von Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, schicht-Chromatographie sowie Infrarot- und Ultra- wobei das 17«-Valerat-21-acetat von 9«,ll/?-Dichlorviolettanalyse) werden vereinigt. Das vereinigte Eluat 16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion erwird zur Trockene eingedampft und das Orthobutyrat halten wird. Schmelzpunkt 180 bis 182°C.

aus Aceton-Hexan umkristallisiert. _ . . , ,

Beispiele

B. 17«-Butyrat von 9a,ll/3-Dichlor-16«-methyl-

l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion 17«,21-Dibuttersäureester von 9«,11/S-Dichlor-

„ . _T.. οι ο ι c · ·· j η an ι 16a-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion

Zu einer Losung vcn 31,8 ml Essigsaure und 0,69 ml

Wasser werden 2,32 g 17«,21-Methyl-orthobutyrat Zu einer frisch hergestellten Lösung von 50 ml

von 9«,ll/S-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien- 20 Buttersäure und 20ml Trifluoressigsäureanhydrid

17a,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch werden 5 g 9a,ll/?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregna-

wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dien-17«,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktions-

wird Wasser zugesetzt, bis sich eine Fällung bildet. Die gemisch wird 45 Minuten auf dem Dampfbad auf etwa

Fällung wird abfiltriert. Das rohe Produkt wird durch 90⁰C erhitzt, dann der Abkühlung überlassen und mit

Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt. 25 20 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in

^„__, „., . _A η. λλ ο T^- λ.λ 700 ml Wasser gegossen und die sich bildende Fällung

C. 17«-But_yrat-21-prop,onat von 9_Ä,ll/?-Dichlor- _{aMltriert Der} rohe Diester wird durch Chromatci 16«-meth_yl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion _{graphie an einef Säu},_{e gereinigtj die 500 g} des Produkts Zu einer Lösung von 1 ml Pyridin und 0,5 ml Prop- der Handelsbezeichnung »Florisil« enthält. Gleiche

ionsäureanhydrid wird 0,1 g des gereinigten 17 a-Buty- 30 Fraktionen, die mit Hexan, das zunehmende Ätherrats von 9«,ll/?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien- anteile enthält, eluiert werden, werden vereinigt und 17«,21-diol-3,20-dion gegeben. Das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene gereinigte wird 1 Stunde bei 70°C gehalten, dann gekühlt und in Diester wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. ; Wasser gegossen. Die Fällung wird abfiltriert und durch Schmelzpunkt 176 bis 180° C. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt. 35

Beispiel 4

_{Λη n} . . _Λ1 . , . η -Μ β rv ui 17a,21-Dicyclopropylcarbonsäureestervon9a,ll/?-Di-

17«-Propionat-21-butyrat von 9«,ll/?-D,chlor- cUor.^.rn^i.^prcg^akn-llccai-diol-daO.dion

16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion ^J

α ii η 4. * η 11 β Tvti ι/c *u ι ⁴° 5 g 9«,ll/S-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-

A. 21-Butyrat von ^«,ll^Dichlor-lo^methyl- n^l-diol-sVdion werden mit einer frisch herge-

l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion _ste„_{ten Lösung behandelt>
die 5Oml} Cyclopropyl-

Auf die im Teil A. von Beispiel 2 beschriebene Weise carbonsäure und 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid entwird 1 g 9a,ll/3-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien- hält. Durch Aufarbeitung auf die in Teil A. von Bei-17«-21-diol-3,20-dion zu einer Lösung von 5 ml Pyri- 45 spiel 1 beschriebene Weise wird der gereinigte und din und 1 ml Buttersäureanhydrid gegeben. Das abfil- umkristallisierte Diester erhalten. Schmelzpunkt 227 trierte rohe Produkt wird durch Umkristallisation aus bis 231° C. wäßrigem Methanol gereinigt. Beispiel 8

B. 17«-Propionat-21-butyrat von 9«,11-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion 17«,21-Diacetat von g^ll/S-Dichlor-loa-methyl-

„ r · , , ,, τ ·· -> r 1 l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion

Zu einer frisch hergestellten Losung von 2,5 ml

Propionsäure und ImI Trifluoressigsäureanhydrid Zu einem Gemisch von 5 g9«,ll/?-Dichlor-16«-mewerden 250 mg 21-Butyrat von 9a,ll-Dichlor-16«-me- thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion in 1150 ml thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion gegeben. 55 trockenem Benzol werden 2,85 ml Triäthyl-orthoacetat Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 95°C erhitzt. und 136,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gege-Das rohe Produkt Wird auf die in Teil B. von Beispiel 2 ben. Durch Aufarbeitung auf die in Teil A von Beibeschriebene Weise abgetrennt und gereinigt. spiel 3 beschriebene Weise wird das 17«,21-methyl-. . _T orthoacetat von 9a,ll/S-Dichlor-16a-methyl-l,4-pre- ü e 1 s ρ 1 e 1 5 _{6o gnadien} . _{17 Ä)}21 - diol - 3,20 - dion erhalten. Das

17«-Valerat-21-acetat von 9«,ll/?-Dichlor-16«-me- 17«_s21-Methylorthoacetat wird auf die in Teil B von

thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion ^¹⁵Pf^{1 3} beschriebene Weise hydrolysiert wobei das

^{3 y} ⁶ 17a-Acetat von 9«,ll/?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pre-

Zu einem Gemisch von 5 g 9a,ll/?-Dichlor-16a-me- gnadien-17«,21-diol-3,20-dion erhalten wird. Das

thyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion in 1150 ml 65 17«-Acetat (0,1mg) wird mit 0,5 ml Essigsäureanhy-

trockenem Benzol werden 2,85 ml Trimethylortho- drid in 1 ml Pyridin auf die in Teil C von Beispiel 3

valeriansäureester und 136,5 ml p-Toluolsulfonsäure- beschriebene Weise behandelt, wobei das 17«,21-Di-

monohydrat gegeben. Auf die in Teil A. von Beispiel 3 acetatvon9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien- .

309 614/177

9 10

17a,21-diol-3,20-dion erhalten wird. Schmelzpunkt . .

246bis248°C. Beispiel 10

Auf analoge Weise wie in den vorstehenden Bei- _{Die Zubereitun}g dieses Beispiels hat die Form einer

spielen beschrieben, erhalt man die folgenden Diester: wäßrigen Lotion

n-x-Acetat^l-dimethylacetat von 9«-ll/?-Di- ⁵ _Bestandteiie

chlor-lÖÄ-methyl-l^-pregnadien-na^l-dioI- bestandteile

3,20-dion vom Schmelzpunkt 226 bis 229⁰C; 17 «-Propionat-21-butyral von

17«-Isobutyrat-21-acetat von 9a,ll|S-Dichlor- 9«,lljS-Dichlor-16«-methyl-

16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion ₁₀ l,4-pregnadien-17«,21-diol-

vom Schmelzpunkt 238 bis 24O⁰C; 3,20-dion 1,0

17«-Acetat-21-trimethylacetat von 9 «,11 β-ΌΊ- Lösungsvermittler der Handels-

chlor-loa-methyl-l^-pregnadien-na^l-diol- bezeichnung »Acrysol A 3«

3,20-dion vom Schmelzpunkt 226 bis 229^c C; (Hersteller Rohm und Haas) 850,0

17«,21-Dicyclopropylcarboxylat von 9 «,11/J-Di- _1$ Gereinigtes Wasser 149,0

chlor-löa-methyl-l^-pregnadien-nfli^l-diol- Riechstoff nach Bedarf

3,20-dion vom Schmelzpunkt 227 bis 231°C. _{Die Lotion wifd hergeste}|_{lt5 indem der} wirkstoff im

Die gemäß der Erfindung hergestellten Diester Wasser dispergiert und die Dispersion bei Raumkönnen als Medikamente zweckmäßig in Form von temperatur unter ständigem Rühren zum Acrysol A 3 therapeutischen Zubereitungen verwendet werden, die 20 gegeben wird. Nach Zugabe des Riechstoffs wird das den Wirkstoff in Mischung oder in Verbindung mit Gemisch gerührt, bis es homogen ist. einem pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoff ent- . . . halten. Zur örtlichen Anwendung, z. B. zur Heilung . B e 1 s ρ 1 e 1 11 von Entzündungen, haben die therapeutischen Präpa- _{Die Zubereitung diese}s Beispiels hat die Form einer rate in typischer Weise die Form von Salben, die sowohl as λ, _w„„_a„_{r T} „.;..

, , 1M1 111 11 ■ 1 ·· J-T- Wl-WdSaCr-IAHlUIl.

hydrophil als auch hydrophob sein können, die Form

von Lotionen, die wäßrig, nicht wäßrig oder vom Bestandteile g/kg

Emulsionstyp sein können, oder die Form von Cremes. . .

Geeignete pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe (Vormischung A)

sind Substanzen, die die Diester nicht schädigen. Ge- 30 Meannsaure (

eignet sind beispielsweise die folgenden Substanzen für Wasserfreies Lanolin (USP) 20,0

sich oder in Mischung miteinander: Wasser, Öle, Fette, Uleinsaure (Ui>V) · · icm'"' "'"

Polyester, Fettsäuren, Polyalkylenglykole, Wachse und ^^U^_i ^d^^fbeazoat ^{USP)""' JA

Gele. Im allgemeinen sind die gemäß der Erfindung Mineralöl CLJbFj HSV

hergestellten Diester in einem geringeren Anteil an- 35 lV°™iscnungJB) _wrT«,_m , _c

wesend, und der Hilfsstoff macht den größeren Anteil Methyl-p-hydroxybenzoat (USP) .. 1,5

dieser therapeutischen Zubereitungen aus. Bei typi- Ir ^t"ⁿ\ ν ; '" *'." " '

sehen Zubereitungen, die sich zur örtlichen Anwendung Tnathanolamin (Gemisch von

eignen, werden die Bestandteile so bemessen, daß sie ti ^^! ^Π) ί \ " Vi"i "τ;·"'" '

etwa 0,01 bis etwa 0,25 Gewichtsprozent des Diesters 4° 17«,21-Dibutyrat von 9«,11^-Di-

enthalten chlor-loa-methyl-l^-pregnadien-

Die folgenden Beispiele 9 bis 13 beschreiben einige 17a,21-diol-3 20-dion 2,5

therapeutische Zubereitungen, die sich zur örtlichen Jereimgtes Wasser 632 8

Anwendung eignen, und ihre Herstellung. Riechstoff nach Bedarf

. . 45 Die Lotion wird hergestellt, indem die vorher auf

B e 1 s ρ 1 e 1 y ₇₂o_C Ritzte Vormischung B unter ständigem Rühren

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer ^zu ^⁵L auf 75⁰C erhitzten Vormischung A gegeben

hydrophilen wasserfreien Salbe. ^W1f^d- P™ 9™^ISC£ ^m?^d _A f^f I⁵ ^C. S*¹*¹¹· Nach Zu-

gäbe des Riechstoffs wird das Gemisch unter standigem

Bestandteile g/kg So Rühren weiter auf 3O⁰C gekühlt.

Polyäthylenglykol Beispiel 12

(Molekulargewicht 4000), USP .... 315,0

Polyäthylenglykol Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer

(Molekulargewicht 400), USP 634,9 . hydrophoben wasserfreien Salbe.

17«,21-Dipropionatvon _ _t ._t .. .,

9«,ll/3-Dichlor-16_a-methyl- Bestandteile g/kg

dil

Stearylalkohol (USP) 30,0

3,20-dion 0,1 Weißes Wachs (USP) 84,0

Riechstoff nach Bedarf _6o Weißes Petrolatum (USP) 885,0

Die Salbe wird hergestellt, indem das Polyäthylen- I⁷"^o^'?¹'¹?^⁰^ \^on

glykol 4000 zusammen mit dem Polyäthylenglykol 400 ^«,ll^-Dichlor-löa-methyl-

bei 6O⁰C geschmolzen wird. Das Glykolgemisch wird l,4-pregnadien-17«,21-diol-

auf 55°C gekühlt, worauf das 17a,21-Dipropionat von „'r°'^dl0!L Aj r

9«,llj9-Di(ihIor-16«-inethyl-l,4-pregnadien-17«,21-di- 65 Riechstoff nach Bedarf

ol-3,20-dion eingerührt wird. Dann wird der Riech- Die Salbe wird hergestellt, indem das Petrolatum,

stoff zugesetzt und das Gemisch unter ständigem der Stearylalkohol und das weiße Wachs bei 65 bis

Rühren auf 3O⁰C gekühlt. 70⁰C zusammen geschmolzen werden. Das Gemisch

wird dann unter Rühren auf 50⁰C gekühlt, worauf der Wirkstoff zugesetzt und durch Rühren im Gemisch dispergiert wird. Nach Zugabe des Riechstoffs wird das Gemisch unter Rühren auf 3O⁰C gekühlt.

Beispiel 13

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer Creme.

Bestandteile

g/kg

(Vormischung A)

Salbengrundlage der Handelsbezeichnung »ARLACEL«
(Hersteller Atlas Chemical Inc.)... 155,0

Walrat (USP) 38,0

Cetylalkohol 12,0

Mineralöl (USP) 20,0

Glyzerin (USP) 45,0

(Vormischung B)

Gereinigtes Wasser 728,7

Methyl-p-hydroxylbenzoat (USP).. 1,2

17«,21-Dipropionat von
9 «,ll(S-Dichlor-16 «-methyll,4-pregnadien-17«,21-diol-

3,20-dion 0,1

Riechstoff nach Bedarf

Die Creme wird hergestellt, indem die auf 75° C erhitzte Vormischung B unter ständigem Rühren zu der auf 72⁰C erhitzten Vormischung A gegeben wird. Das Gemisch wird auf 40⁰C gekühlt, worauf der Riechstoff zugesetzt wird. Das Gemisch wird dann unter ständigem Rühren auf 30⁰C gekühlt.

Außer in Form der vorstehend beschriebenen Zubereitungen zur örtlichen Anwendung können die gemäß der Erfindung hergestellten Diester zur Heilung gewisser Entzündungen subkutan und/oder intramuskulär zweckmäßig in Form von wäßrigen Suspensionen, die sich zur Injektion eignen, verabfolgt werden. Die Injektion der therapeutischen Zubereitungen, die die

gemäß der Erfindung hergestellten Dieste^enthalten, ist mit einer ungewöhnlich lange anhaltenden systemischen entzündungshemmenden Wirkung verbunden. Diese verlängerte Wirkungsdauer wurde bei üblichen Versuchen zur Ermittlung der Überlebensrate von Ratten, deren Nebennierengewebe entfernt worden war, bestätigt. Gewöhnlich werden die injizierbaren therapeutischen Zubereitungen so zusammengestellt, daß sie pro Liter 1 bis 3 g des Diesters als Wirkstoff enthalten.

Eine injizierbare therapeutische Zubereitung, die in diesem Fall die Form einer wäßrigen Suspension hat, wird im folgenden Beispiel beschrieben.

Beispiel 14

Bestandteile

17<x,21-Dibutyrat von 9«,ll/9-Dichlor-lOÄ-methyl-l^-pregnadien-

17«,21-diol-3,20-dion

Wasserfreies Dinatriumphosphat

(USP)

Mononatriumphosphat-

monohydrat (USP)

Alkyldimethylbenzyl-

ammoniumchlorid (USP)

Wasser zur Injektion (USP)

g/kg

3,0

7,1
3,4

0,2
1,01

Die wäßrige Suspension wird hergestellt, indem die Phosphatpuffer und das Benzylammoniumchlorid in ungefähr 80°/₀ des zur Injektion dienenden Wassers gelöst werden und die Lösung gerührt wird, bis sie homogen ist. Sie wird dann durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, filtriert. Das Filtrat wird in einem

• geschlossenen sterilen Gefäß aufgefangen. Der vorher sterilisierte Wirkstoff wird aseptisch in einem Teil der Lösungs suspendiert und dann durch eine Kolloidmühle gegeben, bis sämtliche Stereoidteilchen gleichmäßig dispergiert sind. Die Kolloidmühle wird mit dem Rest der Lösung gespült und das Volumen des Ansatzes mit sterilem Injektionswasser auf 11 aufgefüllt.

Claims

Patentansprüche: gestellt worden war, daß diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung haben. Die Forschungs- und Versuchsarbeit im Zusammenhang mit der entzündungshemmenden Wirkung von Steoriden der Pregnanreihe führte nun zu der der Erfindung zugrunde liegenden Auffindung einer weiteren Klasse von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe. Die Erfindung betrifft neue Steroide mit entzün-

1. 17\,2l-Diester des 9«,ll/?-Dichlor-16«-mcthyl-1,4-pregnadien-17λ,2 1 -diol-3,20-dions mit je einer bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure.

2. 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-1,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-17«,21-di-propionat.

3. 9«,ll/i-DichIor-16«-methyl-l,4-pregnadien- io dungshemmender Wirkung, nämlich die 17«,21-Di-17\,21-diol-3,20-dion-17«,21-di-butyrat. ester des 9«,ll/?-Dichlor-16A-methyl-l,4-pregnadien-

4. 9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien- -17«,21-diol-3,20-dions mit je einer bis zu 5 Kohlen-17«,21-diol-3,20-dion-l7«-butyrat-21-acetat. stoffatome enthaltenden Carbonsäure, ferner Verfah-

5. Therapeutisches Mittel mit antiinflammatori- ren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel, scher Wirkung, enthaltend mindestens einen Diester 15 die die neuen Steroide enthalten.

nach einem der Ansprüche 1 bis 4 neben üblichen Das Verfahren zur Herstellung von 17«,21-Diestern

inerten Träger- und/oder Hilfsstoffen.

6. Verfahren zur Herstellung von 17«,21-Diestern des 9«,ll^-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dions mit je einer bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

des 9«,ll/?-Dichlor-l6«- methyl- 1,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dions mit je einer bis zu 5 C-Atomen enthaltenden Carbonsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise