DE1938218C3

DE1938218C3 - 9 a,21,21-Trichlor-ll ß-fluor- pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1938218C3
Application number: DE1938218A
Authority: DE
Inventors: Karl- Heinz Dr. Kolb; Henry Dr. Laurent; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-07-24
Filing date: 1969-07-24
Publication date: 1978-10-19
Also published as: DE1938218B2; PL79781B1; DK122454B; IE34401L; DE1938218A1; IL34976A0; NL7010876A; IL34976A; FI46844C; IE34401B1; US3681405A; ZA704574B; FR2059554A1; CH557339A; JPS4815290B1; GB1317194A; AT300217B; BE753874A; FR2059554B1; SE355578B

Description

(Π)

Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Ci — C2 eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Steht R₁ für eine veresterte Hydroxylgruppe, so leitet sich der Acylrest von solchen Säuren ab, die in der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Ausgangssiereoid der Formel

R₂

worin R1-R4 und Cr-C2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives Chlor lieferndes Reagenz einwirken läßt.

3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue
fluor-pregnene der allgemeinen Formel

(D

CH₂Cl

(II)

worin Ri ein Wasserstoff' oder Chloratoin, R₂ ein worin Ri — R4 und Ci -C₂ die obengenannten Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives Chlor lieferndes Reagenz einwirken läßt.

Der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war überraschend. F.s war nämlich nicht zu erwarten, daß unter den angegebenen Bedingungen dieses Verfahrens neben der Chlor· Fluor Addition an die /J⁹I").Doppelbindung auch gleichzeitig noch eine t'hlorierung in 21-Stellung unter Ausbildung der entsprechenden 21,2' -Dichlorverbindungen stattfinden würde.

Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen insbesondere N-Chloracylamidc, wie /_ B. Chloracetamid, oder N-Chloracylimide, wie f.. B. N-Chlorsuccinimid, in Frage.

Als Lösungsmittel sind alle die verwendbar, die gegen die erfindungsgemäß anwendbaren llalogcnierungsrcagen/ien inert sind. Bevorzugt geeignet sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie /.. B. Melhyleiichlorid oder Äthylenchlorid, und Äther, wie l B. Tetrahydrofuran oder Diöxan.

Eine bevorzugte Atisführungsforni des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man sich zunächst bei tiefer Temperatur, z. B, bei —50⁰C, eine Fluorwassarstofflösung z, B, in Tctrahydrofufan/Mclhylenchlorid herstellt, Dieser Lösung setzt tnan darin das Ausgangs"

steroid und das Chlorierungsmittel, ζ. B. N-Chlorsuccinirnid, zu. Das so bereitete Reaktionsgemisch läßt man dann mehrer Stunden, zweckmäßigerweise etwa 16 - 24 Stunden, bei etwa 0-30⁰Cstehen.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle I am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung Il im Vergleich zum bekannten 6<x-Fluor-ll/J,21-dihydroxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (1) gezeigt wird. Dies war in höchstem Maße überraschend, da die neuen Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen in 21- und/oder 17a- und/oder 11/?-Stellung mehr enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 — 38 Jahre) wurde durch 20ma! übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stna'um corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete, 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wusser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rucken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeilabständen mit einem Kodak-

<i Colorfilm fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerie umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf einen Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als HelligkeitsLdikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut

2u verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Lfd.-Nr. Substanz

Dosis Bcobachtungszeit in Std.

in % I Λ 3 4 5

6a-Fluor-l l^,21-dihydroxy-16ff-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion

0,1
0,01

35
20

pregnadien-3,20-dio:i

Die in der Tabelle wiedergegebenen /ersuchsergcbnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z. B.

a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermilis, F.rylhrodermie, Verbrennungen !.Grades. Pruritus vulvaeel 0,1 15 50
0,01 15 55

65
40
85
85

100

50

100

b) oral:

ani, Rosacea, Erylhematodes cutaneus. Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;
akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber

u. a.

Die verfahrensgemäß benutzten Ausgangsprodukte werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden 21-Hydroxy-/J^l)("⁾-Steroiden nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt. Eine Möglichkeil besteht darin, daß man die 21-Hydroxyverbindung zunächst mit Methansulfosäurcchlorid in Pyridin bei 0⁰C verestert, und dann den Sulfosäurerest in üblicher Weise durch Chlor substituiert, vorzugsweise in Dimethylformamid mit l.ilhiumchlorid (etwa 1 Stunde bei 100"C). Für die dabei durchlaufenden Zwischenprodukte bzw. erhaltenen verfahrensgemäßen Ausgangspmduklc wurden folgende physikalische Daien bestimmt:

Substanz

6i?-f luor-21 hydroxy- 16a-methyl-4,9(l l)-pregnadien-3,20-dion 6a-Huor-2l-hydroxy-l6/r-melhyl-l,4,9(l l)-pregnalrien-3,20-dion

^^il IJ-pregnatricn-3,20-dion

l I)*pregnadieiv3,20*dion oa-Fluör^l-mesyloxy-loff-methyl-i, 4,9(1 l)-pregnatricn-3_t20-dion

17ⁱIiydroxy^2l-niesyloxy-l,4,9(l l

Schmelzpunkt	M	HCI₁)	UV
	Κ	13°	Methanol
178 178,5 C	H	35°	ί-..s 16M)O
174 175 C	Y	5°	i,,H 16 800
199 201 C		24°	Οι,, 15 70!)
229-230,5' C	■Y	11°	r,,,, = 14 800
ölig	+ 1	41°	fii, = 16 100
150-151 C	+	8°	ί·,,κ = 17 000
197-199'C	+	51°	<·,„,= 15 600
153-155 C		c_2Vt = 15 300

^d l)-pregnalrien-3,20-djon oir-FIuor^l-dichlor-loa-methyl-i,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion 21-Chlor-17-hydroxy-!,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion

Schmelzpunkt	l<f I ρ	UV	16 500
	(CIlCl,)		16 300
145-146 C	+ 142°	Methanol	15 700
205-206,5 C	+ 72°		14 800
185-187' C	+ 29°	*m =
189-192 C	+ 63°	C₃₄₅ =

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

Bei —50"C versetzt man 5 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mil 7,5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenehlorid. In dieser Mischung löst man 5,0 g 6a-Fluor-2l-chlor-16a-melhyl-4,9(l l)-pregnadien-3,20-dion sowie 5,0 g N-Chlorsuccinimid und läßt 24 Stunden bei etwa 0⁰C sixhcn. Man gießt in Eiswasser, das Natnumhydrogencarbonat und Nalriumsulfit gelöst enthält. Die ausgefällte Substanz wird abfiltriert, in methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kicselgel Chromatographien. Nach Eluieren mit 6,8-8,2% Aceton/Penlan erhält man 1,33 g 6«,11/J-Difluor-9,21,21-trichlor-16(vmclhyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204- 2O5°C(aus Aceton/Hexan).
UV:_t;l,= 16 400(Methanol);
[λ]?= +154° C (Chloroform).

Beispiel 2

2,0 g 6a-Fluor-21-chlor-16a-methyl-!,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Nach Eluieren mit 8,5- 11% Accton/Pentan erhält man 1.52 g '.ft.H/?-Difluor-9,21,2l-lrichlor-16/\-mclhyl-l.4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 —22b"C (aus Accton/Hexan);
r> f'\] V = +123° (Chloroform):
IJ V: f j»= 15 700 (Methanol).

Beispiel 3

2,0 g 6ix-Fluor-2,21-dichlor-16a-mcthyl-l,4,9(11)-prcgnatrien-3,20-dion werden, ■·.<; in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccimmid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kiesclgel Chromatographien. Nach Eluieren mit 3,9-6,3% Aceton/Pcn-

2^rj lan erhält man 640 mg 6«,ll/?-Difluor-2,9,21,21-tctrachloi-loa-melhyl-M-pregnadicn-S^O-dion vom

Schmelzpunkt 202 - 206⁰C (aus Aceton/Hexan).
[α] ? = +84° (Chloroform);
UV:fj4) = 15 300(Methanol).

Beispiel 4

4,0 g 21-Chlor-17-hydroxy-l,43(l l)-prcgnatrien-3,20-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt, π Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Nach Eluieren mit 4,5 — 5,5% Aceton/Methylenchlorid erhält man 1,18g 1 i/J-Fluor-S^l^i-trichlor-i/a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 235 - 236°C (aus Aceton/Hexan).
[\]'p= +1Ji-⁰C (Chloroform):
t)V:f_2Jh= 15 300(Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1.21,2! -Dichlorpregnane der allgemeinen Formel

CHCI₁

(D

worin Rj ein Wasserstoff- oder Chloratom, Ri ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Q^C₂ eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung neuer 21,21 -Dichlorpregnane der Formel I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Ausgangssteroid der Formel

CH₂Cl