DE1913042C3

DE1913042C3 - Neue Tetrahalogenpregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie A> (1 D-Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE1913042C3
Application number: DE19691913042
Authority: DE
Inventors: K Kolb; H Laurent; R Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-03-11
Filing date: 1969-03-11
Publication date: 1978-06-22
Also published as: FI47483B; SE360858B; DE1913042A1; DE1913042B2; PL78935B1; RO61998A; FI47483C

Description

C=O

CH,

worin Ci ... C2 eine einfache oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und Z, X und Y ein Halogenatom bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist.

2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahalogen pregnene der allgemeinen Formel

worin Ci... C2 eine einfache oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und Z, X und Y ein Halogenatom bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, dadurch gekennzeichnet, daß man an die 4⁹C!-Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise Halogen addiert.

4. 6«-Fluor-21 -chlor-16*-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion.

5. 6<x,21 -Difluor-16«-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion.

6. 6<x-Fluor-21-chlor-16a-methyl-4,9(l l)-pregnadien-3,20-dion.

worin Ci ... C2 eine einfache oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung und Z, X und Y ein Halogenatom bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, diese enthaltende Arzneimittel sowie 4⁹·¹'-Zwischenprodukte. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Tetrahalogenpregnene, dadurch gekennzeichnet, daß man an die ^"'-Doppelbindung - 30 eines entsprechenden Ausgangssteroids in an sich bekannter Weise Halogen addiert.

Für die Anlagerung von Halogen an die /If")- Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chloivnonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z. B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.

Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die /d⁹*"'-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide in Frage.

Die Anlagerung von Halogenen an die ^"'-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des

ss Halogens in Il-Stellung sein. Die Halogcnanlagerung an die ^"'-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —75°C und +50⁰C durchgeführt.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstrik-

(10 tionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen Il und III im Vergleich zum bekannten bix-Fluor-1 l/?,21-dihy-

ii5 droxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (1) gezeigt wird. Dies war in höchstem Malic überraschend, da die neuen Verbindungen keine freien oder vercsiciten Hydroxylgruppen in 21- und/oder \7tx- und/oder

1 Ijj-Stellung mehr enthalten. Der für den klinisch-experimentellen Gberlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18—38 Jahre) wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem

2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugL Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm² große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,1% bzw. 0,01% bzw. 0,001% der Versuchssubsianz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf einen Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit = 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet.

Tabelle

Substanz

Dosis Beobachtungszeit in Stunden

3 4

6ff-Fluor-l ljS,21-dihydroxy-1 off-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion

6a\l ljS-Difluor-^l-dichlor-16ff-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

6./,21-Difluor-9,1 l>dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion

6a,l l/Ul-Trifluor^-chlor-

16ir-methyl-l,4-pregnadien-

3,20-dion

0,1	5	35	65	100	-	100
0,01	0	20	40	50	75	100
0,001	0	20	40	55
0,1	30	65	100
0,01	25	70	100		100
0,001	10	40	80	90
0,1	20	65	100
0,01	15	50	90	100	100
0,001	10	35	70	90
0,1	35	80	100
0,01	25	60	100
0,001	15	50	80	100

Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximuni schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.

Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconeogenetische Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das L.eberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPl. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.

Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z. B.

a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosus;

b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die verfahrensgemäß benutzten Ausgangsprodukte werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden 21-Hydroxy-d^q<^ll>-Steroiden hergestellt. Eine Möglichkeit besteht darin, daß man die 21-Hydroxyverbindung

zunächst mit Methansulfosäurechlorid in Pyridin bei O⁰C verestert, und dann den Sulfosäurerest in üblicher Weise durch das letztlich gewünschte Halogenatom austauscht, vorzugsweise in Dimethylformamid mit Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumchlorid oder Lithiumbro-

(15 mid (etwa 1 Stunde bei 100⁰C) oder mit Kaliumhydrogenfluorid (8—15 Stunden bei etwa 110"C). Für die dabei durchlaufenen Zwischenprodukte wurden folgende physikalische Daten bestimmt:

F. in C"

[a] . CHCI₃ UV (CH₁OH)

6a-FIuor-21-hydroxy-l 6amethyl-4,9(ll )-pregnadien-3,20-dion

6ar-Fluor-21 -hydroxy-16amethyl-l,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion

6a-Fluor-21 -mesyloxy-16amethyl-4,9(l l)-pregnadien-3,20-dion

6ct-Fluor-21 -mesyloxy-16amethyl-l,4,9(l I)-pregnatrien-3,20-dion

178-178,5 +113°

174-175

ölig

150-151

+ 35°

+ 11Γ

+ 41^C

16 500

ε_23Η = 16 800

C₃₃₅ = 16 100

C₃.,, = 17 000

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,4 g6«-Fluor-21 -chlor-lbix-methyl-1,4,9(11) - pregnatnen - 3,20 - dion (F. 205-206,5^cC; [λ] = +72°; e_2W = 16 300) in 152 ml konzentrierter Essigsäure versetzt man nacheinander r it 15,2 g Lithiumchlorid, 3,4 g N-Chlorsuccinimid und 3.4 ml HCl-gesättigtem Dioxan. Nach 40 Minuten Reaktionszeit wird die Mischung in Natriumsulfit enthaltendes Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromaiographiert. 3,5 — 8% Aceton-Pentan eluieren 2,49 g 6<x-Fluor-9,1 i/yi-trichlor-iea-methyl-M-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 237 —239°C (aus Aceton-Hexan);[a] = + 180°;UV:e_2!t, = 15 800.

Beispiel 2

Bei - 5O⁰C versetzt man 2 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mit 3 ml Tetrahydrofuran^ ml Methylenchlorid und 2 g N-Chlorsuccinimid. In dieser Mischung löst man 1,0 g 6«-Fluor-21-chlor-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion und rührt 30 Minuten bei 0°C. Anschließend gießt man in Eiswasser, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit gelöst enthält. Die ausgefällte Substanz wird abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel Chromatographien. 10,3-11,5% Aceton-Pentan eluieren 265 mg eall/J-Difluor-g^i-dichlor-iea-methyl-i^- pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240,5 —242°C (ausAceton-Hexan);[«] = + 137°; UViP₂₁₁, = 15 500.

Beispiel 3

2,2 g 6i%,21-DifliK>r-16«-methyl-1,4,9(11)-p-egnatrien-3,20-dion(F. 230-232,5°C;[«], = + 51":b_2W = 16400) werden — wie im Beispiel 1 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. 1.4-2,2% Accton-Methylenchlorid eluieren 1,17 g 6nt,21-Difluor-9,11/?-dichlor-16fli,mclhyl-1,4-pregnadicn-'3,20-dion vom Schmelzpunkt 226-227.5°C (aus Accion-Hexan): [*] - +172"; UV:»*,,, = 15 800.

Beispiel 4

2.0 g 6a,21-Dif!uor-16ivmethyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden — wie im Beispiel 2 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. 3,8 — 5,0% Aceton-Pentan eluieren 1,20 g 6a-11/i,21 -trifluor-9-chlor-16*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 222-225⁰C (aus Aceton-Hexan);

yo [x] = +127·; UV:*.,* = 16 100.

B e i s ρ i e 1 5

3.0 g 6a-Fluor-21 -chlor- 16a-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (F. 145-146°C: [α] = + 142'; {₂j5 = 16 500) werden — wie im Beispiel 2 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Fluorwasserstoff umgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. 9,1 — 10,0% Aceton-Pentan eluieren 1,33 g 6a,l 1 β - Difluor - 9,21 - dichlor -16« - methyl - 4 - pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236-237,5°C (aus Aceton-Hexan); [λ] = +170°; UV: ε₂₎₃ = 16 500.

Beispiel 6

1.1 g 6i--Fluor-21-chlor-16«-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion werden — wie im Beispiel 1 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Lithiumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird Chromatographien. 10—17% Aceton-Pentan eluieren 270 mg 6«-Fluor-9,11^,21-trichlor-16«-methyl-4-prenen-3,20-dion vom so Schmelzpunkt 247 —249°C(aus Aceton-Hexan);
[oi] = +207" ;t₂i₂ =16 200.

Beispiel 7

1,5 g 6nc,21 - Difluor-16«-methyl-4,9( 11 )-pregnadienss 3,20-dion(F. 152-153°C;[a]> = -133°;e₂₎₄= 16400) werden — wie im Beispiel 2 beschrieben — mit N-Chlorsuccinimid und Fluorwasserstoff umgesetzt.

Das Rohprodukt, aus Aceton-Hexan umkristallisien.

ergibt 578 mg 6<x,11/?,21 -Trifluor-g-chlor-iöft-mcthyM-ho pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 229 —231'C;

[*] = +168":UV:t₂|₂ = 16 300.

Claims

Patentansprüche: Die Erfir-dung betrifft neue Tetrahalogenpregnenc der allgemeinen Formel

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH,

CH₂Z