DE3028255C2 - 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregan-1,4-dien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregan-1,4-dien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff die in Anspruch 1 definier·' -Verbindung.
Die Erfindung betrifft das 9e,ll>?-Dichlor-16flr-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Die erfindungsgemäße Verbindung bildet ein Glied einer bekannten Familie von Verbindungen, die beispielsweise nach dem in der FR-PS 23 42 738 oder in der Zusatzanmeldung 23 81 065 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Das vorstehend genannte Patent beschreibt die Verbindungen der Formel:
in der L ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und
entweder Y in ll/J-Stellung ein Chloratom bedeutet und X in 9<z-Stellung ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet,
oder Y in ll/?-Stellung ein Fluoratom bedeutet und X in 9e-Stellung ein Chloratom bedeutet.
Die Zusatzanmeldung 23 81 065 beschreibt das 9ur,ll)8-Dichlor-16ff-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung besitzt bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine überraschende anti-inflammatorische Aktivität »in loco«, die auf den Bereich der Inflammation, wo sie verabreicht worden ist, begrenzt ist, wobei das Produkt frei von systemischen Wirkungen ist.
Diese außergewöhnliche Aktivität »in loco« unterscheidet die erfindungsgemäße Verbindung eindeutig von den bisher bekannten Verbindungen.
Der nachstehende experimentelle Teil zeigt klar die Umsrschiede hinsichtlich der anti-inflammatorischen Aktivität »in loco« zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung und den Verbindungen des genannten Patents und insbesondere 9ar,ll/?-Dichlor-16ur-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, das ein weiterer Ester des 9ff,ll./8-Dichlor-16ff-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dions ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist überdies bei buccaler Verabreichung inaktiv.
Diese Dissoziation zwischen der anti-inflammatorischen Aktivität »in loco« und der Aktivität über den allgemeinen Kreislauf ist besonders interessant, da sie es gestattet, die erfindungsgemäße Verbindung in Dosen zu verwenden, bei denen klassische Nebenwirkungen des Cortison-Typs nicht zu befürchten sind.
Diese Abweichung zwischen der anti-inflammatorischen Aktivität »in loco« und der anti-inflammatorischen Aktivität über den allgemeinen Kreislaufund insbesondere über den buccaien Weg ist besonders interessant für Verwendung in Aerosolform.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann somit in der Therapie zur Bekämpfung von Asthma und in gleicher Weise auch von Ödemen, Dermatosen, Pruriten, verschiedenen Ekzemformen und Sonnenerythemen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierte Verbindung enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf lokalem Weg durch Auftragen auf die Schleimhäute oder auf die Haut verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin
verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie als Aerosolpräparate, Pulver, Salben, Cremes und Gele.
Sie werden nach üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei in Excipienten einverleibt werden, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Alkohole, wie Glykole, verschiedene Netz-, Dispcrgier- oder Emulgiermittel, Konservie- s rungsstoffe sowie Talk und Stärke.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit vom Patienten und der jeweiligen Erkrankung und kann z. B. zwischen 1 und 6 Zerstäubungen je Tag eines Aerosolpräparats, die die Verabreichung von 0,1 '->is 2 mg Wirkstoff je Zerstäubung gestatten, betragen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des ^,lljS-Dichlor-loff-methyWl-oxycarbonyl-dicyclohexylmethyloxypregna-l^dienO^O-dions entsprechend dem in der vorstehenden FR-PS oder in der vorstehenden Z-isatzanmeldung angegebenen Verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 9ff,ll>Dichlor-16ff-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion mit einer Verbindung der Formel A:
O "
in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und so die gewünschte Verbindung erhält.
X bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, und die Erfindung erstreckt sich vor allem auf ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 9ff,ll>Dichlor-16ff-methyJ,21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion mit dem Dicyclohexylcarbinolchlorformiat umsetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die Umsetzung zwischen dem ^,ll./^Dichlor-loe-methyl^l-hydroxypregna-l^-dien-S^O-dion und der Verbindung der Formel A wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z. B. Pyridin oder Kollidin durchgeführt. '
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
9ff,ii^-Dichior-i6ff-metπyi-2i-oxycarbonyidicyciohexyίmethyioxypregna-l,4-dien-3,20-dion
Man löst 2 g 9ff,ll>Dichlor-16ur-methyl-21-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (hergestellt gemäß dem in der unter der Nr. 23 81 065 veröffentlichten Zusatzanmeldung beschriebenen Verfahren) in einer Lösung die 4 cm3 Pyridin und 8 cm3 Dioxan umfaßt. Man kühlt die so erhaltene Lösung auf 0+50C ab und fügt 4 cm'3 Dicyclohexylcarbinolchlorformiat in Lösung in 12 cm3 Dioxan zu. Man läßt die Temperatur wieder auf 20 bis 25° C ansteigen und rührt 5 Stunden. Man gießt in Eiswasser,sixtrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphasen mit 0,1 η-Schwefelsäure und anschließend mit Wasser. Man erhält so 5,9 g eines rohen Harzes, das man an Siliciumdioxid Chromatographien, wobei man mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C) (1/1) und anschließend mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (3/1) eluiert. Man erhält so 3,288 g Harz (Rf = 0,16), das man in der Wärme in Äthanol löst. Man kühlt die erhaltene Lösung ab. Das Produkt kristallisiert. Man saugt es ab, wäscht es mit Äthanol und trocknet es. Man gewinnt nach dem Trocknen 2 8 g des gewünschten Produkts vom F = etwa 140° C. [a]„ = +133 ± 2° (c = 1%, Äthanoi).
Beispiel 2
Pharmakologische Untersuchung der nachstehend als Produkt A bezeichneten
erfindungsgemäßen Verbindung, die durchgeführt wurde im Vergleich zu
9ar,lly?-Dichlor-16ar-methyl-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion (nachstehend als Produkt B bezeichnet) 9ff,ll>Dichlor-16ff-rnethyl-21-pentanoyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (nachstehend als Produkt C bezeichnet) und zu dem 21-Oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy-derivat von Dexamethason (nachstehend als Produkt D bezeichnet)
A. Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität bei oraler Verabreichung
Sie wurde gemäß dem klassischen Granulom-Test ermittelt. Bei der verwendeten Technik, einer Modifikation der Methode von R. Meier et coil. [Experientia, 6,469 (1950)], erhalten übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baumwollkügelchen von jeweils 10 g unter die Thoraxhaut. Die orale Behandlung, die sogleich nach dieser Implantation beginnt, dauert 2 Tage bei zwei Verabreichungen je Tag. »6 Stunden nach der letzten Einnahme entsprechend dem 3. Tag werden die Tiere getötet.
Die von dem gebildeten Granulomgewebe umgebenen Pellets werden in frischem Zustand und anschließend
nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei 60°C gewogen: Das Granulomgewicht wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.
Das Gewicht der Thymusdrüsen, die gleichzeitig mit dem Granulom entnommen wurden, gestattet es, die thymolytische Aktivität der Produkte zu bewerten.
Die als AD50 (nämlich der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms zu 50% herbeiführt, und in der Dosis, die eine Involution des Thymus zu 50% herbeiführt) ausgedrückten Ergebnisse sind die folgenden:
Produkte Granulom Thymus
Produkt A inaktiv bei 50 mg/kg inaktiv bei 50 mg/kg
Produkt B > 100 mg/kg 50 mg/kg
Produkt C > 50 mg/kg 15 mg/kg
Produkt D > 1,6 mg/kg < 1,6 mg/kg
Schlußfolgerung
Das Produkt A ist ebenso wie die Produkte B und C des Stands der Technik bei der oral .>~ Verabreichung im Vergleich zu Produkt D sehr wenig aktiv.
B. Untersuchung der anti-inflammatorischen Aktivität »in loco«
Die verwendete Technik stellt eine Modifizierung der vorangegangenen Technik dar, bei der Ratten unter die
Thoraxhaut eine Implantation von zwei Baumwollpellets, die das zu untersuchende Produkt enthalten, erhalten. Die Pellets wurden in der folgenden Weise hergestellt: Man löste die zu untersuchenden Produkte in 20 μί
Äthanol, die auf jedes Baumwollpellet aufgetragen werden, und die Pellets werden dann während 24 Stunden bei 400C zum Trocknen gebracht, bevor sie implantiert werden. Die Aktivität wird in mg je Pellet ausgedrückt.
Die Tiere werden am Morgen des dritten Versuchstages getötet, und die von dem Granulomgewebe umgebenen Pellets werden in frischem Zustand und nach einer Verweilzeit von wenigstens 18 Stunden bei 60°Cgewogen. Das Granulomgewicht wird nach dem Abziehen des anfänglichen Baumwollgewichts erhalten.
Es werden auch die Thymusdrüsen entnommen, und ihr Gewicht gestattet es, die systemische thymolytische Aktivität der Produkte zu bewerten.
Die untersuchten Produkte sind die Produkte A, B, C und D.
Die als AD50/je Pellet, d. h. in einer Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms zu 50% und eine Involution der Thymusdrüse zu 50% herbeiführt, ausgedrückten Ergebnisse sind die folgenden:
Produkte Granulom Thymus
Produkt A 0,0008 mg inaktiv bei 0,100 mj,
Produkt B 0,012 mg 0,360 mg
Produkte >0,100mg >0,100mg
Produkt D 0,001mg 0,007 mg
Schlußfolgerung
Ok3 Produkt A besitzt eine Aktivität »in loco«, die derjenigen der Produkte B, C und D überlegen ist, wie es Jie an dem Granulom erhaltenen Ergebnisse zeigen. Im Gegensatz hierzu besitzt aas Produkt A ebenso wie die Produkte B und C bei weitem geringere systemische Wirkungen als das Produkt D, wie es die an dem Thymus erhaltenen Ergebnisse zeigen.
Beispiel 3
Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellte ein Aerosol her, das Dosen mit dem folgenden Gehalt freigab, von jeweils:
Produkt A 0,5 mg
Emulgiermittel 0,15 mg
Treibmittel 50 mg

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 9β,llJS-Dichlor-16ff-methyl-21-oxycaΓbonyIdicyclohexylmethyloxypΓegan-l,4-dien-3^0-dion.
2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man das 9ff,ll>S-Dichlor-16ff-methyl-21-hydroxy-prcgna-l,4-dien-3r20-dion mit einer Verbindung der Formel A:
ίο X—C — O — C—( \ (A)
Il I /\
— C — O — C—( \
DE3028255A 1979-07-26 1980-07-25 9&alpha;,11&beta;-Dichlor-16&alpha;-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexyl-methyloxypregan-1,4-dien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE3028255C2 (de)

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