DE1768106B1

DE1768106B1 - 17alpha,21-(1'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6alpha,9alpha-difluor-delta?-pregnen- und -delta?-pregnadien-11ss-ol-3,20-dion

Info

Publication number: DE1768106B1
Application number: DE19681768106
Authority: DE
Inventors: A Ercoli; R Gardi
Original assignee: VISMARA F SpA
Current assignee: VISMARA F SpA
Priority date: 1967-04-01
Filing date: 1968-04-01
Publication date: 1971-11-11
Also published as: GB1199362A; IT1056712B; DK118603B; FR8048M

Description

durch die folgende Struktur in den 17,20 und 21-Stel- i5 und pflanzliche öle, gesättigte oder ungesättigte Fettl ii Alkhl Pllkhl

lungen:

20 CO

— O

OR

R¹

worin R einen aliphatischen, 1 bis 9 Kohlenstoffgg g

säuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole, wie z. B. Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser. Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, Vaselinöl, Siliconfette, die physiologisch inert sind, Natriumalginat und zusätzlich Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel und Farb

g g

atome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen 25 stoffe sowie Parfüms. Die Arzneimittel gemäß der llihih 4 bi 6 Khlff hl fd k h i

cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen, 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, ß-Carboxyäthyl-, /S-Carbo-

Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel wie z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure, d. h. Methyl-, Äthyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Quecksilberderivate, wie z. B. des Merhil d idi i

y ßyy / y, Q,

methoxyäthyl- oder ß-Carbäthoxyäthylrest und R¹ 30 thiolats, oder quaternäre Ammoniumderivate, wie

einen niedrigen Alkylrest bedeutet.

Die 17a,21-cyclischen Orthoester des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons mit von 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Fett-

z. B. Cetyl-trimethylammoniumbromid, enthalten, die neben einer Oberflächenaktivität eine gute bakteriostatische Aktivität aufweisen.
Die 17,21-Orthobutyrate von 6a,9a-Difluorhydro-

säuren sind im wesentlichen wirksamer als die ver- 35 cortison und 6a,9a-Difluorprednisolon sind in den wandten Hormone, und unter diesen Verbindungen Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer aussind die 17,21-Orthovalerianate (R = η-Butyl) bevor- reichenden Menge vorhanden, um die gewünschte zugt. terapheutische Wirkung auf den Entzündungsprozeß

Es wurde nun gefunden, daß zwei bestimmte, neue oder -herd auszuüben. Vorzugsweise werden die Steroidorthoester, nämlich die 17,21-Orthobutyrate 40 Arzneimittel den aktiven Bestandteil in einer Menge des 6a,9a-Difluorhydrocortisons und 6a,9a-Difluor- von 0,0005 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,005 prednisolons, gegenüber den vorstehend genannten bis 0,5 Gewichtsprozent, enthalten. Orthoestern verbesserte entzündungshemmende Wir- Um die Beständigkeit des aktiven Bestandteils

kung bei äußerlicher Anwendung zeigen, wie aus in den wäßrigen Trägern zu verbessern, ist es ratsam, Versuchen hervorgeht, die besonders auf die Mes- 45 den pH-Wert des Arzneimittels auf nicht unter 7 sung der entzündungshemmenden Wirkung einer einzustellen, z. B. indem man eine organische oder Substanz bei äußerlicher Anwendung ausgelegt sind anorganische Base, wie beispielsweise Triäthanolamin, (z. B. beim Vasokonstrictionsversuch oder bei der zugibt.

Probe auf Antigranulom). Die neuen 17,21-Orthoester der Erfindung werden

Dementsprechend werden durch die Erfindung 50 hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden Diole die 17,21-Orthobutyrate des 6a,9a-Difluorhydrocorti- mit Methylorthobutyrat in Gegenwart eines sauren

Katalysators gemäß dem Verfahren nach Patent 1 195 748.

Die Orthoveresterung wird bei erhöhter Temperatur (etwa 100 bis 110⁰C) durchgeführt, wobei man das 17a,21-Orthobutyrat des 6a,9a-Difluorhydrocortisons und 6a,9a-Difluorprednisolons erhält als Gemisch von zwei epimeren Orthoestern, die nach üblichen Methoden abgetrennt werden können. Praktisch ist es vorzuziehen, das Gemisch der beiden Epimere zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur äußerlichen Verabreichung zu verwenden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele i erläutert.

F λ

wobei die punktierte Linie das mögliche Vorhandensein einer Doppelbindung in der 1(2)-Stellung andeu- Ein Gemisch von 1 g 6a,9a-Difluorhydrocortison, tet, ebenso wie Arzneimittel mit einem Gehalt an 3 cm³ Methylorthobutyrat und 10 mg p-Toluolsul-

sons und des 6a,9a-Difluorprednisolons der allgemeinen Formel geschaffen

HO

-O

OCH,

II

fonsäure in 5 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom bei 105⁰C (Badtemperatur) gehalten. Anschließend werden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid kristallisiert. Es wird das 17a,21-(l'-Methoxy)-n - butylidendioxy - 6a,9a - difluor - J⁴ - pregnen -11 β - ol-3,20-dion vom F. 188 bis 192° C, [«]£ = +84° (Dioxan, c = 0,5%) erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt aus zwei Epimäre besteht, die durch fraktionierte Kristallisierung abgetrennt werden können. Sie stellen kleine Unterschiede in den Schmelzpunkten und Drehvermögen dar, aber besitzen den gleichen Wirkungsgrad.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2 g 6a,9a-Difluorprednisolon, 6 cm³ Methylorthobutyrat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 cm³ Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom auf einem Ölbad auf 105⁰C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert. Es wird das 17a,21 -(I '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9u-difluorl'^-pregnadien-llp'-ol-S^O-dion von F. 194 bis 198°C; [«]? = +58° (Dioxan, c = 0,5%), erhalten.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Produkt aus zwei Epimeren besteht, die durch fraktionierte Kristallisierung abgetrennt werden können. Sie stellen kleine Unterschiede in den Schmelzpunkten und Drehvermögen dar, aber besitzen den gleichen Wirkungsgrad.

Beispiel 3

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußerlichen Gebrauch nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt:

Beispiel 4

Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:

Komponenten

Komponenten	Gewichtsprozent	0,10
17a,21-(l'-Methoxy)-n-butyliden-		5,00
dioxy-6a,9a-difluor-J' ⁴-pregnadien-	-	5,00
1 l/i-ol-3 20-dion	20,00
Bienenwachs
Wasserfreies Lanolin
Weißes weiches Paraffin
»Amphocerin K«, Handelsname für	25,00
eine Salbengrundlage der Dehydag,	14,90
Deutsche Hydrierwerke GmbH,	30,00
Düsseldorf
Flüssiges Paraffin
Destilliertes Wasser

Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus »Amphocerin K« und Wasser zugefügt. Es wird zweimal raffiniert. 17«,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9a-difluor-J⁴-pregnen-

ll/3-ol-3,20-dion

Cetylalkohol

Wasserfreies Lanolin

Destilliertes Wasser

Benzylalkohol

^J5 Flüssiges Paraffin

Weißes weiches Paraffin

Gewichtsprozent

0,05

0,50

5,00

0,50

20,00

68,95

Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das

flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin werden bei 75° C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 5

Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

Gewichtsprozent

17«,21-(l'-Methoxy)-n-butyliden-

dioxy-6«,9a-difluor-. I^{1 4}-pregnadien-

1 l/i-ol-3,20-dion 0,300

»Propylparaben« (Handelsname für

Hydroxybenzoesäurepropylester) .. 0,015

»Methylparaben« (Handelsname für

Hydroxybenzoesäuremethylester) .. 0,025

Natriumlaurylsulfat 1,000

Propylenglykol 12,000

Stearylalkohol 25,000

Weißes weiches Paraffin 25,000

Destilliertes Wasser auf 100%

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin werden auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75° C erwärmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75⁰C erwärmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird bis zum Erstarren gerührt.

Bei dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Menge von 5 Gewichtsprozent ersetzt werden.

Beispiel 6

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17«,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9a-difluor-I^1>4-pregnadienll/i-ol-3,20-dion

Cetostearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Isopropylstearat

Gewichtsprozent

0,050 12,000 6,480 6,480 3,240

Fortsetzung

Komponenten

Propylenglykol

»Methylparaben«

»Propylparaben«

»Tween 80« (Handelsname für
teilweise mit Fettsäuren veresterte Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden)

Polyäthylenglykol 6000

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

3,240 0,180 0,050

0,200

4,950

63,130

Beispiel 9

Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17«,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9u-difluor-I¹⁴-pregnadienllp'-ol-3,20-dion

Flüssiges Paraffin

Weißes, weiches Paraffin

Gewichtsprozent

0,025 29,975 70,000

Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70⁰C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem Wasser gemischt waren und auf 7O⁰C erwärmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 12O⁰C über 1 Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und sterile Tuben abgefüllt.

B e i s ρ i e 1 10

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Beispiel 7

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17a,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9a-difiuor-J^1>4-pregnadienll/?-ol-3,20-dion

Reines Cholesterin

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Gewichtsprozent

30

0,3

3,0

8,0

51,0

37,7

Komponenten	Gewichtsprozent
17a,21 -(1 '-Methoxy)-n-butyliden- dioxy-6a,9«-difluor-J⁴-pregnen- ll/^-ol-3,20-dion Äthylalkohol, 95° , Wasser	0,4 40,0 59,0 0,6
Kölnischwasser

35

Der wirksame Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75° C erwärmt und geschmolzen waren, zugesetzt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.

Beispiel 8

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Das aktive Produkt wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 11

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Komponenten

17a,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6ct,9a-difluor-J⁴-pregnenll/i-ol-3,20-dion

»Propylparaben«

»Methylparaben«

Cetyltrimethylammoniumbromid .

Propylenglykol

Stearylalkohol

Weißes weiches Paraffin

Flüssiges Paraffin

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent 17a,21-(l'-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9a-difluor-J^1<4-pregnadienll/?-ol-3,20-dion

Äthylalkohol, 95° ,..

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,03 50,00 20,00 29,97

0,025

0,015

0,025

1,000

12,000

15,000

12,775

22,500

36,660

55 Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 12

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung gemäß Beispiel 11 hergestellt:

60 Komponenten

Der Stearylalkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75⁰C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen vorher mit Wasser gemischten und auf 75° C erwärmten Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

17a,21 -(1 '-Methoxy)-n-butylidendioxy-6a,9a-difluor-J⁴-pregnenll/?-ol-3,20-dion

Äthylalkohol, 95=

Glycerin

Propylenglykol

Destilliertes Wasser

Gewichtsprozent

0,05 40,00 10,00 30,00 19,95

Claims

7 8 Patentansprüche: 3. Mittel, enthaltend 17a,21 - (I' - Methoxy)-

1. 17a,21 - (Γ - Methoxy) - η - butylidendioxy- n-butylidendioxy-6a,9«-difluor-z1⁴-pregnen-ll/i-ol-6a,9a-difluor-,J⁴-pregnen-l l/i-ol-3,20-dion. 3,20-dion oder -/I¹⁴-pregnadien-l l/?-ol-3,20-dion

2. 17«,21 - (Γ - Methoxy) - η - butylidendioxy- neben üblichen inerten und physiologisch verdifl^ 5 träglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

109 546/468